Dossier Hospitalario. Monurol FOSFOMICINA TROMETAMOL. Cuestionario de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria

Transcripción

1 Dossier Hospitalario Monurol FOSFOMICINA TROMETAMOL Cuestionario de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria

2

3 ÍNDICE INTRODUCCIÓN DATOS DE LA ESPECIALIDAD Nombre de la especialidad farmacéutica (nombre registrado) Principio activo: Denominación Común Internacional (D.C.I), sinónimos Código nacional de la especialidad. Número de registro de Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Fecha de registro en España Fecha de registro en la U.E. Nombre de la especialidad en otros países Nombre químico y fórmula desarrollada Principios activos farmacológicamente similares Grupo terapéutico adoptado por la D.G.F. y la P.S Estabilidad. Conservación, soluciones diluídas. Compatibilidad e incompatibilidad con el material de envasado. Tiempo máximo de almacenamiento. Caducidad ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Y FARMACODINÁMICA Mecanismo y lugar de acción Concentración terapéutica eficaz en suero y tejidos Espectro de actividad Patógenos urinarios Efecto sobre adhesión y biopelículas bacterianas Pérdida DE virulencia bacteriana. cepas resistentes a fosfomicina Resistencia cruzada con otros antibióticos TOXICIDAD Toxicidad aguda y DL Toxicidad crónica Concentración sérica tóxica y letal Teratogenicidad Carcinogénesis Conclusiones sobre toxicidad animal Sobredosificación. Síntomas y signos. Medidas y tratamiento Tolerancia o dependencia FARMACOCINÉTICA Vías de administración. Absorción Metabolismo Distribución Eliminación Parámetros farmacocinéticos generales de fosfomicina trometamol Farmacocinética en poblaciones especiales

4 6. FARMACOCINÉTICA/farmacodinamia INDICACIONES TERAPÉUTICAS Infección del tracto urinario Infección urinaria baja no complicada Estudios no comparativos Estudios comparativos Infecciones recurrentes Profilaxis de ITU en maniobras diagnósticas y quirúrgicas transuretrales Infecciones urinarias en poblaciones especiales Indicaciones Ventajas con relación a productos similares Desventajas terapéuticas con relación a productos similares EFECTOS SECUNDARIOS E INTERACCIONES Efectos secundarios Contraindicaciones Precauciones particulares Interacciones con medicamentos y alimentos PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS Aspecto Pureza Estabilidad de la sustancia pka de la sustancia Solubilidad de la sustancia PRESENTACIONES CARACTERÍSTICAS GALÉNICAS Y EMPLEO DIRECTRICES PARA LA ADMINISTRACIÓN EXCIPIENTES CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS ESTABILIDAD INCOMPATIBILIDADES DESCRIPCIÓN DEL ENVASE DEVOLUCIÓN BIBLIOGRAFÍA

5 1. INTRODUCCIÓN Fosfomicina es un antibiótico bactericida, infravalorado a pesar de su espectro de actividad, probablemente condicionado por su farmacocinética. Las sales cálcica y sódica se han utilizado en el tratamiento de infecciones sistémicas y urinarias, pero era necesario utilizar dosis altas a intervalos cortos para alcanzar concentraciones adecuadas. La introducción de la sal de trometamol, soluble en agua, mejora considerablemente la biodisponibilidad de la fosfomicina para su uso oral. La sal de fosfomicina trometamol presenta una farmacocinética favorable, se excreta de forma inalterada en orina y su aclaración renal es similar al porcentaje de filtración glomerular. Después de la administración de una dosis única de fosfomicina trometamol (equivalente a 3g de fosfomicina) se alcanzan en orina concentraciones suficientemente altas para conseguir una erradicación significativa de los patógenos urinarios comunes. Así, el desarrollo de la sal trometamol ha permitido su prescripción en el tratamiento de infecciones urinarias no complicadas, en forma de dosis única. Frente al principal germen uropatógeno, E.coli, fosfomicina trometamol muestra una tendencia mínima a inducir o seleccionar cepas resistentes y mantiene una elevada actividad frente a cepas de E.coli productoras de BLEE. Además no presenta resistencias cruzadas con otros antibióticos debido a su particular estructura química y su mecanismo de acción. Sobre su actividad antibacteriana destacar su capacidad para inhibir la expresión genética de las fimbrias tipo 1 de E.coli e impedir su adhesión al epitelio urinario y su capacidad para penetrar en el interior de las biopelículas bacterianas y erradicar las bacterias de su interior. Estudios clínicos comparativos de dosis única de fosfomicina trometamol, en pacientes con infección urinaria baja no complicada, muestran que los porcentajes de curación clínica y bacteriológica, ya sea a corto plazo (entre 5 y 11 días postratamiento) como a largo plazo (entre 4 y 6 semanas después de la terapia) son comparables e incluso superiores a los que se alcanzan con otros antibacterianos administrados en dosis única o múltiple. Fosfomicina es un antibiótico bien tolerado, con un amplio margen terapéutico de seguridad. Los efectos secundarios son de carácter leve y transitorio y mayoritariamente consisten en alteraciones gastrointestinales, sobre todo diarreas. En la actualidad, la mayoría de guías terapéuticas sobre infecciones urinarias recomiendan fosfomicina trometamol en dosis única, como alternativa terapéutica de primera elección para el tratamiento empírico de las infecciones urinarias bajas no complicadas, debido a su amplio espectro de actividad frente a la mayoría de patógenos urinarios, a sus elevadas y prolongadas concentraciones urinarias que permiten su administración en dosis única, con la consiguiente mejora del cumplimiento terapéutico por parte del paciente, a su tendencia mínima a seleccionar cepas resistentes, y a su seguridad. 2. DATOS DE LA ESPECIALIDAD 2.1. NOMBRE DE LA ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA (NOMBRE REGISTRADO) MONUROL 3 g, Monurol 2 g PRINCIPIO ACTIVO: DENOMINACIÓN COMÚN INTERNACIONAL (D.C.I), SINÓNIMOS Principio activo único. D.C.I: Fosfomicina trometamol Sinónimos: - Fosfonomicina trometamol - Fosfomicina trometamina - Ácido (2R-cis)-(3-metiloxiranil)-fosfónico, sal monoácida de tris (hidroximetil)- aminometano - Fosfomicina, sal ácida de tris (hidrosimetil)- aminometano - Fosfomicina, sal básica de trisamina 2.3. CÓDIGO NACIONAL DE LA ESPECIALIDAD. NÚMERO DE REGISTRO DE DIRECCIÓN GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS. FECHA DE REGISTRO EN ESPAÑA Especialidad Nº Código Fecha registro Nacional autorización MONUROL 3 g x 1 sobre de Noviembre x 2 sobres de 1990 MONUROL 2 g x 1 sobre de Noviembre x 2 sobres de FECHA DE REGISTRO EN LA U.E. NOMBRE DE LA ESPECIALIDAD EN OTROS PAÍSES Fosfomicina trometamol está comercializado en los siguientes países: NOMBRE MONURIL MONURIL MONURIL MONURIL MONURIL MONURIL MONUROL MONURIL MONUROL MONURIL MONURAL MONURIL MONUROL MONURAL MONUROL MONUROL MONURIL MONURAL PAÍS (UE) Italia Bélgica Francia Holanda Alemania Reino Unido Dinamarca Irlanda Grecia Austria Hungria Portugal Finlandia Polonia Islandia Suecia Luxemburgo República Eslovaquia FECHA DE REGISTRO Agosto 1988 Enero 1989 Julio 1989 Marzo 1990 Diciembre 1991 Marzo 1992 Junio 1993 Agosto 1993 Octubre 1993 Febrero 1994 Noviembre 1994 Febrero 1995 Diciembre 1995 Febrero 1997 Agosto 1997 Noviembre 1998 Octubre 2001 Abril

6 NOMBRE MONURIL MONURAL MONUROL MONUROL MONUROL 2.5. NOMBRE QUÍMICO Y FÓRMULA DESARROLLADA Ácido (2R-cis)-(3-metiloxiranil)-fosfónico, sal monoácida de tris (hidroximetil)-aminometano PESO MOLECULAR: TROMETAMOL PAÍS (No UE) Suiza Rusia Estados Unidos Canada China FECHA DE REGISTRO H O Junio 1988 Abril 1995 Diciembre 1996 Abril 1999 Febrero 2000 y en 31 países más. Tabla 1: Situación de comercialización de Fosfomicina trometamol. H 2.6. PRINCIPIOS ACTIVOS FARMACOLÓGICAMENTE SIMILARES La fosfomicina es un antibiótico de naturaleza epoxídica derivado del ácido fosfónico, ácido (-) cis-1,2- epoxipropilfosfónico, no relacionado químicamente con otros antibióticos. Su molécula presenta una peculiaridad química no observada con los compuestos fosforados orgánicos que es la unión directa entre el carbono y el fósforo sin puente de oxígeno. Existen tres formulaciones distintas de fosfomicina: Fosfomicina cálcica: producto de la sustitución de los dos átomos de hidrógeno del radical fosfórico por un átomo de calcio; es una formulación para administración oral. Fosfomicina disódica: resulta de la sustitución de los dos átomos de hidrógeno del radical fosfórico por dos átomos de sodio. Sal disódica, de administración parenteral. Fosmicina trometamol es una formulación galénica posterior, sal monosódica que, a diferencia de las dos anteriores, incorpora la base orgánica tri-hidroximetilaminometano (trometamol o trometamina) que se administra por vía oral. H O O H N H 2.7. GRUPO TERAPÉUTICO ADOPTADO POR LA D.G.F. Y LA P.S. Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos Código ATC: J01 Antibióticos Tipo de especialidad: con receta médica Código de barras: Especialidad Código de barras FOSFOMICINA O O P H H O MONUROL 3g x 1 sobre sobres MONUROL 2g x 1 sobre sobres O Presentación Monurol se presenta en sobres: MONUROL 2 g / 1 y 2 sobres monodosis. MONUROL 3 g / 1 y 2 sobres monodosis. Fosfomicina: 138,059 g/mol; Fosfomicina trometamol: 259,194 g/mol FÓRMULA MOLECULAR: Fosfomicina: C3H7O4P; Fosfomicina trometamol: C7H18NO7P 2.8. ESTABILIDAD. CONSERVACIÓN, SOLUCIONES DILUÍDAS. COMPATIBILIDAD E INCOMPATIBILIDAD CON EL MATERIAL DE ENVASADO. TIEMPO MÁXIMO DE ALMACENAMIENTO. CADUCIDAD Monurol es un antibiótico de administración oral, que debe disolverse en agua para su administración. La caducidad del preparado es de 3 años. No requiere condiciones especiales de almacenamiento, puede almacenarse a temperatura ambiente. No se han observado incompatibilidades físicas ni químicas. No es un producto para administración intravenosa, por lo que no hay que considerar incompatibilidades con posibles mezclas intravenosas. 6

7 3. ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Y FARMACODINÁMICA 3.1. MECANISMO Y LUGAR DE ACCIÓN Las bacterias tienen una pared celular que les protege y les confiere su forma. Esta pared celular está formada fundamentalmente por el peptidoglicano, que se componen de una secuencia alternante de la N-acetilglucosamina (NAG) y del ácido N-acetilmurámico (NAM) unidos mediante enlaces ß-1,4. Para actuar, la fosfomicina debe penetrar en el interior de la bacteria mediante transporte activo, a través de dos sistemas de permeasas: el sistema de transporte hacia el interior de la célula del L-α-glicerofosfato y el de la D-glucosa-6-fosfato (G6P). La fosfomicina tiene un efecto bactericida, al bloquear el primer paso de la síntesis del peptidoglicano de la pared bacteriana. Actúa como un análogo estructural del fosfoenolpiruvato. Durante la síntesis de la pared bactriana, el fosfoenolpiruvato debe unirse a la uridin-nacetilglucosamina para formar el ácido UDP-Nacetilmurámico. Esta unión está catalizada por una transferasa, la N-acetilglucosamina-Oenolpiruviltransferasa. La fosfomicina compite con el fosfoenolpiruvato, se une a la transferasa formando un complejo irreversible y, de esta forma, bloquea la síntesis de UDP-N-acetilmurámico y, por tanto, de la pared bacteriana (Minassian 1995). 1 - Fosfato - N - acetilglucosamina UDP N - acetilglucosamina UDP N - acetilglucosamina piruvato N - acetilglucosamina - O - enolpiruvil - transferasa Ácido UDP - N - acetilmuramico Fosfoenolpiruvato FOSFOMICINA Fósforo inorgánico Figura 1: Mecanismo de acción de fosfomicina (Minassian 1995) Produce efecto bactericida frente a las bacterias que se encuentran en fase de crecimiento, pero es inactivo frente a las bacterias en fase de reposo CONCENTRACIÓN TERAPÉUTICA EFICAZ EN SUERO Y TEJIDOS La CMI o concentración mínima inhibitoria expresa, de forma cuantitativa (mg/l), la concentración mínima del antibiótico que es capaz de provocar una inhibición de la capacidad de la bacteria para multiplicarse. La comparación de esta concentración con la que habitualmente alcanza el antibiótico en la sangre del paciente, determinará, de forma definitiva, si el antibiótico será capaz de curar o no la infección. Lo mismo ocurrirá en el tejido en el que asienta la infección, si el antibiótico es capaz de llegar a concentraciones superiores a la CMI, se producirá la inhibición del crecimiento bacteriano. La CMB o concentración mínima bactericida expresa la concentración mínima del antibacteriano que es capaz de matar a la bacteria. Cuando un antibiótico es bactericida, la CMI y la CMB son similares. La CMI de fosfomicina se determina utilizando las condiciones estándar establecidas por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS): dilución en agar en un medio Mueller Hinton, suplementado con 25 mg/l de glucosa-6-fosfato y un inóculo de 5 x 10 3 unidades formadoras de colonias. La CMI se define como la concentración más baja capaz de inhibir el crecimiento bacteriano después de su incubación durante 18 horas a 37ºC. En el caso de Monurol, el medio en el que hay que evaluar las concentraciones de fosfomicina es la orina, puesto que la indicación de este fármaco es la infección urinaria. Los criterios de sensibilidad de los microorganismos a un antibiótico se establecen con puntos de corte, de forma que si un microorganismo presenta un valor de CMI superior al punto de corte, se considera resistente, por debajo es una bacteria sensible a ese antimicrobiano. En el caso de fosfomicina, considerando los microorganismos urinarios, se establecen como puntos de corte una CMI 16 mg/l para las cepas sensibles, y una CMI 256 mg/l para las resistentes, utilizando el medio de cultivo estándar (Gobernado 2003). Fosfomicina tiene una acción bactericida rápida frente a la mayoría de los patógenos aislados en el tracto urinario inferior, dado que se ha observado una disminución del número de gérmenes en las primeras horas tras la administración de fosfomicina. Se ha observado efecto bactericida in vitro con valores de concentración de fosfomicina entre 0,5 y 8 veces la CMI de la bacteria, en estudios con Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Citrobacter freundii. Se comprobó en las curvas de muerte bacteriana un efecto bactericida en las primeras horas en prácticamente el 99% de las cepas, observándose cierta dependencia con el número de veces que se superaba la CMI (Patel 1997). Un estudio reciente muestra que in vitro fosfomicina presenta un efecto bactericida concentración dependiente frente a E. coli y P. mirabilis, con un efecto postantibiótico largo, entre 3,4 y 4,7 horas (Mazzei 2006). La actividad in vitro de la fosfomicina puede verse afectada por diversos factores. La presencia de glucosa, fosfatos y cloruro sódico disminuye su actividad, mientras que la acidificación del medio, la sangre humana y la adición de glucosa-6-fosfato la aumentan (Greenwood 1986). La anaerobiosis puede aumentar la actividad de fosfomicina. La presencia de un inóculo elevado, por enzima de 10 8 unidades formadoras de colonias, provoca una reducción de la CMI en 2-8 veces. Este efecto inóculo no se observa si se añade al medio glucosa-6-fosfato (Greenwood 1986) En la actualidad se utilizan medios de difusión, con discos a los que se les ha incorporado G-6-P, para permitir la entrada de fosfomicina al interior de las bacterias. Sin la adición de esta sustancia, que pone en marcha sus sistemas de transporte al interior de la célula, los valores de CMI de fosfomicina son mucho más elevados. 7

