Prof. Javier García-Conde

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1 Prof. Javier García-Conde Clinico Universitario, Spanien Rituximab más CHOP es superior a CHOP en pacientes ancianos con linfoma difuso de células B grandes (LDCG): Resultados preliminares de un ensayo aleatorio realizado por el grupo GELA Keywords: Quimioterapia, CHOP, R-CHOP, anticuerpos monoclonales, anti-cd20, linfoma no Hodgkin (LNH) agresivo, linfoma difuso de células grandes, rituximab Take Home Messages En comparación con la quimioterapia con CHOP, el tratamiento con rituximab más CHOP (R-CHOP) aumentó de manera significativa la supervivencia general y la supervivencia exenta de acontecimientos al cabo de un año. R-CHOP es la primera combinación farmacológica nueva que, en 20 años, ha conseguido mejorar la supervivencia general de los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) agresivo R-CHOP puede ser el nuevo tratamiento de referencia para el LNH El LNH agresivo es una enfermedad que suele responder bien a la quimioterapia, con porcentajes de respuesta del 60-80%. Se ha demostrado que el régimen quimioterápico con CHOP es el más satisfactorio, y ha sido el tratamiento de referencia para el LNH agresivo durante más de 20 años. La quimioterapia con CHOP, sin embargo, sólo cura alrededor del 30% al 40% de los pacientes. Por consiguiente, a lo largo de los años se han realizado considerables esfuerzos para idear estrategias terapéuticas que tuvieran como resultado una mejor supervivencia y curación que con CHOP; sin embargo, hasta ahora todas las tentativas han sido infructuosas. Aquí se describe el análisis intermedio de un ensayo comparativo de Rituximab más CHOP (R-CHOP). En el linfoma difuso de células grandes (LDCG), este estudio demuestra un claro, y estadísticamente significativo, beneficio en lo que se refiere a la supervivencia general, la supervivencia libre enfermedad, las respuestas completas y la progresión de la enfermedad. Estos interesantes resultados sugieren que podemos estar entrando en una nueva era para el tratamiento del LNH agresivo. Rituximab Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico contra el antígeno CD20, que se expresa en todo el linaje de las células B, excepto en las células madre totipotentes, y en más del 95% de los casos de LNH. Rituximab destruye las células que expresan el CD20 mediante una diversidad de mecanismos, entre ellos la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, la citotoxicidad mediada por complemento y a través de efectos directos sobre la proliferación y la apoptosis ( 1), (2). Rituximab ha demostrado buena eficacia en los diferentes tipos de LNH, bien como tratamiento de primera línea o bien en pacientes que han experimentado recidivas o que fueron resistentes a la quimioterapia inicial ( 3), (4), (5). Con objeto de mejorar los porcentajes de respuesta completa y la supervivencia, se ha puesto mucho interés en la combinación de Rituximab con la quimioterapia convencional. La razón de ello es doble: en primer lugar, Rituximab actúa a través de mecanismos completamente diferentes de los utilizados por los agentes quimioterápicos convencionales y, por consiguiente, cabe esperar que aumente la eficacia. En segundo lugar, hasta la fecha Rituximab ha sido bien tolerado en los ensayos clínicos y no añadiría toxicidad a los regímenes quimioterápicos. Se han realizado dos estudios de fase II en los que se combinó Rituximab con quimioterapia con CHOP para el tratamiento del LNH. En 40 pacientes que tenían LNH de grado bajo, se obtuvo un porcentaje de respuesta general del 95% (IC del 55%) ( 6), mientras que en 33 pacientes con LNH de grado alto, el porcentaje de respuesta general fue del 97% (IC del 63%) (7). En estos dos estudios, no hubo augmento de la toxicidad al añadir Rituximab a la quimioterapia con CHOP. Sin embargo, ninguno de esos estudios era un ensayo comparativo aleatorizado y, por consiguiente, no pudo dar una respuesta definitiva a la pregunta: " Añade un beneficio Rituximab a la quimioterapia en el tratamiento del LNH agresivo?" En 1998 el grupo GELA inició el reclutamiento de 400 pacientes para un estudio comparativo aleatorizado con objeto de responder a esta pregunta. En la sesión científica plenaria del Congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología, San Francisco, California, que se celebró el 3 de diciembre del 2000, se presentaron los resultados de una valoration intermedia para 328 pacientes. just-medical! 1

