Eliminación de placas de Alzhéimer con Ultrasonido
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- Ricardo Adrián Gallego Henríquez
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1 Eliminación de placas de Alzhéimer con Ultrasonido Rocio Buenamaizon Eliana Quinteros Bioingeniería Facultad de Ingeniería San Juan Universidad Nacional de San Juan Resumen Se presenta una técnica no invasiva que se encuentra en las primeras etapas de investigación, pero se prevé que en el futuro podría ofrecer una posible estrategia para tratar el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Se presenta el estudio mediante el cual se logra erosionar la placa que se forma en el cerebro de los pacientes con Alzheimer, con una técnica experimental aplicada a ratones, algunos de los cuales recuperaron la memoria. Muchos de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer son causadas en gran parte por las proteínas betaamiloide, que se acumulan en en el cerebro formando placas y causando daño. [1]El análisis de los tejidos cerebrales reveló que el ultrasonido estimuló las células del sistema inmunitario del sistema nervioso central (microglias), que contribuyeron a fagocitar las placas de betamiloides. 1- Introducción [2]Estudio basado en la investigación llevada a cabo por científicos de la Universidad de Queensland en Australia y publicado en la revista Science Translational Medicine. El mismo consiste en la utilización de ondas de ultrasonido para romper las placas amiloides en el cerebro de ratones que presentan un tipo Alzheimer, la intervención además mejoró los síntomas cognitivos en los roedores tratados (Figura 1). El daño cerebral en la enfermedad de Alzheimer se origina a causa de unos depósitos anormales de fragmentos de la proteína bet-amiloide. Esos depósitos forman unas placas que se concentran y forman unos cúmulos u ovillos impenetrables que afectan a la transmisión entre las células nerviosas del cerebro. 1
2 Figura 1 Cerebro de un ratón. Foto: Reuters El ultrasonido se utiliza en la actualidad como técnica terapéutica para ayudar a los fármacos y otras drogas a penetrar mejor en pacientes con Alzheimer, porque causa brechas en la barrera hematoencefálica, cuya función es proteger al cerebro de elementos extraños. Es en este concepto en el que está basado dicha investigación. A los ratones posteriormente tratados, se les indujo a un estado análogo al de la enfermedad de Alzheimer, provocando en los mismos formar placas amiloides, luego se realizó terapia de ultrasonido durante varias semanas y varias veces en los mismos. La terapia consistió en inyectar a ratones microburbujas de gas, en la sangre, que vibran en reacción a las ondas emitidas, para abrir temporalmente la barrera protectora del cerebro, lo que aumenta la eficacia de la ecografía. El ultrasonido trabaja mediante la apertura de la barrera hematoencefálica y permite a la albúmina (proteína) poder pasar al cerebro. Esta proteína aumenta la actividad de células conocidas como microglias, que forman el sistema inmunitario del sistema nervioso central, despejando amiloides y otras proteínas tóxicas. Todos los ratones también fueron sometidos a varias pruebas cognitivas, como pruebas de laberinto, en las que resultaron exitosas. En el 75 por ciento de los ratones, el ultrasonido provocó una reducción en las placas cerebrales amiloide (cerca del 56 por ciento). Mientras que en los ratones no tratados con anterioridad no hubo ningún efecto, concluyendo que el tejido cerebral no es dañado por el tratamiento.[3] 2- Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta pérdida resulta en una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneración en el lóbulo temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolución cingulada. Hay muchos eventos patológicos que se desconocen. Se han reconocido depósitos neurofibrilares compuestos por fosforilación anormal de proteína microtubular TAU, 2
3 que son visibles a la microscopía electrónica como filamentos helicoidales. Otro elemento son las placas neuríticas producto de la acumulación de varias proteínas, (dentro de las cuales está la proteína B amiloide) y proceso inflamatorio alrededor de estos depósitos que se han observado en vasos pequeños de la corteza cerebral. El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una proteína de mayor tamaño conocida como Proteína Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en inglés). Esta proteína es indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparación post.-año. En la enfermedad de Alzheimer, un proceso aún desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamaño por enzimas que catalizan un proceso de proteolisis. Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones microscópicamente densas conocidas como placas seniles (Figura 2) [4]. Las neuronas sanas están compuestas por citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de microtúbulos. Estos microtúbulos actúan como rieles que guían los nutrientes y otras moléculas desde el cuerpo neuronal hasta los extremos de los axones y viceversa. Cada proteína tau estabiliza los microtúbulos cuando es fosforilada y por esa asociación se le denomina proteína asociada al microtúbulo. En el alzhéimer, la tau debido a cambios químicos que resultan en su hiperfosforilación, se une con otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y, de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona. Figura 2. Enzimas actuando sobre la proteína precursora de Amiloides (APP)cortandola en fragmentos de beta-amiloide. Formación de las placas seniles del Alzheimer. Las placas son depósitos densos, insolubles, de la proteína beta-amiloide y de material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas continúan creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la célula nerviosa, los llamados ovillos. En la figura 3 se puede observar la diferencia entre una neurona sana y una neurona afectada con alzheimer [9]. 3