8 3.3. ESPECTRO DE ACTIVIDAD Fosfomicina es un antibiótico de amplio espectro, con una actividad intrínseca in vitro moderada, que en general es algo mayor frente a bacterias Grampositivas. Entre los cocos Gram-positivos es activo frente a Staphylococcus aureus y S. epidermidis, incluyendo cepas productoras de betalactamasas y a menudo cepas resistentes a meticilina. Se han descrito CMI50 de 2 mg/l y CMI90 de 32 mg/l para estas dos bacterias (Gobernado 2003). Es menos activa frente a S. haemolythicus, S. auricularis y S. hominis. S. capitis, S. cohnii, S. waneri y S. saprophyticus, que suelen ser resistentes con CMI 128 mg/l. Es menos activo frente a Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos. Entre estos últimos, el grupo de los enterococos muestra un elevado porcentaje de cepas resistentes. La CMI de Streptococcus es variable, entre 16 y 32 mg/l, por lo que se consideran de sensibilidad intermedia como ocurre con Streptococcus agalactiae. Corynebacterium spp. tiene una sensibilidad intermedia, pero C. striatum. es resistente. Listeria tiene una sensibilidad moderada y Nocardia asteroides y N. farcinica son resistentes a la fosfomicina. Entre los bacilos Gram-negativos aerobios, Haemophillus influenzae y la mayor parte de las enterobacterias son sensibles a fosfomicina, con independencia de la producción de β-lactamasas. Es activo frente a Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Salmonella, Shigella, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. Otras bacterias gramnegativas como Vibrio, Legionella, Pasteurella y Bartonella presentan sensibilidad intermedia. Por el contrario, su actividad es inconstante por la aparición de resistencias, frente a Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas aeruginosa y Serratia. Es inactivo frente a otras especies de Pseudomonas. Acinetobacter calcoaceticus es resistente a fosfomicina. También presenta actividad frente a Neisseria y Pasteurella. En lo que respecta a los anaerobios, fosfomicina es activo frente a la mayoría de cepas de Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Fusobacterium, Clostridium, Bifidobacterium y Actinomyces, e inactivo frente a Bacteroides. Algunos como Clostridium perfringens y Prevotella son moderadamente sensibles con CMI de mg/l. No tiene actividad sobre Bacteroides fragilis. Otros microorganismos como Mycobacterium, Legionella, Borrelia y las bacterias sin pared como Coxiella Burnetii, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma y Ureaplasma son resistentes a la acción de fosfomicina PATÓGENOS URINARIOS En un estudio en el que se incluyeron muestras de orina, las bacterias aisladas con mas frecuencia fueron E. coli (47%), Proteus mirabilis (7%), Enterococcus faecalis (6%) y K. pneumoniae (5%) (Daza 2001). Fosfomicina presentó una gran actividad frente a todos estos aislados. Fosfomicina trometamol ha demostrado ser, junto con nitrofurantoína, el único antibiótico con actividad mayor del 90% frente a E. coli y, con la ventaja de que, a diferencia de nitrofurantoína, es activo frente a Proteus mirabilis. Se ha descrito una CMI50 de 32 mg/l y una CMI90 de 64 mg/l (Schito 2003). Fosfomicina tiene una excelente actividad frente a uropatógenos (E. coli y K. pneumoniae) productores de betalactamasas de amplio espectro (De Cueto 2006). En un estudio realizado entre 1997 y 2001 en Barcelona se evaluó la sensibilidad de los uropatógenos aislados con más frecuencia, observándose que eran sensibles a fosfomicina el 99% de los E. coli, el 84,4% de P. mirabilis y el 91,1% de K. pneumonie aislados entre más de cultivos. Estas bacterias sumaban el 79,7% de los aislados, un 69,3%, 5,9% y 4,5% respectivamente (Lorente 2005) EFECTO SOBRE ADHESIÓN Y BIOPELÍCULAS BACTERIANAS El fenómeno de la adherencia es uno de los aspectos más importantes en la etiopatogenia de las infecciones urinarias. Determinados patógenos tienen la capacidad de producir adhesinas, sustancias proteicas o polisacáridos que permiten la adhesión a superficies naturales o artificiales. En las infecciones urinarias, la adherencia de las bacterias a las células epiteliales del urotelio es un paso importante en el inicio de la infección, las bacterias se adhieren con sus adhesinas fimbriadas a receptores específicos situados en las membranas de las células epiteliales y resisten el efecto de arrastre del flujo urinario, otorgándoles una situación idónea para invadir los tejidos (Emody 2003). En el caso de E. coli, la adhesina presente en el extremo distal de la fimbria I se denomina FimH. Esta adhesina se une a su receptor, denominado uroplactina, estimulando tras esta unión la cascada defensiva del huésped. E. coli evade esta cascada defensiva invadiendo las capas profundas del tejido vesical, replicándose en su interior y creando biopelículas que contienen bacterias envueltas en una matriz rica en polisacáridos. Estos agregados organizados de bacterias (biocapas bacterianas), las protegen frente a la acción de agentes antimicrobianos y defensas inmunitarias del huésped, constituyendo un reservorio de E. coli capaz de producir la recurrencia de la infección. En general, el tratamiento antibiótico controla las bacterias libres, pero no es capaz de erradicar la infección cuando las bacterias están protegidas por las biocapas. Una de las peculiaridades de las biocapas bacterianas, que le confieren una trascendencia clínica relevante, es su capacidad para mostrar resistencias frente a las defensas endógenas y frente a los principales antibióticos de elección. (Marchese 2003a, Andreu 2005). Se ha observado que fosfomicina trometamol reduce la capacidad de adherencia de las bacterias tanto a concentraciones subinhibitorias como a las concentraciones observadas en orina tras la administración de una dosis por vía oral, comprobándose un efecto bactericida muy rápido, en comparación con cotrimoxazol o norfloxacino (Albini 8

9 1988, Minassian 1995). La administración de 3 g de fosfomicina trometamol es capaz de reducir la capacidad de adhesión de E. coli y de P. mirabilis. Con una concentración de 200 mg/l reduce un 50% la capacidad de Pseudomonas de adherirse al urotelio (Barry 1991). Además, las bacterias expuestas a concentraciones subinhibitorias de fosfomicina tienen una movilidad reducida y menor capacidad de producir hemolisinas (Dolcino 2002). Fosfomicina es capaz de reducir la capacidad de adhesión al urotelio incluso en bacterias mutantes resistentes al antibiótico (Marchese 2003b). % de adhesión bacteriana de E. coli en presencia de concentraciones subinhibitorias de Fosfomicina trometamol % cepas adheridas ,3 18,5 Control 1/8 CIM (0,25 µg/ml) 1/4 CIM (0,50 µg/ml) % de mujeres con E. coli adheridos al uroepitelio vesical antes y después del tratamiento con Fosfomicina trometamol patógenos, permitiendo el lavado de superficies epiteliales mediante las secreciones mucosas y el flujo de orina (Gismondo 1994). Se ha comprobado que las reinfecciones urinarias con frecuencia aparecen por la existencia de reservorios bacterianos protegidos por biocapas (Anderson 2004), de forma que si un antibiótico reduce la aparición de estas películas, facilitará la prevención de las recidivas y la instauración de una infección crónica. Se estima que las biocapas bacterianas estan implicadas en más de un 60% de las infecciones urinarias y, su formación, proporciona a los microorganismos infectantes un tipo de resistencia fenotípica a los antibióticos, incluso en ausencia de los genes que normalmente implican una p rdida de la sensibilidad. Utilizando un modelo in vitro formado por cuatro cepas de E.coli, se ha observado tanto un efecto preventivo como de reducción de biocapas bacterianas ya formadas, dependiente de la concentración de fosfomicina (Marchese 2003ª; Schito 2003). A concentraciones urinarias de 2000 mcg/ml, un valor fácilmente alcanzado durante el tratamiento, fosfomicina trometamol destruye alrededor del 70-90% de la carga bacteriana, según la cepa involucrada y consigue la destrucción del 50-70% de las estructuras de la biocapa bacteriana. Supervivencia de 2 cepas de E. coli en un Biofilm maduro (48h) tras exposición a bajas y altas concentraciones de Fosfomicina trometamol (24h) % colonias bacterianas que permanecen Basal 15 3 meses de tratamiento Figura 2: Efecto de la Fosfomicina trometamol sobre la adhesividad de E. coli al uroepitelio vesical (Marchese 2003b) El grupo de investigación en microbiología del Vall d Hebrón de Barcelona ha estudiado el efecto subinhibitorio ejercido por concentraciones subinhibitorias de ciprofloxacino y fosfomicina trometamol sobre la expresión de las fimbrias tipo 1 de E.coli. Utilizando la prueba de aglutinación de Saccharomyces cerevisiae, se observa que ciprofloxacino inhibe el 57% de los procesos de aglutinación, mientras que con fosfomicina trometamol este porcentaje alcanza el 81%. Estos resultados sugieren que fosfomicina presenta un elevado poder inhibitorio de la expresión de las fimbrias de tipo 1, lo que le permitirá inhibir la colonización por E.coli y por tanto prevenir las infecciones urinarias. (Perez 2005). Además, actúa reduciendo los mecanismos de agresión a la mucosa y de difusión en su interior, de esta manera, limita la capacidad de penetración de las bacterias y disminuye la colonización por microorganismos 50 FT: 128 mcg/ml FT: 2000 mcg/ml Diferentes estudios, de Ramírez y cols. y de Pascual y cols. entre otros, han servido para poner de relieve que los principales antibióticos de elección son inactivos Permanencia del Biofilm de 2 cepas de E. coli tras exposición a bajas y altas concentraciones de Fosfomicina trometamol (24h) % de Biofilm residual FT: 128 mcg/ml 50 FT: 2000 mcg/ml Figura 3: Fosfomicina trometamol erradica las cepas bacterianas del interior de biocapas bacterianas y destruye las biocapas preformadas de E. coli (Schito 2003) 9

