PEDIATRIA ORGANO OFICIAL DE LA SOCIEDAD COLOMBIANA DE PEDIATRIA Volumen 36 Nº 2 Junio/2001

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1 PEDIATRIA ORGANO OFICIAL DE LA SOCIEDAD COLOMBIANA DE PEDIATRIA Volumen 36 Nº 2 Junio/2001 HIPERGLICINEMIA NO CETÓSICA (HGNC) FORMA TÍPICA Y ATÍPICA. PRESENTACIÓN DE CASOS DIAGNOSTICADOS EN COLOMBIA. Dr. Bermúdez M Instituto de Genética Humana.Universidad Javeriana. Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca Dr. Arteaga C Instituto Materno Infantil. Universidad Nal de Colombia Dr. Cifuentes Y Instituto Materno Infantil. Universidad Nal de Colombia. Dr. Espinosa E Hospital Militar Central. Dr. Uribe A Universidad de los Andes Dr. Barrera L Universidad de los Andes Dr. Tonguino T Universidad de los Andes Dr. Prieto JC Hospital de la Victoria Dr. Martinez A Hospital de la Victoria Dr. Mesa J Universidad Tecnológica de Pereira RESUMEN La Hiperglicinemia no cetósica (HGNC) es un error innato del metabolismo (EIM) que afecta la degradación del aminoácido, acumulándose en grandes cantidades en los fluidos fisiológicos1. El defecto molecular se localiza en el sistema de clivaje de la, complejo multienzimático que consta de cuatro componentes protéicos. Los pacientes afectados son normales al nacer, e inician generalmente el cuadro clínico en las primeras 24 horas de vida, con letargia y/o convulsiones. Una vez se han iniciado los primeros síntomas, el paciente se encuentra sin respuesta motora espontánea y sensorial, con cuadro clínico de hipotonia, sobrevienen episodios de apneas, y si el bebé no es asistido con ventilación mecánica, muere rápidamente. En Colombia no existen estudios publicados que hagan referencia a esta entidad; de ahí la gran relevancia que reviste la presente publicación donde se recopilan 8 casos, siendo la primera en su género en nuestro medio. INTRODUCCIÓN La hiperglicinemia no cetósica (HGNC) es un EIM, en el cual grandes cantidades de se acumula en los fluidos corporales. La concentración de se encuentra aumentada en el líquido cefalorraquídeo (L.C.R), en orina, sangre, y los ácidos orgánicos son normales1. La HGNC es producto de un defecto en el sistema de clivaje de la (GCS EC ), que se encuentra presente en el hígado, cerebro, riñones y en cultivo de linfocitos transformados por el virus Epstein- Bar2,3. Cuatro proteínas mitocondriales catabolizan secuencialmente la, una proteína decarboxilasa dependiente de fosfato de piridoxal (P); una proteína dependiente de tetrahidrofolato (T), una aminometiltransferasa (H), y una deshidrogenasa dependiente de lipoamida (L)4; defectos genéticos en cualquiera de las tres primeras han sido descritos en pacientes con diferentes fenotipos de HGNC5,6.

