INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA OXCARBAZEPINA

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1 INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA OXCARBAZEPINA Autor: Mª Esther Durán García Fecha: Julio 2003 Servicio peticionario: Dr. Giménez Roldán. Neurología. Indicación para la que se solicita: Tratamiento de novo de epilepsia con crisis parciales y secundariamente generalizadas y epilepsias refractarias a FAES clásicos o con efectos adversos relacionados con toxicidad por carbamacepina y producción de metabolitos epóxidos. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Denominación común internacional: Oxcarbazepina Grupo terapéutico: N03AF: Antiepilépticos: carboxamidas Nombre comercial: Trileptal. Laboratorios Novartis Presentaciones solicitadas: comp. 300 y 600 mg Medicamento de la guía al que podría sustituir según médico solicitante: Vigabatrina (Sabrilex ) Medicamentos similares en la guía: Carbamazepina, fenitoína, ácido valproico, gabapentina, lamotrigina. ACCIÓN FARMACOLÓGICA (1) 1. Indicaciones clínicas: Tratamiento de las crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria con crisis tónico-clónicas. En monoterapia o terapia combinada en adultos y niños mayores de 6 años. 2. Mecanismo de acción: Ejerce su actividad farmacológica principalmente a través de su metabolito 10,11-dihidro-10-hidroxi-carbamazepina. Bloquean los canales de sodio voltaje dependientes, lo que produce una estabilización de las membranas neuronales hiperexcitadas, inhibición de la descarga neuronal repetitiva y reducción de la propagación de impulsos sinápticos. Además, la mayor conductancia de potasio y modulación de los canales de calcio activados por alto voltaje podrían también contribuir a los efectos anticonvulsivos. 3. Posología: Inicio 300 mg/12 h, puede aumentarse a razón de 600 mg/d como máximo, a intervalos semanales a partir de la dosis inicial hasta lograr la respuesta clínica deseada. Los efectos terapéuticos se observan a dosis entre 600 mg/d y 2400 mg/d. En caso de

2 terapia combinada con otros FAEs puede ser necesario reducir la dosis de estos últimos por efectos adversos. Puede tomarse con o sin alimentos. 4. Farmacocinética: - La semivida plasmática del metabolito activo es de 9 h, lo que permite dosificación cada 12 h. Las concentraciones plasmáticas se estabilizan en 2-3 días. - El perfil farmacocinético es linear y no es dependiente del tiempo, a diferencia de la carbamazepina. No es necesario controlar el nivel plasmático del fármaco para optimizar el tratamiento de oxcarbazepina. - Su eliminación se ve prolongada en el tiempo en los pacientes con insuficiencia renal. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Método: Se realiza una búsqueda bibliográfica en MEDLINE hasta julio del 2003 de los ensayos clínicos aleatorizados y controlados publicados sobre oxcarbazepina, así como de las guías de práctica clínica realizadas con criterios de medicina basada en la evidencia. Se completa con la revisión manual de las citas relevantes aparecidas en la bibliografía de los artículos seleccionados. Resultados Se han publicado (Ver tabla): - Tres ensayos, uno controlado con placebo y dos de búsqueda de dosis, en monoterapia, en pacientes refractarios, que confirman la eficacia de oxcarbazepina como antiepiléptico en pacientes con crisis parciales (2, 3, 4). - Cuatro estudios comparativos, uno de ellos en niños, de oxcarbazepina frente a carbamazepina, fenitoína y ácido valproico en monoterapia, en pacientes no tratados previamente, que confirman su eficacia similar (5, 6, 7, 8). Tan sólo hay algunas pequeñas diferencias en términos de tolerabilidad frente a carbamazepina y fenitoína. - Un estudio en adultos, controlado con placebo, como terapia adyuvante, en pacientes no controlados con crisis parciales (9), que confirma la eficacia de oxcarbazepina como antiepiléptico en pacientes con crisis parciales refractarias. - Un estudio en adultos, comparativo de oxcarbazepina frente a carbamazepina como terapia adyuvante (10). Oxcarbazepina redujo el número de convulsiones tónico clónicas, sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el número total de convulsiones. - Un estudio en niños, controlado con placebo, como terapia adyuvante en pacientes con crisis parciales no controladas (11), que confirma la eficacia de oxcarbazepina, sin embargo, más pacientes tratados con el fármaco abandonaron la terapia por efectos adversos comparado con el placebo.

