ERRORES EN EPILEPSIA en el Tratamiento

Transcripción

1 Grupo de Trabajo Epilepsia ERRORES EN EPILEPSIA en el Tratamiento XLIX Congreso Argentino de 20 al 23 de Noviembre 2013, Mar del Plata, Argentina Lucas M Romano Servicio de Hospital Privado de Comunidad, Mar del Plata

2 Conflictos de Intereses Recibí apoyó de las siguientes industrias farmacéuticas para asistir a Jornadas y Congresos: Laboratorio Bago, Laboratorio Baliarda, Laboratorio GlaxoSmithKline, Laboratorio Janssen, Laboratorio Raffo y Laboratorio Temis Lostaló.

3 Fármaco Antiepiléptico Ideal Amplio espectro de acción sobre todo tipo de crisis Elevada eficacia Buena tolerancia Bajo potencial de interacciones Sin riesgo de reacciones alérgicas / idiosincráticas Nula teratogenicidad Perfil farmacocinético favorable (cinética linear, vida ½) Presentaciones (dosis pediátricas, opciones en formulaciones: jarabe y parenteral) Monitoreo y control de laboratorio mínimo Bajo costo

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6 Factores Intrínsecos y Extrínsecos que afectan la exposición, respuesta y el riesgo-beneficio de las drogas en diferentes poblaciones EXTRINSECOS Medio Ambiente Practica Medica Ámbito Regulatorio INTRINSECO Edad Sexo Raza Enfermedades Embarazo/Lactancia Genética Cultural Social Uso Alcohol Tabaquismo Dieta

7 Validez Externa A mayor calidad metodológica del ensayo, más puros, selectos y específicos serán los pacientes. Más diferirán nuestros pacientes de todos los días de los participantes, como las condiciones en las que fueron estudiados. Ensayo de Efectividad Ensayo de Eficacia Validez Interna Relación inversa entre validez interna de un ensayo y su validez externa

8 Eficacia: es la magnitud en la que una intervención mejora los resultados para los pacientes en condiciones ideales. Largo camino Efectividad: es la magnitud en la que una intervención mejora los resultados para los pacientes en la práctica diaria.

9 Ámbito del Ensayo clínico. Diferencias entre el protocolo y la práctica diaria.

10 ERRORES EN EPILEPSIA: Tratamiento Selección del DAE Monoterapia Uso de Politerapia Racional Retraso en la evaluación y/o tratamiento quirúrgico Que estamos midiendo..?

11 ERRORES EN EPILEPSIA: Tratamiento Selección del DAE Monoterapia 1. No agravar Smes Epilépticos 2. Comorbilidades del paciente

12 ERRORES EN EPILEPSIA: Tratamiento Selección del DAE Monoterapia No Agravar Sme Epilépticos Sme Epiléptico Sme Lennox-Gastaut Epilepsia de Ausencias Epilepsia Mioclonica Juvenil DAE a Evitar BDZ, PHT, CBZ CBZ, OXC, PHT, PB, TGB, VGB CBZ, OXC, PTH, GBP, TGB, VGB BZD: Benzodiazepina, CBZ: Carbamazepina, CLB: Clobazam, ESM: Etosuximida, GBP: gabapentina, LCM: Lacosamida, LEV: Levetiracetam, LTG: Lamotrigina, OXC: Oxcarbazepina, PB: Fenobarbital, PGB: Pregabalina, PHT: Fenitoína, TGB: Tiagabina, TPM: Topiramato, VPA Ácido valproico, ZNS: Zonisamida

13 Comorbilidades requieren consideración al iniciar, sustituir o añadir fármacos antiepilépticos COMORBILIDAD OBESIDAD DIABETES OSTEOPOROSIS POLIQUISTOSIS HIRSUTISMO ALOPECIA HIPONATREMIA RASH / ATOPIA NEFROLITIASIS MIGRAÑA DAE que empeoran la condición AVP, PGB, GBP AVP CBZ, PTH, PB, AVP AVP PTH, AVP AVP CBZ, OXC LTG, CBZ, OXC, PTH, PB, LCM, ZNS TPM, ZNS DAE que mejoran la condición TMP, ZNS (neutro: LTG, OXC) AVP, TPM, GBP