2 Figura 1 Los pacientes reclutados para este estudio tenían entre 60 y 80 años y estaban diagnosticados de un LNH que no había sido tratado previamente. Entre julio de 1998 y el 29 de marzo del 2000, se habían incluido en el estudio 400 pacientes y habían sido aleatorizados a recibir o bien la quimioterapia de referencia con CHOP o R-CHOP (Figura 1) La variable principal de eficacia del estudio era la supervivencia exenta de acontecimientos. Se definió como acontecimiento cualquiera de los siguientes: progresión de la enfermedad, recidiva, fallecimiento o comienzo de un nuevo tratamiento alternativo. Las variables secundarias eran la supervivencia general, los porcentajes de respuesta general y completa, el número total de acontecimientos y la seguridad. Figura 2 El análisis intermedio con intención de tratar, que se había previsto en el protocolo del estudio, abarcó datos de 159 pacientes en el grupo de CHOP y de 169 en el grupo de R-CHOP. Los resultados fueron extremadamente alentadores. Se puso de manifiesto un aumento significativo de la supervivencia exenta de acontecimientos (SEA) en los pacientes tratados con R-CHOP, en comparación con los tratados sólo con CHOP (p Además, este beneficio se tradujo en un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia general (Figura 2), con una supervivencia general al año de hasta el 83% en el grupo de R-CHOP, en comparación con el 68% de supervivencia general para el grupo tratado sólo con CHOP (p just-medical! 2

3 Figura 3 Figura 4 Estos hallazgos representan la primera prueba en más de 20 años de una supervivencia para el LNH agresivo mayor de la obtenida con la quimioterapia habitual. El análisis de la respuesta al tratamiento ha confirmado aún más la eficacia del régimen R-CHOP, al demostrar beneficios estadísticamente significativos en los porcentajes de respuesta completa y de progresión de la enfermedad (Figura 4). Cuando se analizó cada acontecimiento, el efecto más significativo del tratamiento con R-CHOP se produjo en los acontecimientos importantes desde el punto de vista clínico, sobre todo en el número de pacientes con enfermedad progresiva y en el número de pacientes que tuvieron recidivas. Estos resultados con ponen de manifiesto por primera vez la eficacidad de una nueva combinación R-CHOP sobre el regimen CHOP de referencia. Figura 5 La tolerancia de Rituximab añadido a CHOP fue un factor importante en este estudio. La población de pacientes era de edad avanzada, y alrededor de una quinta parte de ellos tenía un PS (estado functional) >1. La toxicidad ya propia de la quimioterapia con CHOP significa que no sería aceptable una toxicidad significativa añadida asociada con rituximab. Como se ha visto en otros estudios, just-medical! 3

4 Rituximab fue muy bien tolerado y no añadió toxicidad al CHOP (Figura 5). El único acontecimiento adverso significativo asociado con el régimen de R-CHOP fue un síndrome relacionado con la infusión, que se controla de forma sencilla y que no revistió gravedad. Conclusions En este análisis intermedio de un estudio aleatorizado y comparativo de 400 pacientes con LNH agresivo, la adición de Rituximab a la quimioterapia convencional con CHOP produjo aumentos estadísticamente significativos de la supervivencia exenta de acontecimientos y la supervivencia general, en comparación con el régimen de CHOP solo. También se obtuvieron porcentajes de respuesta completa mayores y menores porcentajes de progresión de la enfermedad. E importante señalar que los beneficios terapéuticos se obtuvieron sin toxicidad añadida significativa sobre el régimen CHOP habitual. Estos hallazgos representan el primer aumento de la supervivencia general obtenido en más de 20 años por un nuevo régimen de tratamiento del LNH agresivo, y sugieren que rituximab más CHOP pueden sustituir al régimen CHOP como el nuevo tratamiento de referencia de esta enfermedad. just-medical! 4

5 Referenz 1) Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood 1994; 83: ) Shan D, Ledbetter JA, Press OW. Apoptosis of malignant human B cells by ligation of CD20 with monoclonal antibodies. Blood 1998; 91: ) McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-cd20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16: ) Davis TA, White CA, Grillo-Lopez WS, et al. Single-agent monoclonal antibody efficacy in bulky non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1999; 17: ) Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, et al. Rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicentre phase II study. Blood 2000; ) Czuczman MS, Grillo-Lopez AJ, White CA, et al. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-cd20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17: ) Vose JM, Link BK, Grossbard ML, et al. Phase II study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated intermediate or high-grade non-hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2000; 10 (suppl 3): just-medical! 5