2 La es un aminoácido no esencial, estructuralmente el más simple de estos compuestos, y está involucrado en muchas rutas sintéticas7, es un neurotransmisor inhibitorio en nivel de la médula espinal y excitatoria en la corteza cerebral8. La acumulación de este compuesto en el cerebro altera su función normal. La HGNC es una entidad autosómica recesiva cuya incidencia es estimada en 1 en en Estados Unidos, y en Finlandia 1 por nacidos vivos9. Se ha establecido un fenotipo en el cual la actividad de las enzimas P y T, están ausentes o extremadamente bajas; la relación en LCR/ Plasma está el rango y corresponde a la forma típica de la HGNC y en otros pacientes la actividad de GSC (EC2120) fue residual y la relación se encontró en el rango de ; con fenotipo de HGNC atípica10. La actividad de las enzimas y la relación LCR/ Plasma es consistente con la severidad de la expresión clínica de esta enfermedad. En el aspecto clínico la HGNC se clasifica en Neonatal, Infantil y Transitoria 6. Característica Clínica La forma neonatal es la más severa y común. Los pacientes son normales al nacimiento, rápidamente desarrollan letargia, hipotonía, apnea y rechazo a la alimentación1. Presentan encefalopatía que progresa al coma. Fallecen en las primeras semanas de vida 5,7. Forma transitoria Clínicamente indistinguible de la forma neonatal. De 2 a 8 semanas de vida se establece retorno de los niveles normales de en LCR y plasma y sus consecuencias clínicas 6,7. Forma Infantil Crecimiento y desarrollo normal hasta los 6 meses de edad Se acompañan de apneas, hipotonía, convulsiones, y moderado retardo mental 8. El diagnóstico se realiza cuantificando la en plasma y L.C.R. y estableciendo la relación entre estas dos concentraciones, la cual permite hacer una clasificación entre la forma típica y atípica de esta enfermedad. El diagnóstico definitivo se establece cuantificando la enzima en tejido hepático 10. En esta patología el trazado del electroencefalograma es característico y conocido como " estallido de supresión" 5. Para el tratamiento, una variedad de medidas terapéuticas ha sido propuesta, entre las que se incluyen el benzoato de sodio y algunos antagonistas del glutamato en el receptor NMDA. La eficacia de estos medicamentos ha sido limitada 11. MATERIALES Y MÉTODOS Se describen a continuación los casos clínicos: Caso 1: Paciente masculino, tercer hijo de padres sanos no consanguíneos, Madre G 4 P 4 A 0 M 2 hermano con antecedentes de muerte neonatal por "Acidosis Láctica " sin confirmar. Embarazo de curso normal y parto normal. A las 24 horas de nacido presenta succión débil, hipoactividad que progresa a hipotonia severa, motivo de la consulta médica. Al examen de ingreso se evidencia mal estado

3 general, cianotico, mal perfundido, hígado a 4cm. BRCD, no esplenomegalia; pobre respuesta a estímulos; fontanela normotensa. Peso: 3700 gr.; PC: 31cm.; PT: 33cm.; SAT: 68%; TA: 97/78; FC.: 113 X m; requiere ventilación mecánica. Se documenta bronconeumonía, con síndrome broncobstructivo, crisis convulsivas y cuadro de sepsis por candidiasis oral e infección urinaria. Se transfunde con glóbulos rojos y plasma; continúa con convulsiones de difícil respuesta a los anticonvulsivantes, siendo manejado finalmente con fenobarbital y clobazán. Por la presencia de metabolitos propios de una aciduria 3 metilcrotónica12 se inicia manejo con restricción protéica y suplemento de cóctel de multivitaminas (Biotina 40 mg/día y carnitina 100 mg/día). No se observó recuperación clínica, documentándose actividad normal de la enzima deficiente en la aciduria 3 metilcrotónica, por esta razón se descarta una aciduria orgánica, sin embargo continua con restricción protéica y cóctel de vitaminas. El paciente presenta nuevamente infección respiratoria por E.Coli. A los 8 meses de edad no presenta sonrisa social, ni sostén cefálico, ni sedestación. El EEG con lentificación del trazado, sin modulación de la actividad del sueño y descargas paroxísticas, patrón compatible con hipsarritmia. La resonancia magnética cerebral reporta secuelas de evento isquémico-hipóxico muy posiblemente perinatal. El paciente presenta crisis