3 - Una revisión de la Cochrane sobre el uso de oxcarbazepina en crisis parciales refractarias como terapia adyuvante (12). Demuestra ser eficaz frente a placebo en pacientes con crisis parciales refractarios a otros fármacos, en adultos y niños. Sin embargo, los ensayos revisados son de corta duración y no dan evidencia sobre los efectos a largo plazo del oxcarbazepina. Los resultados no pueden ser extrapolados a la monoterapia o a pacientes con otros tipos de epilepsia.

4 Ref. Diseño Tratamiento Variables de resultado Resultados Significac. Schachter (2) Schadeo (3) Beydoun (4) DC, C, refractarios OXC 2400 mg/d nº pac que alcanzan 1 de los criterios de salida: 4 47% OXC y 89% PCB P< crisis parciales (n=51) convulsiones parciales, 2 nuevas crisis (NNT=2) Duración 12 d PCB secundariamente generalizadas, convulsiones Fase de extensión indefinida (n=51) seriadas, estatus epiléptico DC, refractarios OXC 2400 mg/d 1. Mediana de tiempo en alcanzar 1 de los criterios días OXC 2400 y 28 días OXC 300 crisis parciales (n=49) de salida: 4 convulsiones parciales, 2 nuevas 2. 65% OXC 2400 y 100% OXC 300 Duración 26 sem OXC 300 mg/d crisis secundariamente generalizadas, (n=45) convulsiones seriadas, estatus epiléptico 2. % pac que alcanzan 1 de los criterios de salida 1. P= P= DC, refractarios OXC 2400 mg/d nº pac que alcanzan 1 de los criterios de salida: 4 41 % OXC 2400 mg y 93% OXC 300 mg P< crisis parciales (n=41) convulsiones parciales, 2 nuevas crisis (NNT=2) Duración 26 sem OXC 300 mg/d secundariamente generalizadas, convulsiones (n=46) seriadas, estatus epiléptico Dam (5) DC, C, nuevo OXC 300 mg/d dosis inicial 1. Cambio en frecuencia de convulsiones 42 pac abandonan (15 OXC, 27 CBZ) diagnóstico crisis (n=94) 2. Cambios en EEG 98 CBZ y 92 OXC pac evaluados parciales o tónico clónicas Duración 52 sem CBZ 200 mg/d dosis inicial (n=100) 3. Evaluación global por asesores 4. Tolerabilidad 1. nº convulsiones/mes (media (rango)): OXC 0.4 (0-27), CBZ 0.3 (0-12). Pac que permanecieron libres de convulsiones: OXC 52%, CBZ 60% 2. No se observó correlación entre tratamiento y EEG 3. Diferencias no significativas 4. Efectos adversos serios: OCX 13 pac, CBZ 25 pac 1. NS 4. P=0.04 (NNT=7)

5 Ref. Diseño Tratamiento Variables de resultado Resultados Significac. Chirste (6) DC, C, nuevo OXC 300 mg/d dosis inicial 1. Pacientes libres de convulsiones (%) Existían diferencias en las características basales de los diagnóstico crisis (n=128) 2. Abandonos por efectos adversos pacientes entre grupos, los tratados con VAL tenían mayor nº parciales o tónico VAL 300 mg/d dosis inicial 3. Abandonos por cualquier motivo de convulsiones durante el periodo de valoración inicial. clónicas (n=121) 106 OXC y 106 VAL pac evaluados 1. P=0.5 Duración 56 sem Media dosis mantenimiento: OXC 1052 mg ( ) % OXC y 53.8% VAL. Un análisis de subgrupos sugiere una posible superioridad de VAL en VAL 1146 mg ( ) pacientes con convulsiones secundariamente generalizadas (significación cuestionable debido al 2. P=0.26 pequeño nº de pac) 2. No hay diferencias significativas en cuanto al tiempo para el abandono de la terapia OXC y 41 VAL Bill (7) DC, C, nuevo OXC 300 mg/d dosis inicial 1. Pacientes libres de convulsions (%) 143 OXC y 144 FEN pac evaluados diagnóstico crisis (n=143) 2. Abandonos por efectos adversos % OXC y 58% FEN. Un análisis por subgrupos 1. P=0.72 parciales o tónico clónicas FEN 100 mg/d dosis inicial (n=144) 3. Abandonos por cualquier motivo de pacientes con crisis parciales o generalizadas (no parciales), demostró una eficacia similar. Duración 56 sem Media dosis mantenimiento: 2. 5 OXC y 16 FEN abandonos. 2. P=0.63 OXC 1024 mg ( ) FEN mg ( ) OXC y 61 FEN abandonos Guerreiro DC, C, nuevo Media dosis: 1. Pacientes libres de convulsiones (%) 161 pac alcanzaron el periodo de mantenimiento y 158 (81 en (8) diagnóstico crisis OXC 672 mg (18.8 mg/kg) 2. Abandonos por efectos adversos OXC y 77 en FEN) fueron evaluados parciales o tónico (n=97) 3. Abandonos por cualquier motivo 1. 61% OXC y 60% FEN. No hubo diferencias entre clónicas FEN 226 mg (5.8 mg/kg) (n=96) grupos con crisis parciales o generalizadas. Duración 56 sem 2. 2 OXC y 14 FEN (10 por hiperplasia gingival) Edad 5 a 18 a abandonos OXC y 34 FEN abandonos. 1. P= P= P=0.046 (NNT=7)