14 Comorbilidades requieren consideración al iniciar, sustituir o añadir fármacos antiepilépticos COMORBILIDAD DOLOR NEUROPATICO DAE que empeoran la condición DAE que mejoran la condición GBP, PGB, CBZ, LTG, OXC, LCM TEMBLOR AVP PB, TPM, ZNS PARKINSON DEPRESION ANSIEDAD AVP PTH, PB LTG, AVP, PGB, TPM, OXC BDZ, GBP, PGB PSICOSIS LEV, TPM, PB, ZNS LTG, AVP, OXC ARRITMIAS GLAUCOMA CBZ, PHT, LCM TPM Stephen L, Brodie M. Antiepileptic drug monotherapy versus polytherapy: pursuing seizure freedom and tolerability in adults. Curr Opin Neurol 2012, 25:

15 Comorbilidades requieren consideración al iniciar, sustituir o añadir fármacos antiepilépticos Comorbilidad Recomendables Uso con precaución No recomendables Insuficiencia Renal BZD, CBZ, ESM, PHT, TGB, VPA GBP, LCM, LEV, LTG, OXC, PB, PGB, TPM, ZNS - Insuficiencia Hepática GBP, LEV, OXC, PGB, TPM BZD, CBZ, ESM, LCM, PB, PHT, TGB, ZNS LTG, VPA BZD: Benzodiazepina, CBZ: Carbamazepina, CLB: Clobazam, ESM: Etosuximida, GBP: gabapentina, LCM: Lacosamida, LEV: Levetiracetam, LTG: Lamotrigina, OXC: Oxcarbazepina, PB: Fenobarbital, PGB: Pregabalina, PHT: Fenitoína, TGB: Tiagabina, TPM: Topiramato, VPA Ácido valproico, ZNS: Zonisamida

16 Farmacocinética de los DAE en la insuficiencia renal y hemodiálisis Fármaco Unión a proteínas Ajuste de dosis en Insuficiencia Renal Ajuste de dosis en Hemodiálisis (HD) BZD - s/a s/a CBZ 75-80% ClCr<10%: un 25% la dosis s/a ESM 0% ClCr<10%: un 25% la dosis Se elimina el 50% en 6h de HD. Mejor dar tras HD GBP 0% ClCr >80%: s/a ClCr 50-79%: mg c/8h ClCr 30-49%: mg c/8h ClCr 15-29%: 300 c/48h a 600mg c/24h ClCr <15%: 300 c/48h a 300mg c/24h mg tras HD en dosis única o bien mg/d + DS: mg tras HD LCM <15% ClCr<30%: 300mg c/24h Se elimina el 50%, dar DS tras HD LEV <10% ClCr 50-79%: 0,5-1g c/12h ClCr 30-49%: mg c/12h ClCr <30%: mg c/12h Se elimina el 50%, DS: mg tras HD LTG 50% ClCr 50-10%: un 25% la dosis Se elimina el 20% en 4h de HD. DS: 100 mg ClCr <10%: 100mg c/48 hs Mejor dar tras HD OXC 40% ClCr <30%: un 50% la dosis sd PB 45% dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa Se elimina el 50%, dar DS tras HD PHT 90% s/a s/a PGB 0% ClCr >60%: s/a DS única de 25-50mg tras HD: régimen 25mg día ClCr 30-59%: mg c/8h DS única de 50-75mg tras HD: régimen 25-50mg día ClCr 15-30%: 25-50mg c/8h DS única de mg tras HD: régimen 75mg día ClCr <15%: mg c/24 (3 tomas) TGB 96% s/a s/a TMP 15% ClCr 70-10%: un 50% la dosis ClCr <10%: un 75% la dosis Se elimina el 50%, DS: mg tras HD VPA 85-95% s/a Se elimina el 20%, puede necesitar DS ZNS 40% ClCr 80-50%: titulacion lenta. Se elimina el 50%, mg/d tras HD. DS: mg

