Impacto de la Biología en el Manejo de las Enfermedades Onco-Hematológicas Leucemias Agudas

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María Dolores Luna de la Cruz
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1 Impacto de la Biología en el Manejo de las Enfermedades Onco-Hematológicas Leucemias Agudas Dr. José Cervera Hospital Universitario La Fe Valencia

2 Criterios de selección Education Program, Invited Scientific Program, Plenary Session, Oral presentation, Late Breaking Abstract Adultos Mayoritariamente LMA Alteraciones moleculares No estudios de expresión

3 LLA

4 Education Program Mullighan CG LLA B BCR-ABL like: IKZF1 (IKAROS): mutaciones y deleciones. Pronóstico adverso. Frecuente asociación con alteraciones de JAK1/2, CRLF2, ABL1, PDGFRB, EPOR, SH2B3, etc. Potencial tratamiento con ITKs o inhibidores de JAK2. LLA T: Frecuentes mutaciones de NOTCH1: pronóstico favorable. «early-t» (10-15%): algunas características comunes con LMA y mutaciones en rutas de señalización celular y genes de regulación epigenética.

Potencial tratamiento con ITKs o inhibidores de JAK2.

5 Oral Presentation Trinquand A. # pacientes adultos con LLA-T. Mutaciones NOTCH1 y/o FBXW7 en 143/212(67%). Buen pronóstico excepto cuando se asocian con alteraciones de N/K-RAS o PTEN. MUTACIONES NOTCH1 Y/O FBXW7 BUEN PRONÓSTICO EN LLA-T DEL ADULTO

6 Oral Presentation Van Vlierberghe P. #294 Neumann M. # pacientes adultos (ECOG) con LLA-T. Análisis multivariante: Mutaciones NOTCH1 y/o FBXW7 pronóstico favorable. Mutaciones DNMT3A y TP53 (deleciones) pronóstico muy adverso. 68 pacientes adultos con LLA «early-t». Mutaciones en DNMT3A en 11/68 (16%) Mayor edad (63 vs. 37 years, P=0.016). MUTACIONES DNMT3A FACTOR ADVERSO EN LLA-T DEL ADULTO

Mutaciones DNMT3A y TP53 (deleciones) pronóstico muy adverso. 68 pacientes adultos con LLA «early-t».

7 LMA

8 Education Program Patel JP, Levine RL Abdel-Wahab O, Figueroa ME Mutaciones y rutas implicadas en LMA/SMD Reordenamientos de factores de transcripción (RUNX1, CBFb, RARA) Mutaciones en factores de transcripción (RUNX1, CEBPA, etc.) NPM Activación de señalización (FLT3, RAS, otras quinasas) Supresores de tumores (TP53, WT1) Metilación del DNA (DNMT3A, IDH1/2, etc.) Modificadores epigenéticos (ASXL1, EZH2, etc.) Complejo spliceosome (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSF2) Complejo cohesina (SMC1A, SMC3, STAG2, RAD21)

) NPM Activación de señalización (FLT3, RAS, otras quinasas) Supresores de tumores (TP53, WT1) Metilación del DNA (DNMT3A,

9 Education Program Patel JP, Levine RL EL CARIOTIPO ES ESENCIAL PARA ESTIMAR EL PRONÓSTICO Patel JP et al. N Engl J Med 2012;366:

10 Education Program Patel JP, Levine RL HETEROGENEIDAD DEL GRUPO DE RIESGO CITOGENÉTICO INTERMEDIO Patel JP et al. N Engl J Med 2012;366:

11 Invited Scientific Program SCI-10, 11, 14, 31, 32 y 33 Next-generation sequencing (NGS) Impacto de las nuevas técnicas de secuenciación masiva en el conocimiento de la patogenia de la LMA. Integración de estas técnicas en el laboratorio de diagnóstico (WGS, WES, target sequencing). Nuevas implicaciones terapéuticas y para el estudio de EMR del estudio de subclones mediante secuenciación masiva en LMA y SMD. Alteraciones en la maquinaria del splicing en neoplasias mieloides. Impacto de los nuevos marcadores moleculares en la estratificación del pronóstico.

Integración de estas técnicas en el laboratorio de diagnóstico (WGS, WES, target sequencing).

12 D. Thomas Lecture Ley TJ Big Bang MODELOS DE LEUCEMOGÉNESIS Evolución clonal Sopa primordial. LAS MUTACIONES PASAJERAS AUMENTAN CON LA EDAD Welch JS et al. Cell Jul 20;150(2): Walter MJ et al. N Engl J Med Mar 22;366(12): Ding L et al. Nature Jan 11;481(7382):506-10

LAS MUTACIONES PASAJERAS AUMENTAN CON LA EDAD Welch JS et al. Cell.