de chupeteo y convulsiones mioclónicas; se decide iniciar Vigabatrín a dosis de 100 mg/kg/día. El estudio metabólico mostró hiperglicinuria e hiperglicinemia razón por la cual se realiza cuantificación de en plasma, orina y L.C.R, encontrándose un valor = (VR= ) que corresponde a una hiperglicinemia no cetósica típica. El paciente fallece a los 11 meses de vida. Caso 2: Paciente de sexo femenino de dos días de nacida que ingresa al servicio de urgencias por presentar cuadro clínico de dos días de evolución consistente en anorexia y ausencia de llanto. La madre refiere anuria del mismo tiempo de evolución. Producto del segundo embarazo a término, parto vaginal con doble circular al cuello. APGAR 6/10, 8/10, 10/10, Peso: gr. Padres sanos no consanguíneos, madre G 2 P 2 A 0 M 0, hermana mayor de 6 años sana. Al examen físico de ingreso, somnolienta, hidratada, afebril, hipotonía generalizada e hipotermia, FC:110 x min.; temperatura 35.5 C.; Talla: 51 cm; PC: 34 cm.; PT: 30 cm. Sin signos de dificultad respiratoria, ni deshidratación, ruidos cardíacos arrítmicos, bradicardia, adecuada ventilación pulmonar. No se observan megalias, ictericia grado I, succión y prehensión negativa. Babinsky positivo, y reflejos musculotendinosos ausentes. El estudio de Rx de tórax reporta infiltrados bibasales, broncograma sugestivo de bronconeumonía. La ecografía cerebral fue normal, cuadro hemático: hematocrito 46%, hemoglobina 16gr/L., leucocitos 4200, PMN 68, linfocitos 27. Se inicia manejo con penicilina y amikacina. Se suspende dieta oral. Se evidencia hipotonía severa generalizada, pupilas no reactivas, ausencia de reflejos oculocefalógiros, no responde a estímulos auditivos ni visuales, continúa con arreflexia. El resultado de los gases arteriales muestra ph 7,163; Bicarbonato 15,5 mmol/l y PO 2 de 135 mmhg. El estudio metabólico muestra hiperglicinuria e hiperglicinemia. Amonio normal y cromatografía de ácidos orgánicos normales. Se inicia restricción protéica. La paciente presenta apneas frecuentes que requiere ventilación mecánica con FiO2 del 50% y niveles bajos de hemoglobina, requiere transfusión de glóbulos rojos. Se cuantifica en orina, sangre y L.C.R reportándose una relación = (VR = ) la cual es patológica y corresponde a una hiperglicinemia no cetósica típica; la niña fallece al mes de la hospitalización. Caso 3: Paciente de sexo femenino de tres semanas de nacida, sin antecedentes familiares, hija de padres no consanguíneos, producto del primer embarazo de curso normal, a término y parto vaginal. Presenta desde la primera semana de vida episodios de letargia, hipotonía e hipoactividad severa,

4 los reflejos neonatales se encuentran disminuidos y pobre succión. Presenta ocasionalmente episodios de apneas. Se inicia el estudio con una Tomografía axial computarizada de cráneo que muestra zonas hipodensas frontal y parietal izquierda, comparadas con el resto del parénquima cerebral, los cuales podrían representar signos escanográficos de hipoxia neonatal. Se realiza un EEG que es informado como normal. El estudio metabólico muestra aumento de en los cromatogramas de plasma y orina; ácidos orgánicos normal, glicemia y amonio normales. La paciente es hospitalizada en malas condiciones generales, signos de hipoxemia. Se realizan otros exámenes de laboratorio que arrojan los siguientes resultados: TORCH negativo; Cuadro hemático normal, gases arteriales, pruebas de función tiroidea y renal normales. Se realizan estudios de aminoácidos observándose aumento de en orina y plasma; cromatograma de ácidos orgánicos normal. Se inicia dieta baja en proteínas (1.8 g/kg.) y fenobarbital 5 mg/kg/día, su evolución es normal durante los siguientes tres días, luego presenta crisis convulsivas con deterioro de su estado de conciencia. De acuerdo a los resultados y signos clínicos presentados por la paciente, se sugiere como diagnóstico una HGNC. La cuantificación de en LCR y plasma reporta como resultado = (VR = ) compatible con una Hiperglicinemia no cetósica típica. La paciente fallece a los 11 meses de vida. Caso 4: Recién nacido de sexo masculino, producto del quinto embarazo, con antecedentes