Fenotipos en la EPOC: sirven para decidir el tratamiento farmacológico?

Transcripción

1 Curso Temas Candentes en Farmacoterapia. Pamplona, 23 de abril de 2013 Fenotipos en la EPOC: sirven para decidir el tratamiento farmacológico? El extraño posicionamiento de roflumilast en (algunas) guías de práctica clínica Cecilia Calvo Pita Este trabajo está sujeto a una licencia Creative Commons 3.0 (BY-NC-SA) Reconocimiento - No Comercial - Compartir Igual

2 Diagnóstico de la EPOC

3 Fármacos para el tratamiento de la EPOC estable Agonistas adrenérgicos beta 2 Agonistas beta 2 de acción corta (SABA) Agonistas beta 2 de acción larga (LABA) Anticolinérgicos Anticolinérgicos de acción corta (SAMA) Anticolinérgicos de acción larga (LAMA) Corticoides inhalados (CI) Metilxantinas: teofilina Inhibidores de la fosfodiesterasa 4: roflumilast

4 Tratamiento de la EPOC estable (en 2010) El Comprimido Nº 22, septiembre de 2011

5 Espirometría con valor diagnóstico Espirometría como criterio determinante para la selección del tratamiento

6 Más allá de la valoración espirométrica La EPOC es una enfermedad heterogénea El FEV 1 no se correlaciona bien con la gravedad de los síntomas como la disnea, la limitación al ejercicio o el deterioro del estado de salud Necesidad de caracterizar diferentes subgrupos de pacientes con implicaciones pronósticas Se pueden afinar las características que determinan la respuesta al tratamiento farmacológico? Fenotipos Valoración del riesgo de exacerbaciones Valoración de los síntomas

7 Nuevas guías de práctica clínica para la EPOC

8 Actualización 2013 de la Guía GOLD

9 GOLD 2013: Criterios para la clasificación de la EPOC Los pacientes se clasifican por grupos de gravedad (A, B, C o D)según: FEV 1 : GOLD 1, 2, 3, 4 Síntomas: escalas mmrc o CAT Número de exacerbaciones anuales: riesgo alto si el paciente presentó 2 exacerbaciones en el último año mmrc: escala de disnea modificada del Medical Research Council CAT: COPD Assessment test

10 GOLD 2013: Clasificación de la EPOC Riesgo (Clasificación GOLD de limitación del flujo aéreo, FEV 1 ) (C) GOLD 3 ó4, alto riesgo de exacerbaciones y síntomas moderados GOLD 1 ó2, bajo riesgo de exacerbaciones y síntomas moderados (A) mmrc 0-1 CAT < 10 (D) GOLD 3 ó4, alto riesgo de exacerbaciones y síntomas acusados GOLD 1 ó2, bajo riesgo de exacerbaciones y síntomas acusados mmrc >2 CAT >10 Síntomas (mmrc or escala CAT)) (B) >2 1 0 Riesgo (Historia de exacerbaciones)

11 GOLD 2013: Tratamiento de 1ª elección GOLD 4 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 C A CI + LABA o LAMA SAMA prn o SABA prn CI + LABA y/o LAMA LABA o LAMA D B >2 1 0 Nº de exacerbaciones anuales mmrc 0-1 CAT < 10 mmrc >2 CAT >10 En los pacientes exacerbadores aconseja que primero se adicione un CI a un broncodilatador de acción larga antes que asociar dos broncodilatadores de acción larga (LABA + LAMA)

12 GOLD 2013: Tratamiento alternativo GOLD 4 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 C A LAMA + LABA o LAMA + roflumilast o LABA + roflumilast LAMA o LABA o SABA + SAMA CI + LABA + LAMA o CI + LABA + roflumilast o LAMA + LABA o LAMA + roflumilast LAMA + LABA D B >2 1 0 Nº de exacerbaciones anuales mmrc 0-1 CAT < 10 mmrc >2 CAT >10 Esquemas combinados con roflumilast como tratamiento alternativo en pacientes exacerbadores