6 Ref. Diseño Tratamiento Variables de resultado Resultados Significac. Barcs (9) DC, C, adyuvante, crisis parciales no OXC 2400 mg/d + terapia habitual (n=174) 1. Reducción de frecuencia de convulsiones (%) 2. Incidencia de ef. adversos 1. 50% OXC 2400, 40% OXC 1200, 26% OXC 600 y 8% PCB 1. P< frente a PCB controladas Duración 34 sem OXC 1200 mg/d + terapia habitual (n=178) 2. 98% OXC 2400, 90% OXC 1200, 84% OXC 600 y 76% PCB OXC 600 mg/d + terapia habitual (n=169) PCB + terapia habitual (n=173) Houtkooper DC, C, CR, OXC + terapia habitual (n=42) 1. % pac con cambios en la frecuencia de 1. 60% descensos, 40% incrementos (el descenso de NS (10) adyuvante Duración 20 sem CBZ + terapia habitual (n=42) Dosis media mantenimiento: convulsiones durante OXC comparado con CBZ 2. Tolerabilidad frecuencia en las crisis tónicas y tónico-clónicas son significativos) OXC 2628 mg ( ) CBZ 1302 mg ( ) 2. Similar en ambos casos Glauser DC, C, adyuvante, OXC mg/kg + terapia 1. Reducción de frecuencia de convulsiones (%) 1. 35% OXC y 9% PCB. P= (11) crisis parciales no controladas Duración 24 sem Edad 3-17 a habitual (n=138) PCB + terapia habitual (n=129) 2. Abandonos por efectos adversos 2. 10% OXC y 3% PCB Cochrane R, adyuvante, crisis OXC 1. Reducción en frecuencia de convulsiones >ó= 50% 1. OR= 2.96 (IC 95%: 2.2-4) P<0.05 (12) parciales refractarias PCB 961 pac 2. Abandonos de tratamiento 2. OR= 2.17 (IC 95%: ) DC: doble ciego; C: controlado; CR: cruzado; R: revisión sistemática; OXC: oxcarbazepina; CBZ: carbamazepina; VAL: ácido valproico; FEN: fenitoína; PCB: placebo; NS: no significativo; NNT: nº necesario de pacientes a tratar para evitar un evento (en este caso para evitar la aparición de un efecto adverso grave o evitar un abandono de terapia, según el ensayo)

7 EVALUACION DE LA SEGURIDAD Las diferencias de abandonos de terapia de oxcarbazepina frente a otras terapias en los ensayos clínicos pueden verse en la tabla anterior. Es algo mejor tolerado que fenitoína o carbazepina (NNT=7), pero igual que ácido valproico (5, 6, 7, 8). Los efectos adversos más comunes son somnolencia, fatiga, naúseas, vómitos, dolor de cabeza y mareos, y parecen ser dosis dependientes (9) Se ha encontrado una incidencia de hiponatremia del 2.7%. En pacientes mayores de 65 años fue del 7.3% Advertencias y precauciones especiales de empleo (1): Entre un 25-30% de los pacientes que han desarrollado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina podrían experimentarlas también con oxcarbazepina. En pacientes con un trastorno renal preexistente asociado con niveles bajos de sodio, en pacientes tratados concomitantemente con fármacos que reducen los niveles de sodio (ej: diuréticos), y AINEs, deberán medirse los niveles séricos de sodio antes de iniciar el tratamiento. Después se deberán medir tras dos semanas y luego a intervalos mensuales durante los 3 primeros meses de tratamiento o de acuerdo con las necesidades clínicas. Estos factores de riesgo son especialmente importantes en ancianos. En pacientes que ya estén en tratamiento con oxcarbazepina e inicien tratamiento con fármacos que disminuyan los niveles de sodio deberán seguir se los mismos controles. En pacientes con insuficiencia cardiaca y fallo cardiaco secundario deberá controlarse el peso regularmente para determinar una posible retención de líquidos. De ser así, controlar los niveles de sodio sérico. Si se observa hiponatremia, la restricción del consumo de agua es una medida importante a tomar. Si se sospecha de enfermedad hepática, se evaluará la función hepática y se considerará la interrupción del tratamiento. En los estudios de carcinogeneicidad con el metabolito activo de la oxcarbazepina en ratas, se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de tumores en las células granulosas de tracto genital femenino (cervix y vagina). Estos efectos ocurrieron a niveles de exposición comparables a los niveles de exposición esperados en humanos. El mecanismo por el cual se desarrollan estos tumores no ha sido aclarado. Por tanto, se desconoce la relevancia clínica de estos tumores. Interacciones: - Anticonceptivos hormonales: puede anular su eficacia - Alcohol: posible efecto sedante sinérgico. - Inhibe el citocromo CYP2C19 (fenobarbital, fenitoina). - Induce el citocromo CYP3A4 y CYP3A5 (antagonistas del calcio, anticonceptivos orales, FAEs.