de fallecimiento de tres hermanos, al 4 y 5 mes, hijo de padres no consanguíneos. Se hospitaliza con diagnóstico de sepsis. Desde su ingreso presenta apneas siendo necesaria ventilación mecánica. Durante la hospitalización las cifras de glicemia fueron normales. Los cultivos de sangre y L. C. R. fueron negativos, los gases arteriales mostraron alcalosis respiratoria. La ecografía transfontanelar fue normal y las pruebas de función hepática normales; posteriormente desarrolla infección nosocomial y fallece. Los estudios bioquímicos muestran pruebas de tamizaje negativas, excreción elevada de, en el cromatograma de plasma y orina, cromatograma de ácidos orgánicos normal y niveles de amonio normales. Se cuantifica en plasma y L. C. R. mostrando una relación de = (VR= ) la cual es patológica, típica de una hiperglicinemia no cetósica. El paciente fallece a los 13 días de vida. Caso 5: Paciente hospitalizada por cuadro convulsivo a los 43 días de vida, acompañada de hipotonía e hipoactividad, palidez mucocutanea, dificultad respiratoria y hepatomegalia; se inicia O2 y medicación anticonvulsivante (fenobarbital, y fenitoína); a pesar de la medicación presenta nuevos episodios convulsivos, focalizados en hemicuerpo izquierdo y en miembro inferior derecho. Al mes y 35 días presenta neumonía; se evidencia anemia, leucopenia y trombocitopenia por lo cual se transfunde. A los 2 meses y 20 días, mejoría del cuadro clínico, con recuperación de la succión. Se realiza Resonancia magnética de SNC: Alteración de la sustancia blanca en forma difusa con

5 compromiso de las cápsulas internas y externas que se extienden hasta la unión córtico-subcortical, y compromiso de sustancia blanca cerebelosa. El estudio metabólico reporta cromatografía de aminoácidos en orina sangre y L. C. R. con una banda aumentada de ante la sospecha de una HGNC. Se modifica la dieta a 2 gm de proteína /kg de peso y se le suministra L-Carnitina 100 mg /kg/día, diazepan 1,5 mg/kg/día dextrometorfan 5mg/kg/diá, benzoato de sodio 300 mg /k/día y ácido fólico 2 mg /kg. /día. La relación de en L.C.R y plasma fue = (VR = ) la cual evidencia una hiperglicinemia no cetósica típica. En la actualidad la paciente tiene 18 meses de vida con retardo psicomotor severo. Caso 6: Producto del sexo masculino del tercer embarazo de padres jóvenes consanguíneos, de trillizos de 36 semanas de gestación de curso normal, parto por cesárea, de la misma bolsa amniótica de su hermano con igual sintomatología, llanto y respiración espontánea, peso:1.920 gramos, talla: 43 cms. A las 72 horas de nacido consulta por presentar rechazo a la vía oral, por succión débil e hipotonía. Se hospitaliza con cuadro de hipotonía severa, apneas e hipo, siendo necesaria ventilación mecánica, presenta cuadro de neumonía, y crisis convulsivas que fueron manejadas con fenobarbital; a las 3 semanas de hospitalizado se evidencian movimientos espontáneos y succión débil y llanto, por lo cual se retira el ventilador. Se realizan exámenes de ingreso de gases arteriales: alcalosis respiratoria, glicemia normal, electrolitos normales, amonio inicial ligeramente elevado, de control normal, cromatografia de aminoácidos en sangre y orina hiperglicinemia e hiperglicinuria, cromatografía de ácidos orgánicos normal, ácido láctico normal. Se realiza en L. C. R. que se encuentra elevada. Con los resultados de los aminoácidos se inicia restricción de proteínas hasta 1.5gr/kg/día, carnitina, benzoato de sodio y cóctel de vitaminas. Resonancia magnética muestra leucoencefalopatía difusa supratententorial de proceso hipóxico y/o metabólico. Electroencefalograma patrón de estallido supresión. Valoración por oftalmología señala retinopatía. Antecedentes familiares: Consanguinidad de los padres en 2º grado, un aborto anterior, un hermano de 3 años sano. A los dos meses de nacido no hay sostén cefálico, no hay buen seguimiento visual y hay seguimiento auditivo. La cuantificación de en orina fue igual a nmol/ mol de creatinina (V.R = ), en sangre 611 m mol/ L (V. R ) y en LCR 17 (V.R 6,66+2,66 ) LCR / Plasma = (VR = ). Caso 7:

