TALLER DEL BLOQUE 3 DE BIOLOGÍA CELULAR. Guía de actividades

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1 TALLER DEL BLOQUE 3 DE BIOLOGÍA CELULAR Guía de actividades Introducción: Los objetivos del presente taller son identificar y comprender los procesos moleculares que subyacen a las propiedades de las células tumorales y entender su relación con procesos celulares no patológicos. La modalidad de taller se llevará a cabo mediante el análisis de un caso clínico correspondiente a una variedad de cáncer mamario (carcinoma ductal infiltrante). En función de ese caso clínico, se analizarán algunas bases biológicas que son el sustento del diagnóstico y del tratamiento. Un aspecto central de este taller es la integración de múltiples contenidos que han sido estudiados durante la cursada de la materia. PARTE 1: Protooncogenes y genes supresores de tumores. Cáncer esporádico vs. Síndrome de cáncer hereditario. Presentación del caso clínico: Una paciente de 65 años consulta por un nódulo mamario derecho. En la biopsia que se diagnostica como un carcinoma ductal infiltrante. La paciente no posee antecedentes familiares. Figura 1. Cambios histológicos de la progresión del carcinoma ductal 1

2 1.1 Qué es un carcinoma? 1.2 Cuál es la estructura anatómica alterada en el carcinoma ductal mamario (ver figura1)? Caracterice sus propiedades funcionales e histológicas. 1.3 Enumere algunas características que, a su criterio, distinguen a las células cancerosas de las células normales 1.4 El cáncer se produce por mutaciones en diversos genes. Los genes cuyas mutaciones conducen a una proliferación celular excesiva pueden agruparse en dos clases: protooncogenes y genes supresores de tumores. Defina ambas clases de genes e indique, mediante ejemplos, la función fisiológica de los productos de esos genes. 1.5 Entre el 20 30% de los tumores mamarios hay una desregulación en la expresión del gen HER2 (también llamado ErbB2/neu). Explique la función fisiológica de HER2 y determine, en consecuencia, si se trata de un protooncogen o de un gen supresor de tumores. 1.6 Describa las siguientes vías de señalización que se inducen a partir de la activación de HER2 e indique cuál es la respuesta celular en cada caso: A Receptor tirosina kinasa (RTK) Ras MAPkinasas (Erk) B Receptor tirosina kinasa (RTK) PI 3 kinasa Akt 2

3 1.7 Teniendo en cuenta las respuestas a los ítems 1.5 y 1.6, determine si las intervenciones que tienen como blanco terapéutico a HER2 deben estar orientadas a aumentar o a disminuir su actividad. 1.8 El factor de transcripción específico denominado MYC se sobreexpresa en un 45% de los tumores mamarios. Uno de los genes que se transcriben en respuesta a myc es el gen de la telomerasa (htert). Teniendo en cuenta la función fisiológica de la telomerasa, explique cómo se relaciona su expresión con el fenotipo de las células cancerosas. 1.9 Alrededor del 80% de los tumores mamarios son positivos para ER (receptor de estrógenos). Ante estos tumores, y cuando la paciente es postmenopáusica como en este caso clínico, un tratamiento frecuente incluye la administración de tamoxifeno. Explique el rol de los estrógenos en los tumores mamarios positivos para ER e indique cuál es el mecanismo terapéutico de la administración de tamoxifeno El caso clínico presentado en este Taller es el resultado de un cáncer esporádico. En el problema 3 del TALLER 1 hemos analizado un caso clínico de un carcinoma infiltrante de mama en el contexto del Síndrome de cáncer de mama/ovario hereditario con mutación en el gen BRCA1. Recordamos algunos aspectos de ese caso clínico aquí: Llega para su evaluación una mujer de 39 años que le han diagnosticado un Cáncer de mama bilateral hace 2 meses. En base a distintos estudios practicados en las biopsias se definió el tipo específico de cáncer (Carcinoma ductal infiltrante bilateral de mama, con receptores de estrógeno, progesterona y her2 neu negativos) [ ]. La mujer tenía los siguientes antecedentes familiares: su madre presentó cáncer de mama unilateral con diagnóstico a los 45 años, su tía materna presentó cáncer de ovario bilateral con diagnóstico a los 49 años y su abuela materna cáncer de mama y ovario unilateral con diagnóstico a los 50 años [ ] Respecto de las mutaciones involucradas en el desarrollo del cáncer: Cuáles son las diferencias entre los cánceres esporádicos y los síndromes de cáncer hereditario? 3

4 1.10 Compare las descripciones de los casos clínicos en los Talleres 1 y 3. Determine qué indicadores son consistentes con el diagnóstico de síndrome de cáncer hereditario o con el de cáncer esporádico en uno y otro caso, respectivamente. PARTE 2: Transición epitelio mesenquimática. Angiogénesis tumoral. Cascada de invasión metástasis. La paciente fue intervenida quirúrgicamente mediante una cuadrantectomía mamaria derecha (extirpación de un cuarto de la mama) y vaciamiento axilar. 2.1 Qué información puede dar el análisis de los ganglios linfáticos axilares? Por qué es importante? 2.2 En el examen histopatológico se constató un carcinoma ductal infiltrante agresivo (ver figura 1). Utilice el concepto de transición epitelio mesenquimática (TEM) para explicar, a nivel molecular, cuáles son los primeros cambios celulares que caracterizan al fenotipo invasivo. 2.3 La TEM es una respuesta celular que también se produce en el contexto de procesos fisiológicos (no patológicos). Mencione ejemplos de procesos fisiológicos en los que se observa la TEM. 4

5 2.4 La paciente realizó quimioterapia post cirugía y radioterapia. Cuál es el fundamento de esas terapias? 2.5 Defina el concepto de angiogénesis tumoral y explique por qué este proceso es considerado un blanco terapéutico importante. 2.6 Describa los procesos moleculares que participan el proceso de angiogénesis tumoral detallando la función del factor de transcripción HIF 1 (factor inducible por hipoxia 1) y el mitógeno VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular). Qué tipo de señalización es mediada por VEGF (endócrina, parácrina, autócrina, etc)? 2.6 Considerando que VEGF es un factor de crecimiento, describa la clase de receptores a los que se une y las vías de señalización intracelulares que son inducidas. 2.7 A los 24 meses de la cirugía, la paciente recayó con metástasis pulmonares bilaterales. Defina el concepto de metástasis. 2.8 A qué se denomina tropismo metastásico y qué factores lo determinan? 5

6 2.9 Utilizando los conceptos de mutación y selección, explique por qué el desarrollo del cáncer puede ser entendido como un fenómeno de microevolución. Cierre del caso clínico: La paciente realizó un nuevo tratamiento quimioterápico, que resultó en una respuesta parcial importante a nivel pulmonar (RP>90%), por lo que quedó con quimioterapia de mantenimiento. El 10% de los pacientes tratados así se hallan vivos a los 10 años. En consecuencia, el cáncer debe ser tratado como una enfermedad crónica. 6