10 frente a las biocapas bacterianas, con tasas de resistencia exageradamente elevadas. Únicamente la combinación de algunos de estos fármacos se asocia con una cierta susceptibilidad, siendo capaces de esterilizar en algunos casos la superficie bacteriana (glicopéptidos + rifampicina o glicopéptidos + amikacina). En un reciente estudio realizado en el servicio de microbiología del Hospital Virgen de la Macarena de Sevilla, a cargo del Dr. A. Pascual, pendiente de publicación, se analiza la actividad de cuatro antimicrobianos (ciprofloxacino, amoxicilina-ácido clavulánico, co-trimoxazol y fosfomicina) frente a biocapas bacterianas formadas por patógenos urinarios (P. aeruginosa, E. coli y E. coli BLEE+) en sondas de látex siliconizado. En todos los casos, se observa una marcada disminución de la supervivencia bacteriana en biocapas, pero en ningún caso se alcanza la erradicación absoluta (la esterilización de la superficie del catéter). De los antibióticos analizados, resalta la capacidad de penetración de fosfomicina a través de las biocapas bacterianas en membrana de policarbonato. Cotrimoxazol se muestra prácticamente incapaz de superar esta barrera (y si lo hace, es a un ritmo muy lento), mientras que ciprofloxacino y amoxicilina clavulánico sí que son capaces de superar la biocapa bacteriana y concentrarse en su interior. Recientemente se han apuntado los posibles efectos sinérgicos que tienen algunos antibióticos para actuar frente a las biocapas bacterianas. Un trabajo in vitro de Mikuniya y cols. ha apuntado la existencia de dicho efecto entre fosfomicina y las fluoroquinolonas. Se ha sugerido que la destrucción de la membrana externa de las bacterias que se logra con fosfomicina favorecería la penetración de las fluoroquinolonas PÉRDIDA DE VIRULENCIA BACTERIANA. CEPAS RESISTENTES A FOSFOMICINA Apenas se ha descrito resistencia a fosfomicina trometamol, a pesar del amplio uso de este fármaco en el tratamiento de infecciones urinarias. En cambio, si se ha observado un incremento progresivo de la resistencia de los uropatógenos más frecuentes a otros antibióticos comúnmente utilizados para el tratamiento de las infecciones del tracto urinario, de forma que se ha llegado a la recomendación general de no utilizar de forma empírica un fármaco con una tasa local de resistencia del 10-20% (Horcajada 2005b). Esta resistencia es debida a varios factores como son la utilización frecuente de estos antibióticos o la diseminación de cepas resistentes en la comunidad procedentes de los animales tratados con antibióticos. En el año 2003 se publicaron los resultados de sensibilidad a diferentes antibióticos entre los 441 Gram-negativos aislados en infecciones del tracto urinario en Italia. Fosfomicina mostró la mayor actividad frente a E. coli, con un 99% de cultivos sensibles, seguido de nitrofurantoína, con el 94%, mientras que se observaron porcentajes de resistencia en el 11% frente a amoxicilinaclavulánico, del 15% a norfloxacino y del 12% frente a ciprofloxacino. Cotrimoxazol fue le menos activo, con un porcentaje de resistencias del 24%. Fosfomicina mostró también mayor actividad que cotrimoxazol y nitrofurantoína frente a P. mirabilis (87,5%, 67% y 0% de cepas sensibles, respectivamente). Todos los P. mirabilis fueron sensibles a amoxicilina-clavulánico, mientras que un 4 y 8% fueron resistentes a ciprofloxacino y norfloxacino, respectivamente. Entre el resto de los microorganismos, el 7% del total, la sensibilidad a fosfomicina fue un 53% de K. pneumoniae, 60% de E. cloacae, 100% de C. freundii. Ninguna de las cepas de S. marcenscens y M. morganii fueron sensibles a fosfomicina (Marchesse 2003b). En los estudios realizados hasta la fecha fosfomicina trometamol es el único fármaco que no presenta un aumento en la incidencia de resistencias, ni en los países en los que se usa poco este fármaco ni en los que tienen una larga tradición en prescribirlo como tratamiento de las infecciones de orina. La tasa de resistencia se encuentra en torno al 1% de las cepas de E. coli, las más frecuentes (Nilsson 2003). En un estudio español en el que se analizaron más de trece mil patógenos urinarios, se observó resistencia a fosfomicina únicamente en el 1% de los microorganismos aislados, frente al 37% a amoxicilina, el 33% a cotrimoxazol o el 22% a ciprofloxacino (Daza 2001). Se ha constatado cierta correlación entre el desarrollo de resistencias y el consumo de antibióticos (Kahlmeter 2003). En otro estudio más reciente en Barcelona, no se han observado modificaciones en la resistencia de K. pneumoniae con ninguno de los antibióticos evaluados desde 1997 hasta Entre los P. mirabilis únicamente se ha observado un incremento en la resistencia a norfloxacino del 11% al 19,5%. Los resultados son diferentes en el caso de E. coli, que ha incrementado su resistencia a la mayoría de antibióticos, con la excepción de ampicilina, ácido pipemídico, cotrimoxazol y fosfomicina. De estos cuatro antibióticos, únicamente fosfomicina mantiene un porcentaje de resistencia bajo, del 0,9% frente al 31,2% a cotrimoxazol, 33,5% a ácido pipemídico o el 61,8% a ampicilina (Lorente 2005). Resultados similares se han encontrado en otro estudio llevado a cabo en Madrid, entre los años 1994 y 2001 con las cepas de E. coli observadas en urocultivos procedentes tanto del medio hospitalario como extrahospitalario (Junquera 2005). Asimismo los resultados obtenidos recientemente de un estudio multicéntrico español sobre sensibilidad antibiótica de E. coli aislados en urocultivos de pacientes (80,3% mujeres y 19,7% varones) donde E. coli se aisló en el 73% de las muestras confirma que solo Fosfomicina trometamol sigue manteniendo un índice de sensibilidad elevadísimo supera el 97% frente a E. coli (García 2007). 10

11 Prevalencia Bacteriana en Antibiótico España (2004)* % Intervalo por comunidades Fosfomicina 97,9 96,2-99,5% Ampicilina 97,9 29,6-66,4% Amoxicilina-ácido clavulánico 90,8 81,1-95,4% Cefuroxima 90,7 81,9-96,8% Cefixima 95,8 95,1-97,4% Cotrimoxazol 66,1 58,3-84,0% Nitrofurantoína 94,3 91,7-99,2% Ácido pipemídico 67,0 56,1-80,2% Ciprofloxacino 77,2 66,7-90,8% Tabla 2: Porcentajes de aislados de Escherichia coli sensibles a los diferentes antibióticos procedentes de un estudio español (García 2007) La conclusión de estos y otros resultados publicados es que la actividad de fosfomicina sobre patógenos urinarios habituales no ha cambiado a lo largo de los años, desde la introducción del fármaco en la práctica médica (Gobernado 2003). Esto es debido a varios factores. Por un lado, la resistencia al antibiótico se adquiere preferentemente mediante mutaciones cromosómicas que no se extienden con facilidad a otros microorganismos. Así mismo, la selección de mutantes resistentes se produce con mas facilidad entre fármacos con mecanismos de acción similares, y fosfomicina no presenta resistencia cruzada con ningún otro antibiótico. Además, se alcanzan concentraciones muy elevadas en orina, lo que elimina los uropatógenos con rapidez, disminuyendo la posible selección de mutantes. La capacidad de fosfomicina de reducir la adherencia de las bacterias al urotelio reduce también la posibilidad de desarrollo de resistencias. Tampoco se ha detectado fosfomicina en alimentos de origen animal. Además, la administración de fosfomicina no produce modificaciones significativas en la flora cutánea ni fecal, ni tampoco se ha observado colonización por microorganismos resistentes a fosfomicina (Patel 1997). Entre los patógenos que desarrollan resistencias, existen dos mecanismos principales de mutación que confieren resistencia a la fosfomicina: cromosómico y mediado por plásmidos. La resistencia a la fosfomicina puede darse por alteraciones del sistema de transporte a través de la pared celular, por rotura enzimática de su anillo o por la síntesis de enzimas inactivadoras del fármaco. La resistencia cromosómica es la más frecuente. Produce alteraciones en el sistema de transporte intracelular de la fosfomicina, tanto en el del L-α-glicerofosfato como en el de la Glucosa-6-fosfato. De esta manera, debido a la ausencia de uno o ambos sistemas, la fosfomicina no puede penetrar en el interior de la célula, donde debe ejercer su acción. La resistencia plasmídica se produce como resultado de la formación de una enzima, la fosfomicina-glutation-s transferasa, localizada en el espacio periplásmico. Esta enzima cataliza la conjugación entre el glutation y la fosfomicina y da lugar a un compuesto inactivo. Se ha descrito un tercer mecanismo, aunque menos frecuente, mediado por la enzima C-P-liasa, que rompe el enlace entre el carbono y el fósforo de la molécula de fosfomicina, dando lugar a la inactivación de la misma. También se ha descrito que las cepas que han adquirido resistencias a fosfomicina son bacterias con una capacidad de adherencia reducida, mas sensibles a la acción destructiva de las células polimorfonucleares y el complemento sérico y con una curva de crecimiento más lenta, debido en parte a modificaciones en la hidrofilia de la superficie bacteriana y a cambios en los sistemas de transporte al interior de la bacteria (Li Pira 1987). Son cepas menos virulentas y con una capacidad reducida de sobrevivir en un entorno competitivo. Las mutaciones de E. coli suelen ser cromosómicas y tienen un coste biológico muy elevado. (Horcajada 2005a). Esta situación contribuirá a mantener a lo largo del tiempo la potente actividad antibacteriana del fármaco y su eficacia en el tratamiento de las infecciones urinarias bajas no complicadas. (Schito, 2003). En los últimos años se ha producido un incremento de los aislamientos de cepas de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), posiblemente en relación con el uso generalizado de cefalosporinas de amplio espectro. Además de la presión selectiva ejercida por las cefalosporinas, se ha sugerido que la presión antibiótica global o la que ejercen determinados grupos de antibióticos, por ejemplo, las quinolonas, podrían justificar la diseminación de estas cepas. Desde su aparición en 1983, las cepas productoras de BLEE se han considerado fundamentalmente como patógenos nosocomiales, sin embargo, actualmente, las infecciones por enterobacterias productoras de BLEE son un problema emergente. El perfil de multiresistencia que expresan estas cepas limita las alternativas terapéuticas. Diversos estudios realizados in vitro muestran de forma consistente la excelente actividad de fosfomicina frente a cepas de E. coli y de K. Pneumoniae productoras de BLEE. En un estudio reciente (Marina de Cueto, 2006) entre las 428 cepas estudiadas, 417 (97,4%) resultaron sensibles a fosfomicina (CIM 64 _g/ml). La tasa de resistencia de E. coli fue del 0,3%, muy inferior a la de AMC (11,7%); mientras que en K. pneumoniae la tasa de resistencia a FOS fue del 7,2%, igual que a AMC. Las tasas de resistencia a CIP y SxT fueron en ambos casos superiores al 50%. No se encontraron diferencias en la actividad de fosfomicina frente a cepas que expresaban diferentes familias y tipos de BLEE. 11

12 ,8 67,5 Figura 4: Actividad de Fosfomicina Trometamol comparada con Ciprofloxacino, cotrimoxazol y amoxicilinaclavulánico frente a cepas de E. coli productoras de BLEE (Marina de Cueto 2006) Resistencia (%) 0,3 Fosfomicina Ciprofloxacino Cotrimoxazol 11,7 Amoxicilinaclavulánico Figura 5: Índice de resistencias en cepas resistentes a otros antibióticos (Andreu 2005) Susceptibility rate ,6 93,3 99,2 93,5 96,5 95,7 96,9 88,6 Ampicilin R Co-amoxclav R Cefuroxime R Cefixime R Ciprofloxacin R Pipemidic acid R Co-trimoxazole R Nitrofurantoin R 3.7. RESISTENCIA CRUZADA CON OTROS ANTIBIÓTICOS No se ha observado resistencia cruzada con otros antibióticos, probablemente debido a las diferencias estructurales y a diferencias en el mecanismo de acción, que fosfomicina no comparte con ningún otro antibacteriano. Entre cepas resistentes a cefalexina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, trimetoprim, ampicilina o sulfametoxazol, se ha observado resistencia a fosfomicina únicamente en el 9-22% de los casos, considerando cepas de E. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Stahylococcus y Streptococcus (Greenwood 1992). El efecto de fosfomicina sobre las primeras etapas de la síntesis de la pared bacteriana sugiere que puede tener un efecto aditivo o sinérgico con otros antibióticos. Se ha observado efecto sinérgico con betalactámicos, glucopéptidos y quinolonas frente a diferentes microorganismos (Gobernado 2003). En un reciente estudio multicéntrico (Andreu 2005) se ha observado como Fosfomicina Trometamol mantiene un índice de sensibilidad superior al 90% en cepas que han demostrado resistencia a otros antibióticos. 4. TOXICIDAD 4.1. TOXICIDAD AGUDA Y DL50 Los diferentes estudios de toxicidad aguda en varias especies animales muestran buena tolerancia a Monurol. La toxicidad aguda se mide con el parámetro dosis letal 50 (DL50), que es la dosis con la que el 50% de los animales muere. Por vía oral la DL50 es unas 20 veces superior a la dosis oral terapéutica en el hombre. En los ensayos realizados en animales los supervivientes no presentaron ninguna anomalía y 24 horas tras la administración mostraban un comportamiento normal. No se observaron cambios degenerativos en el oído (órgano de Corti, vestíbulo) durante el mes siguiente a la administración de 10 mg diarios de fosfomicina sódica en la cavidad timpánica a cerdos, durante 7 días. Tampoco se alteró la capacidad auditiva (Sera 1986). La LD50 de fosfomicina sódica en ratones fue de (macho), (hembra) mg/kg por vía intravenosa, (macho), (hembra) mg/kg por vía intraperitoneal; (macho), (hembra) mg/kg por vía intramuscular, (macho), (hembra) mg/kg por vía subcutánea y (macho), (hembra) mg/kg por vía oral. 12