6 Cuadro Clínico idéntico al hermano, la cuantificación de en orina fue igual a nmol/ mol de creatinina (V.R = ), en sangre 399 m mol/ L ( ). Caso 8: Recién nacido a término, del sexo masculino, producto del segundo embarazo, control prenatal normal, parto por cesárea. Paciente en buenas condiciones al nacimiento, apgar 8/10 al minuto y 5 minutos respectivamente, examen físico normal, peso: 2.650gm, talla: 48 cm.; P. C.: 34 cm, se da de alta en la clínica en buenas condiciones a las 24 horas de nacido. Al segundo día de vida es detectado hipoactivo, con succión débil e intolerancia de la vía oral, consulta a urgencias por presentar cianosis generalizada y convulsiones de tipo clónico. Al examen de ingreso se encuentra neonato en malas condiciones generales, sin hallazgos dismórficos con marcada hipotonía, muy pobre respuesta a estímulos, pálido, ictérico, bradicárdico, eutérmico, patrón respiratorio débil, irregular, fontanela normotensa, sin compromiso de pares craneanos, reflejos primitivos y musculotendinosos abolidos, pupilas isocóricas normorectivas, durante la evaluación al ingreso presenta apnea requiriendo ventilación con presión positiva sin respuesta, por lo que se inicia ventilación mecánica, pocos minutos después presenta convulsión clónica de miembros inferiores y miembro superior izquierdo la cual se yugula con midazolán y fenitoína; luego presenta un episodio de hipo que dura 5 minutos. Se plantea diagnóstico sindromático de hipotonía a descartar error congénito del metabolismo (hiperglicinemia no cetósica); por deterioro progresivo neurológico, convulsiones apnea e hipo, se descarta sepsis neonatal con meningitis. Se inicia manejo con ventilación mecánica, fototerapia. El cuadro hemático muestra anemia, hemocultivo negativo, electrolitos normales, glicemia, calcemia, bilirrubinas pruebas hepáticas normales, Rx de tórax normal, y hormonas tiroideas normales. Gases arteriales muestran alcalosis. Se realiza punción lumbar, gram y cultivo negativos para bacterias, citoquímico normal, se envía muestra para tamizaje metabólico. A pesar de tener parámetros ventilatorios mínimos continúa con alcalosis respiratoria ph=7.7, pco 2 =12.8, po 2 =108, HCO 3 =18.4, BE=-0.7,A-ao 2 =115, sin presentar ninguna actividad respiratoria por lo tanto no requiere de opiáceos, sigue presentando episodios convulsivos, recibe fenitoína a 10 mg/k/día, además presenta permanentemente hipo, con una fuerte sospecha de hiperglicinemia no cetósica se orienta interrogatorio a la madre y se encuentran claros antecedentes en la familia materna: 2 mortinatos (masculino y femenino) hijos de dos hermanas, además un recién nacido

7 femenino falleció a los 15 días de vida por un cuadro clínico similar. El primer hijo es sano, por clínica y gasimetría se descarta un acidemia orgánica y se inicia benzoato de sodio 730 mg/kg/día, 1- carnitina 200mg/kg/dia, biotina 5mg/kg/día tiamina 50 mg/día, nutrición parenteral con proteínas a 1 gm/kg/día y lípidos con incremento gradual hasta 2.5 gm/kg/día. El reporte del estudio metabólico informa aminoaciduria generalizada severa con predominio de, la cromatografía de plasma y L. C. R. muestra aumento de, las pruebas cualitativas para carbohidratos en orina: negativas, ácidos orgánicos de cadena corta normal, ácido láctico normal, cuerpos cetónicos negativos, amonio sérico normal. Se solicita TAC simple de cráneo informado como leucoencefalopatia y disgenesia del cuerpo calloso. El paciente presenta disminución de las convulsiones y de las crisis de hipo, recupera actividad respiratoria, un poco de tono muscular y reflejos; Rx de tórax normal, 24 horas después se inicia alimentación por sonda orogástrica, se continua con benzoato de sodio oral 750 mg/dia, recibe vía oral por succión débil se le nota hipoactivo hipotónico, llanto débil con patrón respiratorio superficial, se entrena a los padres en su manejo y se insiste en el pésimo pronóstico neurológico a los 13 días de hospitalización y 16 días de vida se da de alta en las condiciones descritas con manejo anticonvulsivante. La cuantificación de en L.C.R y plasma mostró una relación patológica de 0,09 (VR ,008) correspondiente a HGNC atípica. Los casos 1,2,4,5 6, 7 y 8 fueron confirmados en el Centro de Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid. MATERIALES Y MÉTODOS Por cromatografía en capa fina, de intercambio iónico de gases/masas, se identifican aminoácidos, ácidos orgánicos, y se cuantifica en suero, L.C.R y orina 13,14,15. RESULTADO