13 GOLD 2013: Otros posibles tratamientos GOLD 4 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 C A SABA y/o SAMA Teofilina Teofilina Carbocisteína SABA y/o SAMA Teofilina SABA y/o SAMA Teofilina D B >2 1 0 Nº de exacerbaciones anuales mmrc 0-1 CAT < 10 mmrc >2 CAT >10

14 Guía GesEPOC GuíaSalud

15 Autoría y metodología de las GPC españolas GesEPOC Autoría Guía Salud Proyecto GesEPOC: Iniciativa de la SEPAR, con participación de varias sociedades científicas, del CNPT, del Foro Español de Pacientes y de la UETS de la extinta Agencia Laín Entralgo Laboratorios farmacéuticos como socios estratégicos y colaboradores Programa de Guías de práctica clínica en el SNS (Plan de Calidad para el SNS Ministerio de Sanidad) Surge como iniciativa del proyecto GesEPOC Elaborada por la UETS de la extinta Agencia Laín Entralgo Metodología Incluye algunas de las recomendaciones de la GPC de GuíaSalud y el resto de recomendaciones son las de la guía SEPAR-SemFYC 2010 actualizadas No sigue la metodología GRADE: no constan la calidad de la evidencia ni el grado de recomendación Sigue el Manual metodológico de elaboración de GPC de GuíaSalud Estructurada en preguntas clínicas Metodología GRADE: calidad de la evidencia y grado de recomendación

16 Fenotipos de la EPOC: definición Aquellos atributos de la enfermedad que solos o combinados describen las diferencias entre individuos con EPOC en relación a parámetros que tienen significado clínico (síntomas, agudizaciones, respuesta a tratamiento, velocidad de progresión de la enfermedad o muerte) Guía GesEPOC. Archivos de Bronconeumología 2012;48(Supl 1):2-58. El fenotipo debería ser capaz de clasificar a los pacientes en subgrupos con valor pronóstico y que permitan determinar la terapia más adecuadapara lograr mejores resultados clínicos

17 Fenotipos de la EPOC: clasificación Las guías GesEPOC y GuíaSalud proponen los cuatro fenotipos siguientes Mixto EPOC-asma No agudizador, con enfisema o bronquitis crónica Agudizador con enfisema Agudizador con bronquitis crónica Fenotipo agudizador: 2 o más exacerbaciones al año, separadas al menos 4 semanas desde el final del tratamiento de la exacerbación previa o 6 semanas desde el inicio de la misma si no se recibiótratamiento, para diferenciar el nuevo evento de un fracaso terapeútico previo.

18 Guía GesEPOC: selección del tratamiento Fenotipos Valoración de la gravedad multidimensional: BODE o BODEx

19 Archivos de Bronconeumología 2012;48(Supl 1):2-58.

20 Qué dice GuíaSalud?

21 Las recomendaciones de tratamiento farmacológico en función del fenotipo del paciente son un salto en el vacío?

22 Diferencias GOLD-GesEPOC El fenotipo mixto EPOC-asma no se contempla en la Guía GOLD (en GesEPOC se recomienda tratamiento antiinflamatorio con CI o roflumilast si expectoración) Fenotipo no agudizador: recomendaciones similares ya no se contempla el tratamiento antiinflamatorio en ninguna de las dos guías En los fenotipos agudizadores, GesEPOC pone al mismo nivel la adición de un CI a un broncodilatador de acción larga que la asociación de LABA + LAMA Fenotipo agudizador con enfisemano contemplado en la Guía GOLD, aunque recomendaciones similares a los exacerbadores, sin incluir roflumilast Fenotipo agudizador con bronquitis crónica: GesEPOC recomienda a roflumilast al mismo nivel que los CI (la Guía GOLD siempre recomienda roflumilast como segunda opción tras los CI). Más combinaciones con roflumilast en GesEPOC

23 Sirven los fenotipos para decidir el tratamiento farmacológico de los pacientes con EPOC?

24 Estájustificada la diferente consideración de roflumilast en las Guías?

25 Roflumilast Inhibidor de la fosfodiesterasa-4 por vía oral Es roflumilast una teofilina mejorada?

26 Roflumilast: autorización Autorizado por la EMA en julio de 2010 con restricciones con objeto de garantizar su uso seguro y efectivo

27 Roflumilast: indicación clínica Para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave (FEV1 post-broncodilatador inferior al 50% del normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador Indicación restringida!