13 La LD50 de fosfomicina sódica en ratas fue de (macho), (hembra) mg/kg por vía intravenosa, (macho), (hembra) mg/kg por vía intraperitoneal; (macho), (hembra) mg/kg por vía intramuscular, (macho), (hembra) mg/kg por vía subcutánea y (macho), (hembra) mg/kg por vía oral. Los signos de toxicidad incluyeron reducción de la actividad motora, depresión respiratoria y ocasionalmente temblor. No se modificó la supervivencia de los animales (Koeda 1979d) TOXICIDAD CRÓNICA Los resultados obtenidos en un estudio realizado en ratas a las que se administró durante 12 semanas una dosis de 250 mg/kg/día, 1000 mg/kg/día o 4000 mg/kg/día, demuestran que Monurol es muy bien tolerado a las dosis de 250 y 1000 mg/kg/día. A dosis mayores se observó una ligera reducción del consumo de comida durante la primera semana y la aparición de deposiciones diarréicas. Estos efectos desaparecieron rápidamente en las semanas sucesivas. Dosis superiores a 1000 mg/kg/día de fosfomicina sódica por vía intraperitoneal a ratas Wistar, produjeron una reducción del peso corporal como consecuencia de la reducción de la ingesta. Se observaron algunas modificaciones analíticas (incremento de P y Cl, reducción de urea, hemoglobina y Na) a partir de mg/kg. En conejos se administraron dosis sucesivas durante 35 días consecutivos. No se observaron cambios significativos (Koeda 1979e). En perros el fármaco se administró durante 26 semanas a la dosis de 100, 300 y 1000 mg/kg/día. El tratamiento con Monurol a la dosis máxima no determinó la aparición de fenómenos tóxicos, excepto algún episodio de diarrea, principalmente en la primera semana de tratamiento CONCENTRACIÓN SÉRICA TÓXICA Y LETAL No se ha realizado ningún estudio en cuanto a la determinación de concentraciones séricas tóxicas y letales en el hombre TERATOGENICIDAD Se han evaluado los posibles efectos embriogénicos y/o dismorfogénicos de Monurol a dosis de mg/kg/día en ratas y mg/kg/día en conejos. No se han encontrado, a las dosis citadas, efectos nocivos o tóxicos sobre la gravidez, parto o sobre los fetos y recién nacidos. No se ha determinado fetotoxicidad ni aparición de formas teratógenas. El desarrollo postnatal y la curva de crecimiento fue normal. La administración de fosfomicina cálcica a dosis de 140, 1400 y 2800 mg/kg/día desde el día 14 de gestación hasta 21 días tras el parto tampoco tuvo efectos en ratas Wistar, sus fetos, ni en los recién nacidos (Koeda 1980a). La administración de fosfomicina cálcica durante 14 días consecutivos, a dosis de 140 mg/kg, 700 mg/kg y 1,400 mg/kg a ratas Wistar macho y hembra, y una semana más a las hembras preñadas, no produjo alteraciones en los fetos salvo alguna anomalía en el esqueleto en el grupo que recibió 700 mg/kg/día (Koeda 1980b). No se observaron efectos teratógenos en ratas a los que se les administró fosfomicina cálcica a dosis de 140, 700 y mg/kg/día desde el día 7 de gestación hasta el 17, ni en conejos que recibieron dosis de 80, 140 y 420 mg/kg/día desde el día 6 al 18 de gestación (Koeda 1979a). Tampoco se han observado efectos teratógenos con fosfomicina sódica 125, 250, 750 y mg/kg/día en ratas, o en conejos a los que se administraron 80, 100, 200, 400 y 800 mg/kg/día por vía intraperitoneal (Koeda 1979b, c y f). Las experiencias realizadas sobre fertilidad en ratas con dosis de mg/kg/día permiten afirmar que el tratamiento no modifica dicha fertilidad. Se ha utilizado fosfomicina trometamol en el tratamiento de infecciones urinarias en mujeres embarazadas, sin que se hayan observado alteraciones en el embarazo ni en el recién nacido (Zinner 1990, Krcmery 2001) CARCINOGÉNESIS En las diferentes pruebas de mutagénesis realizadas no se ha observado ningún efecto que pueda hacer sospechar ningún indicio de carácter mutagénico del fármaco CONCLUSIONES SOBRE TOXICIDAD ANIMAL La ausencia de toxicidad demostrada en los estudios de fertilidad, embriotoxicidad y toxicidad peri y postnatal y en las pruebas de mutagénesis permiten concluir que Monurol no tiene efectos teratogénicos ni mutagénicos, siendo uno de los fármacos más seguros para la mujer embarazada SOBREDOSIFICACIÓN. SÍNTOMAS Y SIGNOS. MEDIDAS Y TRATAMIENTO No se han descrito casos de intoxicación con fosfomicina trometamol. En caso de ingesta masiva del fármaco e intoxicación accidental es suficiente favorecer la eliminación urinaria del principio activo mediante la administración de líquidos TOLERANCIA O DEPENDENCIA Fosfomicina trometamol carece de riesgos de inducción de farmacodependencia. 5. FARMACOCINÉTICA 5.1. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN. ABSORCIÓN Monurol se administra por vía oral. Se presenta en forma de sobres que contienen un granulado para disolver en agua. La sal de trometamina evita que la fosfomicina sea hidrolizada e inactivada por el ph ácido del estómago y aumenta la biodisponibilidad por vía oral con respecto 13

14 a la fosfomicina cálcica. Tras una dosis de 2 g de fosfomicina trometamol se han descrito concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) dos y tres veces superiores a las obtenidas con 3 g de fosfomicina cálcica, y valores de área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en el tiempo (ABC) dobles en voluntarios sanos jóvenes y ancianos (Borsa 1988), tal como se muestra en la siguiente tabla. Fosfomicina trometamol Jóvenes Ancianos Dosis (g) 2,03 ± 0,44 1,81 ± 0,28 Cmax (mg/l) 18,5 ± 10,3 22 ± 8,7 ABC (mgxh/l) 102,9 ± 42,1 221,4 ± 94,9 Fosfomicina cálcica Jóvenes Ancianos Dosis (g) 3,03 ± 0,66 2,69 ± 0,41 Cmax (mg/l) 7,4 ± 4,3 5,9 ± 1,7 ABC (mgxh/l) 50 ± 20,4 116,1 ± 66,3 Tabla 3: Parámetros farmacocinéticas de fosfomicina trometamol y fosfomicina cálcica, por vía oral, en jóvenes y ancianos (Borsa 1988) La biodisponibilidad por vía oral es del 58 ± 4% si se utilizan datos de eliminación urinaria, del 44 ± 9% si se utilizan datos plasmáticos. La siguiente gráfica muestra las concentraciones plasmáticas medias obtenidas tras la administración de 50 mg/kg de fosfomicina a cinco voluntarios sanos, la sal sódica por vía intravenosa y la sal trometamol por vía oral (Segre 1987). Tras una dosis única de fosfomicina trometamol en adultos sanos la Cmax media oscila entre 14,7 y 32 mg/l con dosis de 25 mg/kg y 50 mg/kg respectivamente y se alcanza a las 2 horas (tmax) tras la administración. El valor medio del ABC oscila entre 79,3 y 193 mgxh/l, respectivamente (Segre 1987, Borsa 1988, Bergan 1990a). En un estudio con diferentes dosis de fosfomicina trometamol en 4 voluntarios sanos, se observaron los siguientes datos (Segre 1987): Dosis 2 g 3 g Cmax (mg/l) 14,59 ± 0,35 15,7 ± 0,89 Cociente respecto a 2 g - 1,07 Dosis 4 g 5 g Cmax (mg/l) 22,7 ± 5,57 26,49 ± 3,13 Cociente respecto a 2 g 1,55 1,81 Tabla 4: Parámetros farmacocinéticas de fosfomicina tras la administración de diferentes dosis de fosfomicina trometamol (Segre 1987) Estos resultados indican que la farmacocinética de fosfomicina no es lineal tras la administración de fosfomicina trometamol por vía oral. Se ha descrito circulación enterohepática en uno de los estudios sobre la farmacocinética de fosfomicina trometamol, que se traduce en la aparición de un segundo pico de concentración en plasma (Segre 1987), aunque en otros estudios no ha podido detectarse este hecho (Bergan 1995). La absorción en el tracto gastrointestinal se produce a través de las vesículas de la membrana intestinal por medio del sistema de transporte de fosfatos. Está favorecida por los gradientes de Na ++ y H + y disminuida por el fósforo inorgánico (Gobernado 2003). Se ha observado una reducción significativa de la Cmax cuando se administró fosfomicina trometamol con alimentos, describiéndose valores medios de 12,1 ± 0,6 mg/l en ayunas y de 7,8 ± 1,6 mg/l tras la comida, con una dosis de fosfomicina trometamol de 1 g. No se observó en cambio significación estadística en la cantidad total absorbida ni en la fracción eliminada de fosfomicina en orina: 0,58 en ayunas y 0,52 con alimentos (Borgia 1989). Un segundo estudio mostró resultados similares tras la administración de 50 mg/kg de fosfomicina trometamol a 10 voluntarios sanos. La concentración máxima se redujo de 22,55 mg/l a 12,74 mg/l de media, alcanzándose C plasmática (mg/l) IV Monurol Tiempo (h) Figura 6. Concentraciones plasmáticas de fosfomicina tras su administración oral o intravenosa (Segre 1987) 14

15 más tarde en el tiempo. También se observó una semivida de eliminación más larga, 7,3 horas versus 10,3 horas, cuando se administró el fármaco después de los alimentos. Todo ello condicionó una mayor exposición al fármaco, con un ABC plasmática en 24 horas de 228 mgxh/l en ayunas y 169 mgxh/l tras la comida. En la orina recogida durante las primeras 8 horas se había eliminado sustancialmente menos proporción de fármaco, 16% frente al 25%, observándose también una concentración máxima media inferior cuando se administró fosfomicina con los alimentos mg/l frente a mg/l en ayunas (Bergogne-Berezin 1987). La administración simultánea de fosfomicina y cimetidina no modifica la absorción del antibiótico. Sin embargo la administración conjunta de metoclopramida reduce la absorción debido, probablemente, a la competición en el lugar en que ésta se lleva a cabo y a que produce aceleración del vaciado gástrico. La eliminación urinaria tras la administración de 50 mg/kg de fosfomicina trometamol fue del 36,1 ± 6% de la dosis en 48 horas, en 9 voluntarios sanos, reduciéndose al 27,7 ± 5,1% cuando se administró de forma concomitante con metoclopramida (Bergan 1988) METABOLISMO Monurol no se metaboliza y se excreta de forma inalterada con la orina mediante filtración glomerular DISTRIBUCIÓN La unión a proteínas plasmáticas es mínima, del 3% (Bergan 1990b). El volumen de distribución de fosfomicina tras la administración de la sal trometamol es de 2,4 l/kg en adultos sanos, menor que el observado tras la administración de la sal cálcica (Borsa 1988). Por su hidrosolubilidad, bajo peso molecular y mínima unión a proteínas plasmáticas, difunde bien en el líquido intersticial y en los tejidos. Fosfomicina trometamol se distribuye a los riñones, pared vesical, próstata y vesículas seminales. La administración de una dosis única de 3 g de fosfomicina trometamol (50 mg/kg) consigue concentraciones adecuadas en mucosa vesical y en tejido renal, según se ha observado en dos estudios (Scaglione 1994, Selvaggi 1988), tal como se muestra en la siguiente figura: Según estos resultados, fosfomicina muestra una buena penetración en la mucosa vesical y en el tejido renal, con concentraciones eficaces por encima de las 36 horas tras la administración de una dosis única de 3 g. Fosfomicina distribuye a tejido celular subcutáneo, donde alcanza el 60-73% de la concentración plasmática (Legat 2003), un 48-58% en músculo o el 74-71% en grasa (Frossard 2000). En enfermos con celulitis y síndrome del pie diabético, se han observado concentraciones de fosfomicina del 34% y 43% de las plasmáticas en líquido intersticial y tejido celular subcutáneo, respectivamente (Gobernado 2003). En secreciones bronquiales se han observado concentraciones que alcanzan el 13% de las plasmáticas, en hueso de un 15% (Gobernado 2003). En líquido cefalorraquídeo la concentración alcanza un valor de un 9,24-13,81% de la observada en plasma (Kuhnen 1987). Fosfomicina atraviesa la barrera placentaria, obteniéndose un cociente entre la sangre materna y la fetal de 0,9 a los 30 minutos de la administración y de 0,68 a las dos horas (Ferreres 1977). Fosfomicina es capaz de penetrar en los polimorfonucleares, con un cociente de concentración celular/extracelular entre 1,83 y 2,18 en los primeros 30 minutos. Fosfomicina es capaz de mejorar la capacidad bactericida de estas células y reduce la quimiotaxis, sin afectar a otras funciones (Krause 2001) ELIMINACIÓN La principal vía de eliminación de fosfomicina es la renal. Sólo el 0,5% de la fosfomicina se elimina vía biliar. Se excreta de forma inalterada con la orina mediante filtración glomerular en su forma biológicamente activa. El 35-60% de una dosis administrada vía oral de fosfomicina trometamol se excreta vía renal en las primeras 48 horas y, de ésta, del 85 al 90% lo hace en las primeras 24 horas. La siguiente gráfica muestra el porcentaje de la dosis eliminado en orina acumulado hasta las 48 horas en un estudio en el que se administró una dosis de 50 mg/kg de fosfomicina a cinco voluntarios sanos, la sal sódica por vía intravenosa y la sal trometamol por vía oral (Segre 1987). Concentración (mg/l) C plasma C mucosa C riñón C plasma 0, Tiempo (h) Figura 7: Concentraciones a diferentes tejidos y en plasma tras la administración oral de 50mg/kg de Fosfomicina trometamol (Scaglione 1994) 15