17 Recomendaciones: Tratamiento en pacientes con insuficiencia renal Los DAE más recomendables en pacientes con insuficiencia renal y en hemodiálisis son BZD, CBZ, ESM, PHT, TGB y VPA. El tratamiento crónico debe realizarse con precaución con GBP, LCM, LEV, LTG, OXC, PB, PGB, TPM y ZNS. No es recomendable el uso de LEV en situaciones agudas. Grado de recomendación C

18 Farmacocinética de los FAE en la insuficiencia hepática Inducción Inhibición Insuficiencia Metabolismo Fármaco enzimática Autoinducción enzimática Hepática Hepático Hepática Hepático Severa BZD Elevado nr CBZ Elevado nr ESM Intermedio nr GBP a/d LCM Bajo nr LEV a/d, un 50% la dosis LTG Elevado ci OXC Elevado +* - +* a/d PB Intermedio nr PHT Elevado nr PGB a/d TGB Elevado sd / nr TMP Bajo +** - +** a/d, un 30% la dosis VPA Elevado ci ZNS Intermedio sd / nr Metabolismo hepático Elevado: > 90%, Intermedio: 90% a 50, Bajo: < 50%, - : nulo. +++: pronunciado, ++: moderado, +: mínimo, *: dosis 900mg, **: dosis 200mg, a/d: ajuste de dosis, ci: contraindicado el uso, nr: no recomendado el uso.

19 Recomendaciones: Tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática Los DAE más indicados son GBP, LEV, OXC, PGB y TPM. En caso de disfunción hepática severa puede ser necesario ajustar también las dosis de estos FAE debido a la disfunción renal que suele asociarse. El tratamiento crónico debe realizarse con precaución con BZD, CBZ, ESM, LCM, PB, PHT, TGB y ZNS. No se recomienda el uso de LTG y VPA. Grado de recomendación C

20 Anticoagulante Oral: warfarina DAE CBZ PB PHT Efecto sobre Warfarina [ warfarina]: riesgo de fenómenos tromboticos Sangrados x efecto rebote a la suspensión [ warfarina]: riesgo de fenómenos tromboticos Sangrados x efecto rebote a la suspensión Impredesible, dual, o Sin interacción OXC LEV LCM LTG TPM GBP

21 Nuevos Anticoagulantes Orales Oral METABOLISMO INTERACCIONES POBLACION DE RIESGO DABIGATRAN (inhibidor directo trombina) 85% eliminación Renal. 6% eliminación Fecal. Metaboliza x hidrólisis en plasma e hígado. Mecanismo de transporte x gp-p. Inductores CYP3A4 y gp-p: carbamacepina, fenobarbital y fenitoina. Anciano Alt. Renal (Contraindicado Cl Creat < 30 ml/m) Enf. Hepática RIVAROXABAN (inhibidor directo factor Xa) 33% eliminación Renal sin cambios. 33% eliminación Renal metabolitos activos. 33% eliminación Fecal Metaboliza x CYP3A4, CYP2J2 Y CYP450. Inductores CYP3A4 y gp-p: carbamacepina, fenitoina y fenobarbital. Anciano Alt. Renal Enf. Hepática HIV Mecanismo de transporte x gp-p.

22 Anticonceptivos Orales y DAEs DAE Inductores Enzimas hepáticas activadas Reducción Estrógeno Reducción Progestina Carbamazepina 600mg/dia CYP1A2, CYP2C, CYP3A 42% 58% Felbamato 2400 mg/dia CYP3A4 13% 42% Lamotrigina % Oxcarbazepina 300 mg/dia CYP3A4 48% 32% Fenobarbital 200 mg/dia CYP1A, CYP2A6, CYP2B, CYP2C, CYP3A 64% - 72% - Fenitoina mg/dia CYP2C, CYP3A 49% 42% Topiromato 200 mg/dia CYP3A4 15% - 33% -

23 Anticonceptivos Orales y DAEs Gabapentina Pregabalina Valproato Levetiracetam Zonisamida Vigabatrin Tiagabina Lacosamida

24 Pacientes (%) Kwan P.. N Engl J Med. 2000;342: Stephen LJ. Seizure. 2002;11: ERRORES EN EPILEPSIA: Tratamiento Uso de Politerapia Racional Control de crisis epilépticas en MENOR al 50% de los pacientes con epilepsia de reciénte diagnostico % 44% Libre de crisis Remisión de crisis 20 13% 9% 0 Primera monoterapia con DAE Segunda DAE Libertad de crisis epilépticas= sin ningún tipo de crisis epilépticas durante 1 año. Remisión de crisis= sin crisis adicionales después de alcanzar la libertad de crisis epilépticas. Los pacientes tuvieron un seguimiento de 13 años.