28 Roflumilast: ensayos clínicos 15 años de desarrollo clínico del fármaco: 18 ECAs Indicación sustentada por 6 ECAs: 2 pivotales realizados en una población igual a la de la indicación clínica y 4 de apoyo En los sucesivos ECAs se han ido modificando los criterios de inclusión de los sujetos, el diseño del estudio y las variables de resultado Duración de los ECAs: 24 a 52 semanas Ensayos frente a placebo: no se compara con teofilina ni con corticoides inhalados Población excluida de los ECAs y en las que no se recomienda su uso: pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA grados 3 y 4, pacientes con cáncer (salvo carcinoma de células basales), pacientes con enfermedades inmunológicas graves, pacientes con infecciones agudas graves o latentes y pacientes tratados con inmunosupresores

29 Ensayo clínico Sujetos (n) Media del FEV 1 de los pacientes al inicio del estudio (% del teórico) Criterios de inclusión de los sujetos en el estudio Presencia de bronquitis (tos productiva crónica) Exacerbaciones en el año previo Duración del ensayo (semanas) Brazos de tratamiento Otros fármacos para el tratamiento de la EPOC permitidos durante el estudio Incremento del FEV 1 al final del estudio (prebroncodilatador) Resultados* Diferencia en el número de reagudizaciones anuales (roflumilast vs. placebo) No publicado (M2-111) Calverley 2007 (M2-112) NO NO NO NO 52 Roflumilast vs. placebo CI ( mcg de beclometasona o equivalente) y SAMA si ya eran empleados antes de entrar en el estudio. SABA como medicación de rescate. 51 ml n.s. (moderadas o graves) Calverley 2009 (M2-124) Calverley 2009 (M2-125) SÍ SÍ 52 Roflumilast vs. placebo LABA y SAMA si ya eran empleados al inicio del estudio. SABA como medicación de rescate SÍ SÍ ml 39 ml 1,08 vs. 1,27 (moderadas o graves) 1,21 vs. 1,49 (moderadas o graves) Fabbri 2009 (M2-127) Fabbri 2009 (M2-128) % con tos productiva crónica NO NO NO 24 Roflumilast + salmeterol vs. placebo + salmeterol Roflumilast + tiotropio vs. placebo + tiotropio SABA como medicación de rescate. 49 ml 80 ml n.s. (exacerbaciones totales) n.s. (exacerbaciones totales)

30 Sólo se ha visto una modesta reducción de las exacerbaciones moderadas en la población de pacientes con EPOC a la que se ha restringido la indicación El incremento en la FEV 1 alcanzado no se considera clínicamente relevante Sabemos algo de la eficacia de roflumilast en los siguientes esquemas terapéuticos recomendados en las guías? LAMA + CI + roflumilast LABA + LAMA + roflumilast LABA + LAMA + CI + roflumilast LABA + CI + roflumilast

31 Roflumilast: el ensayo que falta por hacer

32 Perfil de seguridad en la fase de investigación Plan de gestión de riesgos muy extenso Material informativo para el prescriptor y para el paciente

33 Perfil de seguridad en la fase post-autorización Vol6, Issue 6, Jan 2013

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35 Este posicionamiento de roflumilast en la Guía GesEPOC se corresponde con la evidencia disponible acerca de su eficacia y seguridad?

36 Por quéno es razonable el generoso posicionamiento de roflumilast en la Guía GesEPOC? No hay evidencia de la eficacia y seguridad de roflumilast en el fenotipo mixto EPOC-asma Roflumilast no se puede posicionar a la misma altura que los CI en el fenotipo reagudizador con bronquitis crónica porque se desconoce si es al menos igual de eficaz que estos No se puede recomendar la adición de roflumilast a determinados regímenes terapéuticos porque estos no se han empleado en los ensayos clínicos El perfil de seguridad completo de roflumilast todavía es desconocido, pero las RAM detectadas son preocupantes

37 Gracias