16 Ae (%) IV Monurol Tiempo (h) Figura 8: Dosis elevadas de fosfomicina tras su administración por vía oral o intravenosa (Segre 1987) Las concentraciones en orina son elevadas y se mantienen en el tiempo, de forma que superan los 100 mg/l 48 horas después de la administración de 50 mg/kg, como muestra la siguiente gráfica, en la que se han representado además los valores medios de concentración plasmática tras la administración oral de fosfomicina trometamol e intravenosa de fosfomicina sódica (Segre 1987). Una dosis oral única de 3 g en el adulto permite alcanzar concentraciones elevadas en orina ( mg/l) a las 2-4 horas. Transcurridas 60 horas desde la administración, se han observado valores medios de 64 mg/l en orina (Sádaba 1995). Se ha observado una relación lineal entre los parámetros farmacocinéticos de eliminación de fosfomicina trometamol y la velocidad de filtración glomerular, descrita con las siguientes fórmulas: t1/2 (h) = 0,06 Cr (µmol/l) + 0,04 / r= 0,95 ke (h -1 ) = 0,001 ClCr (ml/min) +0,02 / r= 0,72 Cl (ml/min) = 1,39 ClCr (ml/min) 13,3 / r= 0,94 Siendo Cr la creatinina sérica, y ClCr el aclaramiento de creatinina. Todas las correlaciones observadas alcanzaron significación estadística (Fillastre 1988) Concentración (mg/l) C. orina Monurol Cp iv Cp Monurol Tiempo (h) Figura 9: Concentraciones en orina plasmática tras la administración de Fosfomicina trometamol 2 g vial oral o fosfomicina por vía intravenosa (Sádaba 1995) Una concentración plasmática >128 mg/l es adecuada para inhibir el crecimiento de la mayoría de los microorganismos, por lo que esto sugiere que horas tras una dosis única de antibiótico, en orina se obtienen concentraciones eficaces frente a los gérmenes menos sensibles. La semivida de eliminación (t1/2) es de 5,37 ± 2,56 horas y el aclaramiento plasmático total (Cl) de 323,6 ± 139,8 ml/min por 1,73 m 2. El aclaramiento renal es de 179,6 ± 25,1 ml/min por 1,73 m 2 (Borsa 1988). Un estudio reciente ha valorado el perfil farmacocinético de Fosfomicina tras la administración de 2 dosis de 3g separadas 72h. Las concentraciones en orina que se obtiene (figura 10) se mantiene por encima del punto de corte de sensibilidad del E. coli durante 161h. Es decir, un tiempo de eficacia del 46% durante 1 semana. Estos resultados indican que para garantizar concentraciones urinarias elevadas y eficaces que permitan una cobertura de 7 días la pauta de fosfomicina trometamol es la administración de 2 dosis de 3g separadas 72h (Sádaba 2006). 16

17 10000 Concentración orina (mg/l) Dosis D1 D2 D3 D4 D5 D6 D Tiempo (h) Figura 10: Concentraciones en orina tras la administración de 2 dosis de 3g separadas 72 h. Línea de puntos: datos simulados (Sádaba 2006) 5.5. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS GENERALES DE FOSFOMICINA TROMETAMOL En la siguiente tabla se muestran los parámetros farmacocinéticos generales de fosfomicina tras la administración de fosfomicina trometamol publicados en la bibliografía: Dosis n Cmax tmax ABC t1/2 Ae Referencia (mg/kg) (mg/l) (h) (mgxh/l) (h) (%) ,43 32 # Segre ,2 2, ,6 43,3 # Bergan ,7 2,6 79,3 3,9 42,8 # ,5 1,6 102,9 5,4 57,7 # Borsa g 12 21,8± ±40 4,5±2 39±7 Bergan ±6 2,5 228±45 7,3±1,7 25* Muller-Serieys g 12 29,8±6,5 2,1 223,8±27 5,1±1,2 36,1±6 # Bergan ,8±7, ±24 3,8±0,7 50 # Wilson 1988 *Ae en 8 horas - # 48 horas - 72 horas Tabla 5: Parámetros farmacocinéticas de fosfomicina tras la administración de fosfomicina trometamol por vía oral FARMACOCINÉTICA EN POBLACIONES ESPECIALES Edad En los ancianos se retrasa la eliminación de fosfomicina, de forma que se reduce el aclaramiento plasmático y se alarga la semivida de eliminación. Se ha descrito una semivida de eliminación de 8,28 ± 5,51 horas y un aclaramiento plasmático total de 161,1 ± 70,1 ml/min por 1,73 m 2. La diferencia es mas acusada en el aclaramiento renal, que en los ancianos es de 48,8 ± 17 ml/min por 1,73 m 2 (Borsa 1988). Los parámetros farmacocinéticos de fosfomicina descritos en ancianos entre 65 y 82 años de edad, con un aclaramiento de creatinina medio de 77,9 ml/minuto, se describen en la siguiente tabla: Dosis n Cmax Tmax ABC t1/2 Ae Referencia (mg/kg) (mg/l) (h) (mgxh/l) (h) (%) ±8,7 2,2 221,4±95 8,3±5 27,5±11 Fillastre 1988 Tabla 6: Parámetros farmacocinéticas de fosfomicina tras la administración de fosfomicina trometamol por vía oral en ancianos (Borsa 1988) En niños entre 5,5 y 13 años, se han observado los siguientes parámetros farmacocinéticas, tras la administración de diferentes dosis de fosfomicina trometamol por vía oral, tal como se muestra en la siguiente tabla (Careddu 1987): Dosis n Cmax Tmax ABC0- Ae0-24 t1/2 (mg/l) (h) (mgxh/l) (%) (h) 19,4 ± 6, ,3 1,5 53,7 52,6 2,58 33,3 ± 3,3 5 18,5 2 84,3 57,7 2,12 63,9 ± 11,7 6 25,25 2, ,7 2,77 Tabla 7: Parámetros farmacocinética de fosfomicina tras la administración de fosfomicina trometamol por vía oral en niños (Careddu 1987) Estos resultados avalan la dosis de 2 g de fosfomicina trometamol como la adecuada para el tratamiento de las infecciones de orina en la infancia. Insuficiencia renal La concentración de fosfomicina y su tasa de eliminación mantienen una buena correlación con la función renal. En pacientes con insuficiencia renal severa se ha observado un incremento de la semivida de eliminación hasta 48 horas (Bouchet 1985) y un incremento en el valor de la Cmax y el ABC de hasta tres veces, aunque se mantienen concentraciones urinarias por encima de 100 mg/l (Bergan 1990b). En pacientes con valores de aclaramiento de creatinina por debajo de 43 ml/min se han descrito importantes modificaciones de la farmacocinética (Fillastre 1988): ClCr>43 ml/min ClCr< 43 ml/min Cmax (mg/l) tmax (h) 1,6 2-8 ABC (mgxh/l) t1/2 (h) Ae (%) Tabla 8: Parámetros farmacocinéticos de fosfomicina tras la administración de fosfomicina trometamol en relación con la función renal expresada en forma a aclaración de creatinina (CICr) (Fillastre 1988) La concentración urinaria media en pacientes que presentaban aclaramientos de creatinina inferiores a 40 ml/min era de mg/l, menor que la observada en 17

18 voluntarios sanos durante las primeras 12 horas, pero las concentraciones eran similares transcurridas 48 y 60 horas tras la administración de fosfomicina trometamol (Janknegt 1994). La fosfomicina se dializa en un 70-80%, por lo que se recomienda la administración de una dosis suplementaria posdiálisis. Se ha descrito un aclaramiento de fosfomicina de 64 ml/min por hemodiálisis (Dalet 1977, Bouchet 1985). Insuficiencia hepática Hasta la fecha no hay datos sobre la farmacocinética de fosfomicina trometamol en pacientes con alteración de la función hepática. Embarazo/Lactancia En el embarazo no se modifican las concentraciones séricas ni en orina de la fosfomicina, por lo que no son necesarios ajustes en la posología. En un estudio de biodisponibilidad se evaluó la farmacocinética de fosfomicina trometamol, administrada a dosis de 50 mg/kg a 4 embarazadas, en dos ocasiones, en la semana 27 y en la 32 de embarazo. No se observaron modificaciones en las concentraciones plasmáticas ni urinarias (Ragni 1988). Fosfomicina se excreta en la leche materna. 6. FARMACOCINÉTICA/FARMACODINAMIA En el tratamiento antibiótico, en la actualidad, se ha evaluado ampliamente la relación entre la farmacocinética y la farmacodinamia (PK/PD), creándose índices capaces de predecir la evolución clínica y de ser utilizados para individualizar la posología. En el caso de los antimicrobianos se ha utilizado el valor de la CMI de la bacteria como parámetro farmacodinámico. Se han establecido tres grupos de antibacterianos, en función de su forma de actuar. Un primer grupo es el de los antibióticos tiempo-dependientes, en el que se incluyen beta-lactámicos, eritromicina y oxazolidinonas. La eficacia de estos fármacos depende de que las concentraciones en el lugar de acción se encuentren por encima de la concentración considerada eficaz, que habitualmente corresponde a un múltiplo de la CMI de la bacteria aislada. En este caso, no es tan importante conseguir concentraciones elevadas, sino mantenerlas por encima de un determinado valor. Un segundo grupo tiene un efecto concentracióndependiente, y está formado por aminoglucósidos, algunos macrólidos y ketólidos. En este caso es importante alcanzar un valor determinado de concentración máxima, y aprovechar el efecto postantibiótico. Quinolonas y vancomicina tendrían un efecto mixto, de forma que son importantes tanto el tiempo como el valor de las concentraciones. Estas relaciones PK/PD se definen mediante parámetros, que son los que se utilizan para optimizar el tratamiento, debido a la correlación observada entre ellos y la eficacia terapéutica. Entre estos parámetros destacan: Tiempo de eficacia: (T>CMI): es el tiempo en el que las concentraciones en plasma exceden a la CMI de la bacteria, calculado en porcentaje respecto al intervalo de administración. Cmax/CMI: es el cociente entre la concentración máxima del antibiótico y la CMI. AUIC: es el cociente entre el ABC obtenido tras la administración del antibiótico y la CMI de la bacteria. Habitualmente se utiliza el ABC de 24 horas. El T>CMI es un predictor de la evolución clínica y microbiológica de los antibacterianos con efecto tiempo dependiente, el cociente Cmax/CMI es un buen predictor con los antibióticos concentración dependiente y el AUIC es útil en el grupo de efecto mixto. Apenas se ha estudiado la relación entre la farmacocinética de fosfomicina y su farmacodinamia. En un estudio reciente se ha evaluado in vitro el efecto de fosfomicina sobre E. coli y P. mirabilis. Estos autores muestran datos de diferentes parámetros PK/PD tanto en suero como en orina: AUIC en suero de 25,1 ó de 3,14 para CMI de 8 mg/l y 64 mg/l, respectivamente. En orina este parámetro alcanza valores de 3.993,7 y 499,2, mientras que el parámetro Cmax/CMI en orina llega a valores de 551,8 y 68,9 respectivamente (Mazzei 2006). El tiempo de eficacia en orina con la administración de 3 g cada 72 horas conduciría a un tiempo de eficacia del 100% y, considerando siete días de tratamiento, del 96% para bacterias con una CMI de 16 mg/l (Sádaba 2006). 7. INDICACIONES TERAPÉUTICAS 7.1. INFECCIÓN DEL TRACTO URINARIO En condiciones habituales la orina y el tracto urinario son estériles. Como excepción, la uretra distal puede estar colonizada por flora cutánea y vaginal. Ocasionalmente y de forma transitoria pueden existir bacilos Gram-negativos como E. coli (Andreu 2005). Se define bacteriuria como la presencia de bacterias en orina. Se habla de bacteriuria significativa cuando el número de bacterias en orina observado mediante técnicas microbiológicas, en una muestra de orina recogida y conservada correctamente, supera la concentración debida a la colonización habitual de la uretra anterior. Clásicamente se ha considerado bacteriuria significativa a la presencia de un número igual o mayor de 10 5 unidades formadoras de colonias (UFC) por ml de orina. En la actualidad cifras inferiores (entre 10 2 y 10 3 UFC/ml de orina) se consideran bacteriuria significativa cuando la muestra de orina se ha obtenido de forma adecuada y en presencia de piuria y sintomatología miccional específica (De Cueto 2005). Bacteriuria asintomática es la presencia de bacteriuria significativa en ausencia de sintomatología, en dos cultivos consecutivos en mujeres y en un único cultivo en hombres o en portadores de sonda vesical (Nicolle 2005). 18