13 D. Thomas Lecture Ley TJ LA MAYORÍA DE LAS MUTACIONES SON PREEXISTENTES Y QUEDAN CONGELADAS AL ESTABLECERSE EL CLON LEUCÉMICO Welch JS et al. Cell Jul 20;150(2): Walter MJ et al. N Engl J Med Mar 22;366(12): Ding L et al. Nature Jan 11;481(7382):506-10

Welch JS et al. Cell. 2012 Jul 20;150(2):264-78. Walter MJ et al.

14 D. Thomas Lecture Ley TJ Complejo Cohesina NPM1 WT1 NRAS TTN PHF6 ETV6 DNMT3A FLT3 PML-RARA ASXL1 KIT TET2 IDH2 IDH1 M1 mutaciones de inicio Mutaciones de progresión M3 mutaciones de inicio ENTRE 2-10 MUTACIONES SON PATOGÉNICAS EN CADA CASO

M1 mutaciones de inicio Mutaciones de progresión M3

15 D. Thomas Lecture Ley TJ EN LA LMA PUEDEN COEXISTIR VARIOS CLONES Welch JS et al. Cell Jul 20;150(2): Walter MJ et al. N Engl J Med Mar 22;366(12): Ding L et al. Nature Jan 11;481(7382):506-10

2012 Jul 20;150(2):264-78. Walter MJ et al.

16 D. Thomas Lecture Ley TJ MODELOS DE EVOLUCIÓN CLONAL. TERAPIA Y EMR Welch JS et al. Cell Jul 20;150(2): Walter MJ et al. N Engl J Med Mar 22;366(12): Ding L et al. Nature Jan 11;481(7382):506-10

2012 Jul 20;150(2):264-78. Walter MJ et al. N Engl J Med.

17 Plenary Session Makishima H. PS #2 Gambacorti-Passerini C. LBA #2 Los genes responsables de síndromes con susceptibilidad congénita al cáncer presentan a menudo mutaciones somáticas. El síndrome de Schinzel-Giedion se caracteriza por malformaciones esqueléticas y urogenitales, retraso mental y tumores neuroectodérmicos. La sobreexpresión del gen SETBP1 en LMA se asocia a mal pronóstico, pero no se habían descrito mutaciones. Cristóbal I et al. Blood 2010;115: Piazza R et al. Nature Genet, ;45(1):18-24

El síndrome de Schinzel-Giedion se caracteriza por malformaciones esqueléticas y urogenitales, retraso mental y tumores

18 Plenary Session Makishima H. PS #2 Gambacorti-Passerini C. LBA #2 52/734 (7.1%) pacientes (283 SMD, 167 SMD/SMPC, 138 SMPC, 146 LMA de novo y 106 LMAs). 15% LMAs, 25% LMCa, 15% LMMC y 7% LMC CB. Mutaciones idénticas a las descritas en el síndrome hereditario. Ganancia de función. Asociación con mayor edad, 7q- y menor SG (28 vs.13 months, p<.0001). Mutaciones adquiridas durante la evolución leucémica. MUTACIONES DE SETBP1 Y TRANSFORMACIÓN AGUDA Cristóbal I et al. Blood 2010;115: Piazza R et al. Nature Genet, ;45(1):18-24

Mutaciones idénticas a las descritas en el síndrome hereditario. Ganancia de función. Asociación con mayor edad, 7q- y menor SG (28 vs.

19 Late breaking abstracts Papaemmanuil E. LBA #5 Targeted sequencing en 111 genes (738 SMD). 78% de los SMD al menos una mutación (2-3: 43%, 4: 10%). 41 genes mutados: SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1 en >10% de los casos. 15 genes en 1-10% y 22 en <1%. 51% mutaciones en maquinaria del spliceosome (frecuentemente combinado con genes implicados en metilación). 22% ninguna mutación. SF3B1 se asoció con pronóstico favorable. El número de mutaciones factor pronóstico adverso independiente. SOLAPAMIENTO CON FACTORES PRONÓSTICOS CLÍNICOS (IPSS)

20 Clinico-bionalytic Pipeline Technologic Pipeline Oral presentation Gómez-Seguí I. # paired WES samples 8,892 unfiltered events Patients 1. Sequence-aligned by Burrows-Wheeler Aligner 2. Detection by GATK pipeline (Broad Institute) 3. Tumor/Control p< Variations 10% of total tumor reads 5. Variations not found in db SNP132 or 1000 Genomes 6. Variations <25% in the germline sample 7. Confirmation of new mutations / annotation of known mutations. 8. Focus on mutations present >5% within each subset 9. Examine genes individually and grouped by similar functional family / pathway. MDS 128 Low risk 71 RA/RCUD/RCMD/ 5q-/MDS-U 55 RARS 16 High risk 57 RAEB 1/2 31 Secondary AML 26 MDS/MPN 48 CMML 34 MDS/MPN-U 9 RARS-T 5 AML (TCGA) Primary AML 201 TOTAL events 492 genes Focus on top 100 genes for clinical relevance 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology; Atlanta. December 10, 2012

Variations <25% in the germline sample 7. Confirmation of new mutations / annotation of known mutations. 8. Focus on mutations present >5% within each subset 9.