25 Pacientes (%) Kwan P, et al. Seizure. 2000;9: Monoterapia fracasa: la terapia adyuvante puede ser una propuesta viable y razonable Control de crisis* con terapia adyuvante o monoterapia de sustitución en pacientes con control inadecuado de las crisis con 1er DAE bien tolerado 30 26% 20 17% 10 P: NS 0 Fracaso con el primer DAE + DAE adyuvante (n=42) Monoterapia de sustitución (n=35) *Libertad o ausencia de crisis epilépticas = sin ningún tipo de crisis epiléptica durante 1 año.

26 Pacientes (%) Terapia adyuvante: Eficacia sin aumento de la toxicidad Porcentaje de pacientes que se retiraron del estudio por la presencia de Eventos Adversos 30 26% 20 12% 10 P=NS 0 Fracaso con el primer DAE + DAE adyuvante (n=42) Monoterapia de sustitución (n=35) Kwan P, et al. Seizure. 2000;9:

27 ERRORES EN EPILEPSIA: Tratamiento Uso de Politerapia Racional Los principios básicos de la politerapia son: Asociar DAE con diferentes mecanismos de acción: sinergismo / efecto supra-aditivo Evitar DAE con interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas negativas o antagónicas. Evitar DAE con potenciales efectos adversos similares.

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30 Tasa de respondedores (reducción del 50% o más en la frecuencia de crisis) Uso de Politerapia Racional Brodie MJ, Yuen AW, for the 105 Study Group. Lamotrigine substitution study: evidence for synergism with sodium valproate? Epilepsy Res 1997;26:

31 Chung S. Examining the clinical utility of lacosamide: pooled analyses of three phase II/III clinical trials. CNS Drugs 2010;24:

32 ERRORES EN EPILEPSIA: Tratamiento Retraso en la evaluación y/o tratamiento quirúrgico Paciente de 37 años, con 22 años de 1-3 crisis semanales de sensación de malestar epigástrico, ruptura de contacto automatismos oroalimentarios y de las manos, posturas distonica de MSD. Varias también con crisis tonicoclónicas secundariamente generalizadas. Sin control de crisis con: FB, OXC, LTG, TPM, LEV y LTG/AVP.

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34 Kaplan Meier Event-free Survival Curvas Comparativas de los % acumulados de pacientes libres de crisis (CPC-CG) Reducción Riesgo Absoluto: 50% Numero Necesario Tratar: 2

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36 Retraso promedio 20 años

37 ERRORES EN EPILEPSIA: Tratamiento Que estamos midiendo..? EFICACIA TOLERABILIDAD CALIDAD DE VIDA EFECTIVIDAD ADHERENCIA RETENCION

38 Que estamos midiendo..? Efectividad: Contar crisis Tanto en la gran mayoría de los estudios, como en la practica diaria

39 Que estamos midiendo..? Relevancia clínica..? 1- Reducción del 50% o más en la frecuencia de crisis. 2- % Libre de crisis

40 Que estamos medimos Relevancia clínica..?

41 Que estamos medimos

42 Que estamos medimos

43 Que estamos medimos Efectos Adversos: AEP scores Síntomas depresivos: BDI-II scores

44 Que estamos medimos

45 Global: 3% > 65 años, incremento, llegar cerca 10%

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47 CONCLUSION ERRORES EN EPILEPSIA: Tratamiento Selección del DAE Monoterapia No agravar Smes / Comorbilidades del paciente Uso de Politerapia Racional Sinergismo / efecto supra-aditivo Evaluar tratamiento quirúrgico Evitar retraso Medir Calidad Vida

48 Muchas Gracias por su atención