19 Se diferencian tres vías posibles por las que la bacteria puede alcanzar el tracto urinario para producir una infección: ascendente, hematógena y linfática. La vía ascendente es el mecanismo más frecuente de desarrollo de una ITU, y explica la alta prevalencia en mujeres en comparación con los hombres. La uretra de la mujer es corta y se encuentra muy próxima a las zonas vulvar y perianal. Se ha comprobado que antes de producir la infección, las bacterias colonizan la vagina y la zona periuretral. Una vez dentro de la vejiga, la bacteria se multiplica y asciende hacia los uréteres, a la pelvis o al parénquima renal. El reflujo vesicoureteral y la distensión de la vejiga contribuyen a la infección por la vía ascendente. La mayor parte de los microorganismos provienen del colon. Una pequeña parte está causada por microorganisms patógenos que se introducen en las vías urinarias con las maniobras de manipulación de las mismas. La infección del tracto urinario puede afectar al tracto urinario superior, al inferior o a ambos. El término cistitis se refiere a la infección del tracto urinario inferior y se describe como la presencia de disuria, polaquiuria y urgencia miccional, que ocasionalmente se acompaña de tenesmo vesical. Las infecciones urinarias no complicadas son las infecciones bacterianas que afectan a individuos con un tracto urinario normal y que tienen sus mecanismos de defensa sin alteraciones. Afectan sobre todo a las mujeres jóvenes, aunque también pueden observarse en niños y adolescentes. Las infecciones urinarias complicadas afectan a personas de ambos sexos que presentan alteraciones de las vías urinarias, enfermedades de base predisponentes o son portadoras de material extraño, principalmente sondas urinarias, o han sido sometidos a algún tipo de instrumentación de la via urinaria (Gomariz 1998). Los factores de riesgo asociados al desarrollo de una infección del tracto urinario (ITU) dependen fundamentalmente de la edad, los hábitos sexuales y las condiciones anatómicas y fisiológicas de la vía urinaria. En las mujeres también se incluye entre los factores de riesgo el uso de determinados métodos contraceptivos, que modifican la flora vaginal. Antes de los 10 años el 1% de los niños y el 3% de las niñas desarrollan una infección de orina. Un 1-3% de las mujeres jóvenes presentan algún episodio de ITU al año, mientras que por debajo de los 50 años son raras en los hombres. A partir de los 65 años la incidencia de ITU en hombres y mujeres se equipara. Más del 95% de las ITU son producidas por un único microorganismo, aunque también pueden ser infecciones polimicrobianas. La infección puede producirse de novo o de forma recurrente, en este caso se define una ITU como recurrente cuando se han producido tres episodios de infección urinaria en los últimos 12 meses o dos episodios en los últimos seis meses. Se incluyen tanto las recidivas como las reinfecciones. La recidiva se refiere al aislamiento en orina de la misma cepa bacteriana aislada antes del inicio de la antibioterapia, mientras que la reinfección es la infección causada por una cepa diferente a la previa. Las recidivas constituyen el 20% de las recurrencias. Las recidivas suelen ocurrir en las primeras dos semanas tras el tratamiento de una ITU. Las mujeres que padecen infecciones recurrentes tienen una mayor colonización vaginal y periuretral por uropatógenos INFECCIÓN URINARIA BAJA NO COMPLICADA La infección urinaria no complicada es la ocurrida en el tracto urinario estructural y neurológicamente normal y en pacientes que no han requerido instrumentación o que no ha tenido una infección urinaria reciente. Cursa con sintomatología miccional y habitualmente sin fiebre. Se produce principalmente en mujeres sanas, aunque también puede darse en niños varones pequeños y, de forma ocasional han sido descritas en adolescentes y adultos. En las ITU agudas no complicadas E. coli es el uropatógeno más frecuente, aislado en el 80-90% de los casos (Patel 1997), seguido de Proteus, Klebsiella y Enteroccocus spp. También es frecuente el aislamiento de Staphylococcus saprophyticus. Otros microorganismos menos comunes son anaerobios, virus, Gardenerella vaginalis, Ureaplasma urealyticum y Mycoplasma hominis. La siguiente tabla muestra los principales aislamientos, tanto en España como en Europa, procedentes de urocultivos obtenidos en atención primaria (Alós 2005): Aislamiento España 2004 Tabla 9: Principales aislamientos en España y Europa (Alós 2005) Fosfomicina trometamol está aprobada para el tratamiento de las infecciones no complicadas del tracto urinario inferior en dosis única. Se han obtenido buenos resultados con una dosis única de 3 g en adultos. Se han llevado a cabo múltiples estudios que comparan el tratamiento con fosfomicina trometamol con otros antimicrobianos usados frecuentemente en el tratamiento de ITU no complicadas, de forma que se ha comprobado que una dosis única de fosfomicina trometamol es clínicamente tan efectivo y produce una cura microbiológica comparable a una pauta de 5 días con cotrimoxazol, 7 días con nitrofurantoína o más de 5 días con norfloxacino, cefalexina o amoxicilina-clavulánico en el tratamiento de las ITU no complicadas Estudios no comparativos Europa años años E. coli 73 77,7 75,3 P. mirabilis 7,2 5,2 9,2 Klebsiella spp 6,6 2,8 4 Enterococcus spp 4,8 - - Streptococcus agalactia 1,7 - - Streptococcus saprophyticus 0,7 4,6 1,2 Fosfomicina trometamol, 3 g en dosis única, resultó eficaz en el tratamiento de 274 episodios de infecciones urinarias no complicadas agudas, observándose entre 8 y 10 días después del tratamiento que todos los pacientes estaban curados, un 88,9% sin síntomas y un 11,1% mostraron 19

20 una clara mejoría. La erradicación bacteriológica se produjo en el 91,7% de los casos, la siguiente tabla desglosa el porcentaje de erradicación en función del microorganismo aislado (Bonfiglio 2004). n (%) aislados % erradicados E. coli, 227 (82,8) 94,9 K. pneumoniae 14 (5,1) 89,6 C. freundii 5 (1,8) 94,1 P. mirabilis 7 (2,6) 77,7 Enterobacter aerogenes 3 (1,1) 0 P. aeruginosa 4 (1,5) 33,3 E. faecalis 7 (2,6) 80 S. saprophyticus 7 (2,6) 100 Tabla 10: Porcentaje de erradicación en función del microorganismo aislado (Bonfiglio 2004) En otro estudio realizado, se evaluaron 54 mujeres que presentaron un episodio de infección urinaria no complicada, a las que se administró 3,5 mg de fosfomicina trometamol. Se realizaron evaluaciones los días 6-9 y tras el tratamiento. En el 90,7% se erradicó la bacteria aislada y se observó la curación clínica en las dos revisiones realizadas (Pedreira 2003) Estudios comparativos Se ha comparado el tratamiento de una dosis única de fosfomicina trometamol con otros antibióticos en infecciones del tracto urinario no complicadas, con los siguientes resultados: Pauta de Tratamiento Días Dosis n Seguimiento (días) Fosfomicina 1 3 g 19 92,1 89 Crocchiolo 1990 Cotrimoxazol mg/12h ,8 76 Fosfomicina 1 3 g Minassian 1998 Trimetoprim mg/12h ,3 Fosfomicina 1 3 g ,6 73,3 Harvard 1990 trimetoprim mg/12h ,5 Fosfomicina 1 3 g Stein 1999 Nitrofurantoína mg/24h ,1 Fosfomicina 1 3 g Cooper 1990 Amoxicilina-clavulánico 5 3 g Fosfomicina 1 3 g ,8 81,2 Neu 1990 Amoxicilina 1 3 g 78 72,99 71,8 Fosfomicina 1 3 g Elhanan 1994 Cefalexina mg/6h Fosfomicina 1 3 g Guianella 1991 Norfloxacino, mg/12h Fosfomicina 1 3 g ,1 100 Cortés 1992 Norfloxacino mg/12h 21 77,8 92,9 Fosfomicina 1 3 g ,6 Jardin 1990 A. pipemídico mg/12h ,4 Fosfomicina 1 3 g ,1 100 Cortés 1992 A. pipemídico mg/12h 36 83,8* 91,3 Fosfomicina 1 3 g ,3 de Jong 1991 Norfloxacino mg/12h 30 77,9 Fosfomicina 1 3 g ,3 81,3 Reymaert 1990 Norfloxacino mg/12h ,2 Fosfomicina 1 3 g Boerema 1990 Norfloxacino mg/12h Fosfomicina 1 3 g ,7 - Naber 1990 Norfloxacino mg 89 95,4 - Cotrimoxazol 1 1,92 g *evaluación de disuria, : evaluación a los dos días de iniciado el tratamiento Tabla 11: Dosis única de fosfomicina trometamol con otros antibióticos. Curación (%) Erradicación (%) Referencia 20

21 En un metaanálisis de 15 estudios aleatorizados, realizados entre 1985 y 1995 en mujeres que presentaron un episodio agudo de cistitis, se comparó el tratamiento con una dosis única de fosfomicina trometamol con otros tratamientos en dosis única de trimetroprim, ofloxacino, perfloxacino o norfloxacino (6 estudios) o con pautas de 3-7 días de norfloxacino, cotrimoxazol, ácido pipemídico, cefalexina o nitrofurantoína (9 estudios). A corto plazo, se observó la misma erradicación bacteriológica en los estudios en los que se utilizó fosfomicina, en comparación al resto de antibióticos independientemente de la pauta de administración, un 85,6% y 86,7%, respectivamente. La evaluación a largo plazo reveló datos diferentes, puesto que la erradicación con fosfomicina fue significativamente mayor, 84,6% frente al 79,6% (p< 0,05). Si la comparación se hace con la administración de dosis múltiples de otros antibióticos, no se observaron diferencias ni en erradicación bacteriológica, ni en evolución clínica tanto a corto como a largo plazo. En relación con otros fármacos utilizados en dosis única, los resultados a corto plazo son similares, pero a largo plazo se observó mayor erradicación en los pacientes que habían recibido fosfomicina trometamol, 77,5% frente a 82,9% (Lecompte 1997). Estos resultados indican que el uso de una dosis única de fosfomicina es equiparable al tratamiento con otros antibióticos en dosis múltiple, y mejor a la larga que el uso de dosis únicas de otros quimioterápicos urinarios. Se ha constatado que fosfomicina trometamol es un antibiótico ampliamente utilizado en el tratamiento de las ITU no complicadas, describiéndose en Italia en el año 2002 una prevalencia de uso del 33,8% (IC 95%: 32,3-35,2), la más alta entre todos los antibióticos utilizados en esta indicación (Galatti 2006). Recientemente la Asociación Europea de Urología ha publicado las Guías 2006 para el tratamiento de las Infecciones Urinarias Bajas. En ellas se confirma la eficacia de foafomicina trometamol como tratamiento empírico de 1ª elección de la Infección no complicada del Tracto Urinario Bajo de la comunidad (Naber 2006) INFECCIONES RECURRENTES Se ha evaluado la eficacia de fosfomicina trometamol en la prevención de la recurrencia de infecciones. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, se evaluaron 302 mujeres que presentaban ITU recurrentes. Se administró fosfomicina trometamol, 3 g cada 10 días durante 6 meses a 158, las restantes 144 fueron tratadas con placebo. Se realizó un seguimiento durante los seis meses siguientes a la finalización del tratamiento. Fosfomicina trometamol redujo la aparición de episodios recurrentes de 2,97 infecciones/paciente por año a 0,14 es decir, una reducción del 95%. El tiempo hasta la aparición de un nuevo episodio se prolongó de 6 días del grupo placebo a 38 días en el grupo tratado con fosfomicina. El microorganismo aislado con mayor frecuencia fue E. coli, en todos los casos sensible a fosfomicina. La tolerancia al tratamiento fue buena, tampoco se produjeron alteraciones analíticas, hematológicas ni bioquímicas (Rudenko 2005). Periodo de tratamiento FOSFOMICINA TROMETAMOL % acumulado pacientes con episodios de ITU Episodios ITU por paciente PLACEBO % Pacientes con episodios de ITU Tabla 12: Incidencia de recurrencias tras la administración de Fosfomicina trometamol 3 g cada 10 días o placebo durante 6 meses en Infecciones Urinarias Recurrentes (Rudenko 2005) En otro estudio en el que se incluyeron 35 mujeres, se administró la misma pauta de tratamiento, pero únicamente durante 3 meses, realizándose un control 4 meses después de finalizado. El 80% de las pacientes no presentó ninguna ITU en los siete meses totales del estudio, observándose una buena tolerancia del antibiótico (Miniello 1995). Se ha constatado que fosfomicina trometamol es un antibiótico ampliamente utilizado en el tratamiento de las ITU recurrentes, describiéndose en Italia en el año 2002 una prevalencia de uso del 31,7% (IC 95%: 26,1-37,6), la más alta entre todos los antibióticos utilizados en esta indicación (Galatti 2006). Existe una situación especial, como son las infecciones del tracto urinario relacionadas con la actividad sexual. Se recomienda la profilaxis poscoital y, en el caso de mujeres con una actividad sexual intensa, el tratamiento continuo con fosfomicina trometamol cada 10 días (Pigrau- Serrallach 2005) PROFILAXIS DE ITU EN MANIOBRAS DIAGNÓSTICAS Y QUIRÚRGICAS TRANSURETRALES Episodios ITU por paciente 2 meses 5,1 0,05 59* 0,63* 4 meses 6,3 0,05 69,4* 1,17* 6 meses 7 0,07 75* 1,44* Se ha comprobado que el tratamiento antibiótico reduce la incidencia de bacteriuria y de ITU en pacientes sometidos a maniobras diagnósticas y quirúrgicas transuretrales (resección de próstata, endoscopia ) en más de un 10% y disminuye el riesgo de contaminación de catéteres uretrales. Fosfomicina trometamol presenta buenos resultados en esta indicación cuando se administra una dosis de 3 g unas 3 horas antes de la maniobra y una segunda dosis 24 horas después. De los 618 pacientes incluidos en un estudio que presentaban orina estéril antes del tratamiento, el 96,8% se encontraba sin signos de infección ni bacteriuria en el segundo día tras la maniobra transuretral, el 96,4% en el día 7. El 2,2% de los pacientes mostró algún efecto adverso relacionado con fosfomicina trometamol (Di Silverio 1990). Cuando los pacientes se someten a una resección transuretral de próstata en situación avanzada, se ha descrito una mayor incidencia de infección tras la maniobra a pesar del tratamiento con fosfomicina trometamol, un 21