21 Frequency of mutations Oral presentation Gómez-Seguí I. #307 MDS (N=128) Low-risk (N=71) High-risk (N=57) saml (N=26) MDS/MPN (N=48) Low risk Intermediate risk High risk high MDS-related myeloid neoplasms (N=176) Non-CBF paml (N=201) TET2 FLT3 SF3B1 SRSF2 DNMT3A U2AF1 TTN RUNX1 EZH2 TP53 NRAS MUC16 STAG2 ASXL1 PRPF8 Rare mutations NPM1 ZRSR2 ETV6 FAT2 IDH1 GRID1 PHF6 CSMD1 FMN2 ERBB4 low

22 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology; Atlanta. December 10, 2012 Oral presentation Gómez-Seguí I. #307 FLT3, CSF3R, KIT, ERBB4 DNMT family SRSF2, ZRSR2, LUC7L2 IDH1/IDH2 NPM1 SF3A1, SF3B1 DIFERENCIAS EN EL ESPECTRO MUTACIONAL DE LAS NEOPLASIAS MIELOIDES

23 Oral presentation Gómez-Seguí I. #558 RIT1

24 Oral presentation Gómez-Seguí I. #558 RIT1 MUTACIONES/AMPLIFICACIONES DE RIT1 EN NEOPLASIAS MIELOIDES

25 Oral Presentation MLL group. #406, #657, #660 SF3B1: 106/275(39%) LMA presentan 15 sideroblastos en anillo. Mutaciones en 31% de LMA y 15 sideroblastos en anillo (49% en pacientes con además cariotipo normal). RUNX1: TP53: 221/814 LMA (26%) tenían mutaciones. Utilidad de la NGS para detección de EMR e impacto pronóstico (EFS 21 vs 6 meses, p<0,001) LMA: TP53mut en 11,5% y TP53del en 6,4% (asociación con cariotipo complejo). El factor pronóstico adverso independiente más importante en LMA.

26 Oral Presentation MLL. #883 Validación de un panel de 31 genes (NGS) para uso clínico (4 casos/run): ASXL1, BCOR, BCORL1, BRAF, CBL, DNMT3A, ETV6, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, JAK2, KDM6A, KIT, KRAS, NOTCH1, NPM1, NRAS, PHF6, PRPF40B, PTPN11, RUNX1, SF1, SF3A1, SF3B1, SRSF2, TET2, TP53, U2AF1, U2AF2, and ZRSR2. PANELES DE USO CLÍNICO EN DESARROLLO

27 Oral Presentation Walter RB. #540 Parmentier S. #1481 Valor pronóstico de la categoría Acute Myeloid Leukemia, Not Otherwise Specified (NOS) de la clasificación OMS HOVON, MRC/NCRI,SWOG y MDA pacientes LMA de novo y sin reordenamientos específicos. M0 peor pronóstico pero NO tras excluir pacientes sin información de NPM1 y CEBPA. En otro trabajo se observa la ausencia de valor pronóstico independiente de la eritroleucemia (116/3.267 pacientes) UTILIDAD EN CUESTIÓN POR AUSENCIA DE VALOR PRONÓSTICO

28 Oral Presentation Giridharan R. #784 WGS de t-aml (n=23) vs. de novo LMA (n=24). En pacientes jóvenes el número de mutaciones es mayor (743 ± 228) vs. (336 ± 179)(P=0.04). Mutaciones de ABCG2 (breast cancer resistance protein, BCRP) pueden contribuir a la resistencia en las t-lma.. ABCG2 PODRÍA CONFERIR RESITENCIA A LAS t-lma

29 Póster Hosono N. #1405 Diversos síndromes hereditarios se asocian con predisposición al cáncer. WES de 216 neoplasias mieloides en busca de 62 genes específicos. TP53 (n=25, Li-Fraumeni), WT1 (n=16, Tumor de Wilms). NF1 (Neurofibromatosis), PTPN11 (Noonan), SETPB1 (Schinzel- Giedion): mutaciones idénticas a las de los síndromes hereditarios. Síndrome de Usher (ceguera y sordera congénita): 15 mutaciones en 6/9 genes conocidos (MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH2A, and GPR98). MUTACIONES DE SÍNDROMES HEREDITARIOS CON SUSCEPTIBILIDAD AL CÁNCER EN NEOPLASIAS MIELOIDES

30 Póster Ostronoff F. #1278 RNA Seq en 70 LMA de novo (validación en 200). 67 nuevos reordenamientos (80% intracromosómicos). Media: 2 (1-6) por paciente. 13% en al menos 2 casos. PDGFRB, G3BP1, ETV6, NUP98. NUP98/NSD1 en 8% de los pacientes con cariotipo normal. NUP98/NSD1 + FLT3/ITD: pronóstico adverso (RC 28% vs 73%;p=0.002) REORDENAMIENTOS CRÍPTICOS SON FRECUENTES EN LMA

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