4 Figura 3. Diferencia entre neuronas sanas y enfermas 3- Método Antes y después de aplicar el tratamiento con ultrasonido se utilizaron imágenes de resonancia magnética (MRI) para enfocar, y así poder abrir la barrera hematoencefálica para la prestación más eficaz de las drogas al cerebro (Figura 4) [6][7]. Figura 4.- Escaneo en el hipocampo del ratón-modelo. (Izquierda) sin tratamiento y (Derecha) con tratamiento. Luego de haber analizado dicha investigación, se puede observar que el método aplicado está relacionado con la absorción de medicamentos mediante ultrasonido. 4- Mecanismos de acción del ultrasonido El efecto terapéutico del ultrasonido es complejo y está determinado por diferentes efectos, que se entremezclan. Los cambios biológicos observados son: Acción térmica Acción mecánica 4
5 El metabolismo celular está aumentado, a lo que contribuye también la vasodilatación inducida por el calor. Esta acción es la que se aprovecha para controlar las placas de alzheimer. [8] 5- Efectos biológicos Como consecuencia de estas acciones, en la zona tratada se observan una serie de efectos biológicos, que incluyen: - Vasodilatación - Incremento del metabolismo local Modalidades de ultrasonidos [8]El ultrasonido se emite de manera continua o pulsátil. Su elección depende de la respuesta que desee obtenerse en los tejidos. El ultrasonido continuo consiste en la emisión constante por parte del transductor, de modo que el operador va moviéndose, lenta, suavemente y va cambiando su dirección para hacer llegar la energía de la manera más homogénea posible a la zona a tratar. Este sistema es más efectivo para elevar la temperatura y aprovechar, así, los efectos térmicos. El Ultrasonido pulsátil, al emitir pulsos permite un enfriamiento de los tejidos. De esta manera, se minimizan los efectos térmicos y permite utilizar potencias mayores. Es lo que ocurre en procesos inflamatorios agudos o en situaciones en que la zona presenta un escaso riego sanguíneo o éste se halla afectado. 6- Aplicación En el cerebro del ratón, con el fin de abrir temporalmente la barrera sangre-cerebro, se utiliza ultrasonido combinado con micro burbujas inyectadas en la sangre del roedor con Alzhéimer (Figura 5) [7]. Figura 5. Tratamiento de ultrasonido aplicado en el cerebro del ratón. 5
6 Tanto el ultrasonido continuoo como el pulsátil pueden aumentar la difusión de los medicamentos aplicados. El calor generado aumenta el movimiento cinético de las moléculas. También las características mecánicas de las ondas sónicas aumentan la difusión de los medicamentos, ya que las vibraciones cambian el potencial de reposo o provocan modificaciones de la permeabilidad [8]. Las microburbujas vibran en reacción a la radiación emitida con el fin de abrir temporalmente la barrera protectora del cerebro y erosionar la placa bet-amiloide. La apertura de la barrera sangre-cerebro es sólo temporal durante unas horas, así los anticuerpos o drogas importantes pueden entrar y matar a las placas y las proteínas amiloides que destruyen lentamente las neuronas del cerebro, desencadenando microglial celular o anticuerpos en el cerebro para que reaccionen a destruir las proteínas maliciosos. 7- Resultados Los estudios clínicos realizados en ratones con enfermedad de Alzheimer no sólo muestran una disminución dramática de las placas, sino también una mejora en la cognición y el aprendizaje espacial, mejoría de recuerdos con prueba de recuerdos aleatorios incluidos los ensayos de laberinto, como se muestra en la figura 6. Los resultados también mostraron un aumento del número de neuronas y la longitud de la dendrita, mejorando exponencialmente la comunicación entre neuronas por lo que restaura rápidamente su papel protector [9]. Figura 6- Distintass fases del proceso de eliminación de placas 8- Conclusiones Se planea probar el métodoo en ovejas y luego, si todo va bien, en los seres humanos. Sin embargo, muchos tratamientos de la enfermedad de Alzheimer que se han mostrado prometedores en ratones han fracasado en última instancia, para ayudar a los seres humanos con la enfermedad. Esto es, en parte, porque la cognición humana es mucho más compleja que la cognición de los ratones, además 6
7 el cráneo humano es mucho más grueso que el de los ratones y es más difícil de penetrar con ultrasonido. Existen dos factores que justifican lo expuesto; el coeficiente de reflexión y la frecuencia de trabajo. La impedancia acústica de tejido óseo está en el orden de hueso es de reflexión es: y la impedancia acústica promedio de. Suponiendo incidencia normal, el coeficiente de Es decir, solo el 45% de la energía enviada al interior del cerebro, atraviesa el hueso. Por otro lado, si se tiene en cuenta la atenuación del ultrasonido emitido, esta se incrementa exponencialmente con la distancia y con el cuadrado de la frecuencia. Suponiendo que la frecuencia de emisión sea de 1 MHz, la constante de atenuación para hueso es de 10 db/cm, si se incrementa la frecuencia, esta cifra es mucho mayor. Este estudio ha sido creado a partir de estudios recientes como lo es técnica para eliminar placas de Alzheimer y Absorción de medicamentos en sonoforesis. Referencias [1]- a-el- alzheimer.html [2]- betamiloide- memoria-jesus-rojas-/89120.html [3]- n.info/tag/ultrasonido/ [4]- [5]- m/salud/noticia/33494/cientificos-emplean-una-tecnica- experimental-que-mejoro-la-memoria-en-ratones-con-alzheimer/ [6]- ing- memory-in-mice [7]- [8]- [9]- eliminar-las.html [10]- r-placa- cerebral-alzheimer/ 7
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