22 11,4% de los 70 pacientes evaluados en las dos primeras semanas (Selvaggi 1990). La eficacia de fosfomicina trometamol, dos dosis de 3 g separadas 24 horas, fue la misma que la observada con la administración de cefotaxima, dos dosis de 1 g por vía intramuscular separadas 24 horas en 80 pacientes sometidos a resección transuretral de próstata. El 5% de los pacientes en cada grupo desarrolló bacteriuria significativa (Samsón 1992). Se ha observado una menor incidencia acumulada de bacteriuria a lo largo de los 15 días posteriores a una resección transuretral de próstata en los pacientes tratados con fosfomicina trometamol, en relación con los que recibieron amoxicilina o cotrimoxazol. El estudio incluyó 900 pacientes, de los cuales 283 recibieron dos dosis de 3 g de amoxicilina, 288 fueron tratados con dos dosis de mg de cotrimoxazol y 329 recibieron dos dosis de 3 g de fosfomicina trometamol. El 16,4% de los pacientes tratados con fosfomicina presentaron bacteriuria, frente a 24,7% con amoxicilina y el 27,4% con cotrimoxazol. El 61% de las bacterias aisladas fueron resistentes a los tres fármacos. Los pacientes tratados con fosfomicina presentaron menos síntomas infecciosos (fiebre) y una menor incidencia de efectos adversos (Periti 1988). En comparación con placebo, se evaluó la administración de dos dosis de 3 g de fosfomicina trometamol separadas 48 horas en mujeres sometidas a una intervención urogenital a las que se les colocó un sondaje vesical permanente durante 5 días. En cada uno de los grupos de estudio se incluyeron 30 mujeres. Cuatro días después de la cirugía la orina permanecía estéril en el 93,3% de las mujeres que habían recibido antibiótico, frente al 63,3% de las que recibieron placebo. En la evaluación a los 7 días las cifras eran de 86,7% y 40%, respectivamente, en ambos casos las diferencias fueron estadísticamente significativas (Davi 1993) INFECCIONES URINARIAS EN POBLACIONES ESPECIALES ITU en niños Un primer estudio de búsqueda de la dosis adecuada de fosfomicina trometamol en el tratamiento de las ITU en niños incluyó 43 pacientes entre 1 mes y 15 años de edad, 16 de los cuales presentaban anomalías anatómicas o funcionales del tracto urinario. Se evaluaron diferentes regímenes de dosis: 2 g dos veces a la semana o una dosis única entre 0,5 y 3 g. En el 82% de las infecciones complicadas se obtuvo curación, también en el 85% de las infecciones no complicadas. Posteriormente, utilizando dosis únicas de 2 g en 23 niños, se observaron resultados similares a los obtenidos con ácido pipemídico en otros 16, 200 mg cada 12 horas durante 7 días (400 mg si los niños pesaban más de 50 kg). También se comprobó la eficacia en la profilaxis de infecciones recurrentes en 10 niños entre 4 y 11 años de edad, al utilizar dosis únicas de 1 y 2 g de fosfomicina trometamol dos veces a la semana durante 9 meses (Careddu 1987). Cinco niñas con infecciones de orina recurrentes, fueron tratadas con una dosis única de fosfomicina trometamol, 1 ó 2 g, en 16 episodios. Se observó la esterilización de la orina, que permaneció una media de 149 ± 63 días, mas tiempo que el observado en los episodios tratados con antibioterapia continua con nitrofurantoína, cotrimoxazol, ácido nalidíxico o diferentes cefalosporinas, que fue de 86 ± 36 (Brunelli 1988). También se observaron resultados similares cuando los niños fueron tratados con fosfomicina trometamol y con netilmicina, ambos fármacos administrados en forma de dosis única. En el estudio se incluyeron 135 niños aleatorizados a recibir 2 g de fosfomicina trometamol o 5 mg/kg de netilmicina, por vía intramuscular (Principi 1990). ITU en ancianos Los resultados observados en la bibliografía indican que un tratamiento con dosis únicas de fosfomicina trometamol es eficaz en infecciones urinarias no complicadas en los ancianos, con erradicación bacteriológica en el 96% de los casos a corto (5-7 días) y largo plazo (10-20 días) y desaparición de los síntomas en los tres primeros días en 27 mujeres con una edad media de 64,7 años (Rolandi 1988). En ancianos entre 71 y 90 años el porcentaje de curación clínica con fosfomicina trometamol fue del 66,3% (Buelba 1992). En otro estudio aleatorizado en el que se incluyeron 12 mujeres de 64,5 años de edad, seis recibieron cuatro dosis de 3 g de fosfomicina trometamol, con un itervalo de administración de 72 horas, los otros seis recibieron norfloxacino 400 mg dos veces al día durante 10 días. En todos los pacientes tratados con fosfomicina se erradicaron las bacterias en orina, mientras que en el grupo de norfloxacino un paciente continuó con cultivos positivos (Palmeri 1988). En otro estudio aleatorizado, 30 pacientes recibieron una dosis única de 3 g de fosfomicina trometamol y otros 30 pacientes recibieron durante 7 días 400 mg de norfloxacino cada 12 horas. Se curó el 77% de los pacientes tratados con fosfomicina y el 73% de los que recibieron norfloxacino. Se observó una incidencia de efectos adversos similar a la descrita en adultos, un caso de diarrea con fosfomicina y dos casos de intolerancia gastrointestinal con norfloxacino (Ferraro 1990). ITU durante el embarazo La bacteriuria asintomática tiene un prevalencia alta (2-11%) en las embarazadas. Su presencia incrementa en veces el riesgo de desarrollar pielonefritis durante el embarazo. Además, incrementa el riesgo de parto prematuro y bajo peso en el recién nacido. Es, por tanto, recomendable realizar un urocultivo en las semanas 12ª a 16ª del embarazo. El tratamiento antimicrobiano de esta bacteriuria disminuye el riesgo de desarrollar una pielonefritis desde un 20-35% al 1-4% (Nicolle 2005). En mujeres embarazadas un estudio realizado en España reveló que los microorganismos aislados con mayor frecuencia son E. coli (54,6%) seguido de S. agalactie (24,3%), P. mirabilis (4,6%), K. pneumoniae (5,9%), Enterococcus (6,6%) La sensibilidad a fosfomicina fue del 98,8% en E. coli, del 100% en S. agalactie y P. mirabilis, 89,5% en K. pneumoniae y 77,8% en Enterococcus (Turiño-Luque 2006). 22

23 El tratamiento antibiótico debe suponer un riesgo mínimo, tanto para la madre como para el feto. Algunos antibióticos útiles en infecciones urinarias no pueden utilizarse durante el embarazo: fluoroquinolonas, cotrimoxazol o aminoglucósidos. Fosfomicina trometamol es una buena opción, que ha demostrado ser eficaz en estas situaciones (Herráiz 2005) y además pertenece a la categoría B de la FDA, es decir no se conocen riesgos en el ser humano por lo que puede admininistrarse durante el embarazo. Fosfomicina trometamol, en dosis única de 3 g, se ha comparado con la administración de nitrofurantoína, 100 mg/12 horas durante 7 días, en 23 mujeres embarazadas con bacteriuria asintomática. Quince días después del tratamiento se observaron resultados de curación y de erradicación similares en ambos grupos de tratamiento, en 11 de las 13 pacientes tratadas con fosfomicina (84%) y en 9 de las 10 tratadas con nitrofurantoína (90%). La tolerancia fue buena, mejor en el grupo tratado con fosfomicina (Thoumsin 1990). En comparación con ácido pipemídico, 400 mg/12 horas durante 7 días, los porcentajes de erradicación bacteriológica fueron similares en una población de 291 pacientes, 93% con fosfomicina trometamol (147/158), 90% con ácido pipemídico (129/138) (Zinner 1990). En las 108 pacientes embarazadas que presentaron bacteriuria sintomática, tratadas con fosfomicina trometamol en dosis única de 3 g, se observó erradicación bacteriológica por encima del 94% en los controles efectuados 7, 15 y 30 días después del tratamiento. De las 74 pacientes que recibieron ácido pipemídico, 400 mg/12 horas durante 7 días, se observaron porcentajes de erradicación similares, del 86,5%, pero la tolerancia fue peor que la observada con fosfomicina (Ragni 1988). En comparación con la administración de 3 g de amoxicilina diarios durante 3 días, se observaron porcentajes de erradicación bacteriana similares a las 4 semanas de tratamiento en las 31 pacientes estudiadas, el 77% en el grupo tratado con fosfomicina trometamol en dosis única, el 65% entre los tratados con el betalactámico (Reeves 1992). En 84 pacientes embarazadas en las que se diagnóstico una bacteriuria asintomática durante el segundo trimestre del embarazo se evaluó mediante un ensayo clínico randomizado, la eficacia clínica de Fosfomicina trometamol 3g en dosis única en comparación con Cefuroxima acetilo a la dosis de 250 mg dos veces al día durante 5 días (Bayrak, 2006). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos, Fosfomicina Trometamol logró un índice de duración del 93,2% administrada en dosis única y Cefuroxima del 95% tras su administración durante 5 días con lo que los autores confirman la eficacia de la dosis única con Fosfomicina trometamol frente a las pautas tradicionales de 5 días en la Bacteriuria asintomática de la embarazada. En las Guías 2006 de la Asociación Europea de Urología se señala que fosfomicina trometamol puede utilizarse de forma eficaz y segura para el manejo de las infecciones urinarias bajas en mujeres embarazadas. (Naber, 2006) INDICACIONES Tratamiento de bacteriuria asintomática. Tratamiento de la infección del tracto urinario bajo no complicada. Tratamiento de la infección del tracto urinario en la embarazada. Profilaxis de ITU en maniobras diagnósticas y terapéuticas transuretrales VENTAJAS CON RELACIÓN A PRODUCTOS SIMILARES En relación con fosfomicina cálcica, el producto más parecido, fosfomicina trometamol presenta una mejor biodisponibilidad, además de la comodidad que supone la administración en dosis única, por lo que las ventajas de esta presentación son evidentes. En relación con otros fármacos utilizados en dosis múltiples durante varios días en el tratamiento de las ITU, la principal ventaja de fosfomicina trometamol es la adherencia al tratamiento. La administración de una única dosis supone que el cumplimiento terapéutico es siempre adecuado, lo cual favorece que no se incremente la incidencia de resistencias bacterianas y reducen significativamente la aparición de efectos adversos. Fosfomicina trometamol no presenta resistencias cruzadas con otros antibióticos, lo cual, junto a la baja tasa de resistencias observada en los microorganismos aislados con más frecuencia en las ITU, representa una clara ventaja respecto a otros fármacos. Además, la terapia con dosis única disminuye la incidencia de infecciones por levaduras asociadas a la terapia antimicrobiana y afecta en menor medida la flora vaginal y perianal (Lobel 2003). Estas ventajas se han asociado a que el uso de fosfomicina trometamol no ha incrementado el coste del tratamiento de las ITU (Capri 1992). Muchos autores recomiendan no utilizar antibióticos de forma empírica si la incidencia de resistencias entre los microorganismos aislados frecuentemente en las ITU es superior al 10-20%. Las guías de USA recomiendan como fármacos de primera elección, como tratamiento empírico, cotrimoxazol o fluoroquinolonas (Le 2001). Pero la incidencia de resistencias en nuestro medio a estos dos grupos de antibióticos es elevada, lo cual desaconseja su uso (Martínez 2005). Los porcentajes de sensibilidad de aislamientos de E. coli a cotrimoxazol, ciprofloxacino y fosfomicina, en un estudio realizado en Madrid en el año 2000, fueron 70%, 84,75%, 95,5% (Garau 2001). En el año 2001 se describe una resistencia a fluoroquinolonas del 22-23% en nuestro país (Daza 2001, Sanchez Merino 2003, Andreu 2005). Esta situación pone en ventaja a fosfomicina trometamol en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario no complicadas (Gupta 2001, Nicolle 2003). En resumen podría decirse que las ventajas de fosfomicina trometamol frente a otros antibióticos utilizados en el tratamiento de las ITU son: 23