8 Cromatografía de aminoácidos(suero, Orina, LC.R) Cuantificación de Glicina Relación C A S O Orina nmol/mol Pla sm a m mol /L LCR mmol/l Pla sm a / L. C. R/ L.C.R Plas ma Cromato grafíade ácidosor gánicos , Anormal , Normal N.D , Normal N.D , Normal N.D , Normal Normal ND ND ND Normal Normal V. R ,66+ 2,

9 DISCUSIÓN La heterogeneidad genética en los Errores Innatos del Metabolismo condiciona la variabilidad en la expresión clínica en estos pacientes. En los casos que estamos presentando se observan algunas características clínicas frecuentes entre los cuales se pueden mencionar: Falla respiratoria e hipotonía generalizada, con pobre succión, convulsiones de difícil control. El antecedente de historia familiar con hermanos que fallecen sin diagnóstico (Caso 1, 4 y 8); los pacientes que consultan en los primeros días de nacidos con impresión diagnóstica de sepsis, hipoxia neonatal, síndrome anémico, e ictericia secundaria (Caso 2). La enfermedad puede exhibir una presentación arrolladora y fulminante como se observa en los casos 2, 4 y 8; con valores de en plasma y L. C. R. más altos en comparación con el resto de pacientes, esto hace pensar en una deficiencia total del sistema de clivaje. Nosotros proponemos que posiblemente estos pacientes presenten una deficiencia en la proteína P o en la proteína H debido a una mutación que produce cambio (como la encontrada en pacientes Finlandeses), o una deleción (mutación encontrada en los pacientes japoneses) en uno de los aminoácidos importantes para la estabilidad de la estructura terciaria de estas proteínas o cerca al sitio donde la proteína se une al cofactor como fue descrito por Tada y cols 8. La presentación clínica en los casos 1, 3 y 5 correspondió a una forma menos agresiva clínicamente, que se correlaciona con una la concentración de menor obtenida de la cuantificación en plasma y L.C.R. pero igualmente incapacitante, pudiendo corresponder una deficiencia parcial del sistema de clivaje como lo reportan Kure y cols 9 o a que el diagnóstico se hizo relativamente rápido, incorporando en el tratamiento una ingesta disminuida de proteínas. En la HGNC la presencia de convulsiones incontrolables y apneas se explica por las funciones propias de la como neurotransmisor (excitatoria de la corteza cerebral e inhibitoria de la médula espinal). La es un efector alostérico de los receptores NMDA del glutamato, al estar acumulada en los astrocitos favorece las convulsiones incontroladas, que sufren los pacientes con HGNC. Para disminuir este efecto como también su acción sobre los receptores glicinérgicos donde realiza una función inhibitoria, posible causa de la apnea que se observa en estos pacientes, en su tratamiento se están utilizando agentes antagonistas 11. La paciente del caso 5 ha respondido clínica y bioquímicamente al tratamiento con antagonistas más benzoato, el cual se une a la para formar hipurato y de esta forma eliminar la que tiene efecto neurotóxico. Según la literatura médica1 el diagnóstico diferencial entre los estados hiperglicinémicos como HGNC y las Acidemias orgánicas se realiza con la determinación de ácidos orgánicos el cual debe ser normal en la HGNC 2. En estos pacientes la cromatografia de aminoácidos en capa fina mostró un aumento en la banda de en suero, L. C. R. y orina, resultado que indica una hiperglicinemia no cetósica o una hiperglicinemia cetósica, esta última fue descartada con la cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas, excepto en el paciente caso 1 quien mostró, además de acidosis respiratoria, amonio elevado y resultados de la cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas anormal, que sugería acidemia orgánica 3 metilcrotónica 12. La actividad de las enzimas involucradas en la acidemia orgánica resultó normal, lo cual se correlaciona con la pobre respuesta de este paciente al tratamiento con biotina. Para los pacientes del caso 2,3, 4 la cuantificación de en plasma y en L.C.R dio una relación con unos valores entre y correspondiente a la forma típica de HGNC como lo reportan Hayasaka et al10, por la clínica y