24 1. La fosfomicina trometamol se administra vía oral en dosis única, con una mejor biodisponibilidad que la sal cálcica. 2. Presenta una menor tasa de resistencias y no existen resistencias cruzadas con otros antibióticos. 3. Su administración en dosis única mejora el cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes y presenta menor incidencia de efectos adversos. 4. La eficacia del tratamiento con monodosis de fosfomicina trometamol es similar al observado con otras pautas que incluyen otros antibióticos y varios días de duración. 5. Fosfomicina pertenece a la categoría B de teratogenicidad. Otros fármacos usados con frecuencia en este tipo de patología como son el cotrimoxazol o sulfamidas no se pueden administrar en cualquier momento del embarazo por pertenecer a la categoría C y producir efectos adversos en el feto DESVENTAJAS TERAPÉUTICAS CON RELACIÓN A PRODUCTOS SIMILARES La indicación de uso de fosfomicina trometamol es el tratamiento de las infecciones del tracto urinario no complicadas o la profilaxis en maniobras transuretrales. Por tanto, no se utiliza en el tratamiento de otro tipo de infecciones urinarias, cuando por espectro de actividad y por farmacocinética podría ser útil. En estos casos seguramente habría que estudiar el uso de dosis múltiples de este fármaco que, a priori puede considerarse adecuado, tal y como se ha comprobado en la administración continúa en la prevención de recurrencias. La actividad de fosfomicina no es buena frente a algunos patógenos urinarios, aunque son microorganismos que se aislan con poca frecuencia y presentan también poca sensibilidad a otros fármacos utilizados en el tratamiento de las ITU (Pseudomonas, Enterococcus). Hasta el momento no se ha evaluado adecuadamente la relación farmacocinética/farmacodinámica, que sería de gran ayuda en el manejo de este fármaco en situaciones diferentes al tratamiento de ITU no complicadas. 8. EFECTOS SECUNDARIOS E INTERACCIONES 8.1. EFECTOS SECUNDARIOS Fosfomicina trometamol es un fármaco generalmente bien tolerado. Apenas se han descrito efectos adversos serios durante la fase de investigación del fármaco, dado que, en general las alteraciones producidas fueron leves y limitadas en el tiempo (Reeves 1992). En un estudio en 288 mujeres, la duración media de los efectos adversos observados con fosfomicina trometamol fue de 1,8 días (Jardin 1990). La incidencia global de efectos adversos producidos por este antibiótico se estimó en un 6,1% en 1992, tras la revisión de 12 ensayos clínicos en los que se utilizó el fármaco, de los cuales el 88% afectaron al tracto gastrointestinal (56% fueron episodios de diarrea) (Naber 1992). La evaluación de 15 estudios en los que pacientes recibieron fosfomicina trometamol también mostró que la diarrea era el efecto adverso asociado con mayor frecuencia al antimicrobiano. Estos episodios diarreicos fueron en general leves, transitorios y no requirieron de medidas especiales. Con una menor incidencia se observaron otras alteraciones gastrointestinales: náuseas o vómitos (0,99%), dolor abdominal (0,24%) o pirosis (0,24%). Otros efectos adversos más raros afectaron a la piel con la aparición de rash cutáneo en el 0,24% de los casos o prurito en el 0,05%. Se han observado efectos sobre el sistema nervioso central, como fatiga, o mareo en el 0,09% de los pacientes (Naber 1995). No se han observado efectos adversos durante el embarazo diferentes a los comentados en el resto de la población. No se han observado alteraciones fetales ni se modifica la incidencia de abortos en relación con la administración de fosfomicina trometamol. Se ha clasificado como un fármaco de la categoría B de la FDA (no hay evidencia conocida de riesgo en humanos) y se puede administrar durante el embarazo si está indicado (Stein 1998). Los niños presentan diarrea asociada a la administración de fosfomicina trometamol con una frecuencia ligeramente mayor a la observada en los adultos, en el 4,8% de los pacientes (Principi 1990). En los ancianos la tolerancia no es diferente a la observada en adultos jóvenes (Rolandi 1988). La aparición de efectos adversos graves es infrecuente e incluyen angioedema, anemia aplásica, exacerbaciones del asma, colestasis, necrosis hepática y megacolon tóxico. Se ha evidenciado así mismo un caso de neuritis óptica unilateral en un paciente que podría estar en relación con el tratamiento con fosfomicina. (Patel 1997). En comparación con otros antibióticos utilizados en el tratamiento de una ITU, fosfomicina trometamol es mejor tolerado que los betalactámicos (Tabla 13). En comparación con ácido pipemídico, uno de los estudios publicados describe una menor incidencia de efectos adversos con fosfomicina trometamol, en el segundo y tercer estudios la tolerancia fue similar. En este segundo estudio se ha descrito que la duración media de los efectos adversos fue de 1,83 días con fosfomicina trometamol y de 3,32 días con ácido pipemídico (p<0,002) (Tabla 14). En comparación con cotrimoxazol, los resultados publicados muestran una tolerancia similar a ambos fármacos en diferentes pautas de administración (Tabla 15). En comparación con norfloxacino, los resultados son variables, como puede verse en la tabla 16: 24

25 Fármacos Dosis Incidencia (%) Efectos adversos más frecuentes Fosfomicina trometamol 3 g DU 8,7 diarrea, nauseas-vómitos Amoxicilina 3 g DU 11,5 diarrea, epigastralgia, nauseas-vómitos, eritema Fosfomicina trometamol 3 g DU 8,3 diarrea Amoxicilina-clavulánico 250 mg/8h, 5d 10,1 alteraciones vaginales Fosfomicina trometamol 3 g dos dosis 3,6 náuseas-vómitos, epigastralgia, diarrea reacciones alérgicas Amoxicilina 3 g dos dosis 6,4 náuseas-vómitos, epigastralgia, diarrea reacciones alérgicas Fosfomicina trometamol 3 g DU 0 - Cefalexina 500 mg/6h, 5d 5,6 vaginitis Ref Neu 1990 Cooper 1990 Periti 1988 Elhanan 1994 DU: dosis única. d. días Tabla 13: Efectos secundarios comparativos entre fosfomicina y Betalactámicos Fármacos Dosis Incidencia (%) Fosfomicina trometamol 3 g DU 9,2 A. pipemídico 400 mg/12h, 7d 17,5 Efectos adversos más frecuentes epigastralgia, nausea, vómitos, rash, cefalea diarrea, epigastralgia, nauseas-vómitos, eritema Ref Ragni 1988 Fosfomicina trometamol 3 g DU 7,6 Diarrea A. pipemídico 400 mg/12h, 5d 11,1 Náuseas Fosfomicina trometamol 3 g DU 6,1 náuseas, vómitos, diarrea A. pipemídico 400 mg/12h, 5-7d 8,3 náuseas, cefalea, reacción alérgica Jardin 1990 Cortés 1992 DU: dosis única. d. días Tabla 14: Efectos secundarios comparativos entre fosfomicina y ácido pipemídico. Fármacos Dosis Incidencia (%) Efectos adversos más frecuentes Fosfomicina trometamol 3 g DU 15,8 epigastralgia, diarrea Cotrimoxazol 960 mg, 3d 11,8 astenia, rash Fosfomicina trometamol 3 g DU 6,8 diarrea, náuseas-vómitos, rash Cotrimoxazol 1,92 g DU 7,9 diarrea, náuseas-vómitos, cefalea, exantema Fosfomicina trometamol 3 g dos dosis 3,6 náuseas-vómitos, epigastralgia, diarrea reacciones alérgicas Cotrimoxazol 1,92 g dos dosis 8,3 náuseas-vómitos, epigastralgia Ref Crocchiolo 1990 Naber 1990 Periti 1988 DU: dosis única. d. días Tabla 15: Efectos secundarios comparativos entre fosfomicina y cotrimoxazol Fármacos Dosis Incidencia (%) Efectos adversos más frecuentes Fosfomicina trometamol 3 g DU 6,1 diarrea, náuseas, vómitos Norfloxacino 400 mg/12h, 5-7d 14,3 náuseas, molestias gastrointestinales Fosfomicina trometamol 3 g DU 12,7 gastralgia, nauseas, vómitos, diarrea, mareos, fatiga Norfloxacino 400 mg/12h, 7d 2,5 diarrea, nauseas Fosfomicina trometamol 3 g DU 6,25 diarrea Norfloxacino 400 mg/12h, 7d 6,25 Gastralgia Fosfomicina trometamol 3 g DU 27,7 diarrea, epigastralgia, náuseas, mareo Norfloxacino 400 mg/12h, 5d 26,7 epigastralgia, náuseas, anorexia, mareos, cefalea, alteración hepática Fosfomicina trometamol 3 g DU 6,8 diarrea, náuseas-vómitos, rash Norfloxacino 200 mg DU 5,9 náuseas, vómitos, rash DU: dosis única. d. días Tabla 16: Efectos secundarios comparativos entre fosfomicina y norfloxacino Ref Cortés 1992 Boerema 1990 Reynaert 1990 de Jong 1991 Naber

26 La distribución de efectos adversos no fue diferente en el estudio realizado por de Jong en 1990, aunque los autores comentan que hubo diferencias en la duración de los efectos adversos, una media de 1 día con fosfomicina trometamol y de 7 días con norfloxacino. En comparación con nitrofurantoína, se ha descrito una tolerancia similar a ambos fármacos (Tabla 17). No existen por tanto muchas diferencias en tolerancia con el resto de antibióticos utilizados en el tratamiento de infecciones urinarias no complicadas, salvo en la duración de los mismos, menor en el tratamiento con fosfomicina trometamol CONTRAINDICACIONES Fosfomicina trometamol está contraindicada en el caso de hipersensibilidad a fosfomicina e insuficiencia renal grave PRECAUCIONES PARTICULARES No existen precauciones particulares en el tratamiento con fosfomicina trometamol, dado que es un fármaco bien tolerado INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS Como se ha comentado en el apartado sobre farmacocinética, los alimentos modifican la absorción de fosfomicina trometamol. Se ha observado una reducción significativa de la Cmax y un incremento de la semivida de eliminación, aunque no se ha modificado la cantidad total absorbida ni en la fracción eliminada de fosfomicina en orina (Borgia 1989) salvo durante las primeras 8 horas en las que la eliminación urinaria es menor, probablemente porque la absorción se produce mas lentemente (Bergogne-Berezin 1987). La administración simultánea de fosfomicina y cimetidina no modifica la absorción del antibiótico. Sin embargo la administración conjunta de metoclopramida reduce la absorción debido del antibacteriano (Bergan 1988). 9. PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS 9.1. ASPECTO Polvo cristalino blanco-cristalino PUREZA La Fosfomicina trometamol debe cumplir las siguientes especificaciones: Humedad: 0,5% Pérdida por desdecación: 0,5%, determinada por la desecación al vacío durante 4 horas sobre anhídrido fosfórico, con aproximadamente de 1 g de granulado exactamente pesado. ph: debe estar comprendido entre 4,0 y 5,0. Metales pesados: 10 p.p.m. Hierro: 10 p.p.m. Fosfato: 0,05% Tungsteno: 10 p.p.m. Las posibles impurezas que pueden hallarse en fosfomicina trometamol son las siguientes: Impurezas derivadas de la síntesis: -Ácido cis-propenil fosfónico: < 1% -Fenetilamina: < 0,1% -Ácido metanosulfónico :< 0,5% Disolventes residuales: -Etanol: < 5000 p.p.m. -Metanol: < 200 p.p.m. -Ciclohexano: < 50 p.p.m. Productos de degradación: -Ácido 1,2-dihidroxipropil fosfónico: < 1% 9.3. ESTABILIDAD DE LA SUSTANCIA MONUROL 3 g: Los resultados de los controles de estabilidad se obtuvieron con los lotes 70/F223, 87/F223 y 93/F223, conservando unidades de venta en diferentes condiciones de temperatura y humedad. Se han realizado los siguientes controles: Físicos: Caracteres organolépticos Químicos: Pérdida de peso por desecación Valoración HPLC de la fosfomicina trometamol Valoración HPLC del producto de degradación: ácido 1,2-dihidroxipropil fosfónico (glicol) Microbiológicos Valoración microbiológica de fosfomicina trometamol Los resultados obtenidos muestran una buena estabilidad de la especialidad en las condiciones indicadas. Fármacos Dosis Incidencia (%) Efectos adversos más frecuentes Fosfomicina trometamol 3 g DU 5,3 diarrea, náuseas, vaginitis Nitrofurantoína 100 mg/12h, 7d 5,6 vaginitis, mareos, diarrea, náuseas Ref Stein 1999 DU: dosis única. d. días Tabla 17: Efectos secundarios comparativos entre fosfomicina y nitrofurantoína 26

27 INVESTIGACION FARMACOPEA 9.4. pka DE LA SUSTANCIA No disponible SOLUBILIDAD DE LA SUSTANCIA Fosfomicina trometamol es muy soluble en agua, poco soluble en metanol y etanol al 95%. Sin embargo es muy poco soluble en etanol anhidro, insoluble en acetona, éter y en solventes clorados. 10. PRESENTACIONES MONUROL 3 g: Envase con 1 sobre monodosis de 3 g. Envase con 2 sobres monodosis de 3 g. MONUROL 2 g: Envase con 1 sobre monodosis de 2 g. Envase con 2 sobres monodosis de 2 g. adultos pediatría ADULTO: un sobre de MONUROL 3 g NIÑO: -Mayor de 6 años: un sobre de MONUROL 2 g -Menor de 6 años: medio sobre de MONUROL 2 g En casos clínicamente más complicados (ancianos, pacientes postrados, infecciones recurrentes) o en las infecciones debidas a microorganismos sensibles con CMI cercanos al punto de corte (Pseudomonas, Enterobacter, Proteus indol +) pueden necesitarse dos dosis de Monurol 2 g separadas 24 h. En las profilaxis de infecciones urinarias debidas a intervenciones quirúrgicas y maniobras diagnósticas transuretrales, se administran 2 dosis de MONUROL. La primera dosis se administra unas 3 horas antes de la intervención o maniobra y la segunda 24 h tras la misma. MONUROL debe ser administrado exclusivamente por vía oral y preferentemente con el estómago vacío, ya que la comida puede retardar la absorción del principio activo, dando lugar a una leve disminución de los picos plasmáticos y de las concentraciones urinarias. Es aconsejable, por lo tanto, administrar el fármaco 2 ó 3 horas antes o después de las comidas, preferiblemente al acostarse, después de haber vaciado la vejiga. La dosis debe disolverse en 1/2 vaso de agua o de otra bebida agradable al paciente y debe ser administrada inmediatamente después de su preparación. PRECAUCIONES DE ADMINISTRACIÓN PARTICULARES A LA FORMA GALÉNICA No existe ninguna precaución especial REACCIONES ADVERSAS PARTICULARES A LA FORMA GALÉNICA Z A M B O N E U R O P E A F. D. A. No se ha descrito ninguna reacción adversa específica de la forma galénica. 13. EXCIPIENTES 11. CARACTERÍSTICAS GALÉNICAS Y EMPLEO FORMA GALÉNICA: Sobres granulados VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral 12. DIRECTRICES PARA LA ADMINISTRACIÓN POSOLOGÍA En el tratamiento de las infecciones urinarias bajas debidas a microorganismos sensibles a fosfomicina, la dosis terapéutica habitual es: MONUROL 2 g: Cada sobre de granulado contiene: Fosfomicina (DCI) trometamol 3,754 g (equivalentes a 2 g de Fosfomicina base), excipientes: Sacarina, Sacarosa, Aroma de mandarina y Aroma de naranja c.s. MONUROL 3 g: Cada sobre de granulado contienen: Fosfomicina (DCI) trometamol 5,631 g (equivalentes a 3 g de Fosfomicina base), excipientes: Sacarina, Sacarosa, Aroma de mandarina y Aroma de naranja c.s. Edulcorantes: Sacarina, sacarosa Colorante: no contiene Conservadores: no contiene Aromatizantes: aroma de naranja, aroma de mandarina. 27