10 la edad de presentación este fenotipo de HGNC corresponde a la forma neonatal. En esta patología es común encontrar la forma típica en pacientes que son fruto de embarazos a término sin complicaciones, quienes no presentan malformaciones congénitas externas y cuyos síntomas (anorexia, hipotonía generalizada y las apneas) aparecen las primeras 48 horas10, todos estos signos y síntomas exhibidos en los pacientes que estamos describiendo. La cuantificación de en L.C.R y plasma del paciente del caso 8 mostró una relación patológica de 0,09 (VR ,008). Esta relación corresponde a forma atípica de HGNC, Cristodoulou et al16 describen la forma atípica de HGNC relacionada con actividad residual del GSC, una relación baja de en plasma y L. C. R. con forma de presentación lenta y tardía, diferente a nuestro caso ya, que la paciente fallece a los 10 días de nacida. Los pacientes de los casos 6-7 gemelos univitelinos mostraron clínica, exámenes paraclinicos (EEG con estallido de supresión) y bioquímica (aumento de en plasma orina y L. C. R.) sugestivos de HGNC. Estos pacientes muestran una relación de en L. C. R. y plasma, dentro del rango normal, lo cual puede corresponder a una forma de presentación de hiperglicinemia no cetósica atípica, como fue descrito por Jackson et al 17. La HGNC es un EIM que se presenta con frecuencia en nuestro país y es responsabilidad del pediatra la identificación y la puesta en marcha de la metodología diagnóstica. A pesar de todas las dificultades que esto conlleva en esta edad de la vida, la aplicación correcta de una sistemática de trabajo asegura el diagnóstico de la mayoría de los EIM que debutan en el periodo neonatal 18. Es necesario que a los niños sospechosos de estar afectados por HGNC se les confirme el diagnóstico, realizando la cuantificación del sistema de clivaje y los estudios moleculares 19,20 que nos permitirá identificar el tipo de mutación que presentan. Es importante establecer si las diferencias clínicas y bioquímicas que exhiben nuestros pacientes se deben a mutaciones propias de nuestra población o son efecto del tratamiento. Con el conocimiento del defecto molecular se puede establecer una técnica de tamizaje molecular que se puede aplicar a los pacientes de alto riesgo, hacer diagnóstico prenatal y asesoría genética. BIBLIOGRAFÍA Nyhan W Nonketotic hyperglycinemia, in Stanbury JB Wynaarden JB,Fredrickson DS (eds) The Metabolic Basis of Inherited Disease,4 th de.new York, McGraw-Hill; Holton JB. The inherited metabolic diseases. Churchill Livingstone. Second edition. UK, 1994; Kure S, Narisawa K, Tada K. Enzymatic diagnosis of nonketotic hyglycinemia with lymphoblasts. J Pediatr 1992;120:95-8. Hiraga K, Kochi H, Hayasaka K, Kikuchi G, Nyhan WL. Defective Glycine cleavage system in non - ketotic hyperglycinemia. Occurrence of a less active glycine decarboxylase and an abnormal aminomethyl carrier. J.Clin.Invest. 1981;68: Hamosh A, Johnston M, Valle D. Nonketotic hyperglycinemia. in SCRIVER, R. C., BEAUDET, A.L., SLY, W., VALLE,. The metabolic and molecular bases of inherited disease. Seventh Edition, McGraw - Hill, Inc., New York, 1996; Luder A, Davidson A, Goodman S, Greene C. Transient nonketotic hyperglycinemia in neonatos. J Pediat. June 1989; Cohn R, Roth K. Metabolic Disease. A guide to early recognition. W B Saunders Company. USA, Philadelphia, 1983; Tada K, Kure S. Nonketotic hyperglicinemia: Molecular lesión and pathophysiology. Int Pediatr; 1993;8:52. Kure S, Mandel H, Rolland M, Sakata Y, Sinka T, Drugan A boneh, TadaK, Matsubara Y, Narisawa K A missense mutation (His 42 Arg) in the T-protein gene from a large Israeli-Arab Kindred with Nonketotic hyperglicinemia. Hum Genet Hayasaka K, Tada K, Fueki N, Nakamura Y, Nyhan Wl, Schmidt K, Packman S, Seashore MR, Haan E, Danks DM, Schutgens RBH. Nonketotic hyperglycinemia, analyses of glycine cleavage

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