8 - Litio: puede provocar un aumento de la neurotoxicidad. Embarazo y lactancia: Categoría C de la FDA. Se excreta en leche. AREA ECONÓMICA Se compara con los fármacos con los que ha sido evaluado en los ensayos clínicos, a los rangos de dosis habituales. Medicamento Dosis día total Coste tto/d (PVL+4% IVA) Coste tto/mes Incremento de coste (PVL+4% IVA) de oxcarbazepina Oxcarbazepina mg/d euros euros --- Carbamazepina mg/d euros euros 6 a 13 veces Fenitoína mg euros euros 16 a 31 veces Äcido valproico mg/d euros euros 5 veces La oxcarbazepina es de 5 a 31 veces más cara que la terapia habitual en el rango de las dosis utilizadas. CONCLUSIONES 1. La oxcarbazepina tiene una efectividad similar a los tratamientos de primera elección en crisis epilépticas parciales o crisis generalizadas tónico-clónicas. Es escasamente mejor tolerado que fenitoína o carbamazepina. Es efectiva como alternativa o terapia adyuvante en pacientes que no responden adecuadamente a otros agentes. 2. Su farmacocinética es linear y no dependiente del tiempo, lo que hace que el ajuste posológico sea más simple que con carbamazepina. 3. Las interacciones con mayor relevancia clínica se producen con fenitoína y anticonceptivos orales. 4. Los efectos adversos más frecuentes son fatiga, somnolencia y mareos. Puede tener reacciones de hipersensibilidad cruzada con carbazepina. También produce episodios de hiponatremia que hay que monitorizar. 5. En los estudios de carcinogeneicidad con el metabolito activo de la oxcarbazepina en ratas, se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de tumores en las células granulosas de tracto genital femenino (cervix y vagina). Estos efectos ocurrieron a niveles de exposición comparables a los niveles de exposición esperados en humanos. El mecanismo por el cual se desarrollan estos tumores no ha sido aclarado. Por tanto, se desconoce la relevancia clínica de estos tumores 6. La oxcarbazepina es de 5 a 31 veces más cara que la terapia habitual en el rango de las dosis utilizadas. RECOMENDACIÓN La oxcarbazepina no supone una gran aportación a los tratamientos convencionales de la epilepsia, ni en eficacia, ni en seguridad, aunque su manejo posológico es más fácil y cómodo.

9 Su gran incremento de coste en relación a resto de tratamientos NO justifica su inclusión en la guía. Tan sólo estaría justificado como alternativa válida en pacientes refractarios a carbamazepina en los que sea totalmente necesario suspenderla, si las convulsiones son tónicas o tónico-clónicas. Existe, sin embargo, una complicación a la hora de su dispensación y seguimiento desde el Servicio de Farmacia ante una prescripción de este fármaco: no siempre se sabe si se trata de una nueva prescripción o de un tratamiento en un paciente refractario; además, independientemente de esto, en los pacientes que ingresan con este tratamiento extrahospitalario (puede que instaurado desde las consultas externas) no puede ser cambiado por otro principio activo directamente ni ser suspendido. Si se introduce en la guía para estos casos, exige un compromiso por parte de los facultativos a la hora de la prescripción cumpliendo los criterios de eficiencia. BIBLIOGRAFÍA (1) Ficha técnica de Trileptal. Laboratorios Novartis. (2) Schachter SC et al. Oxcarbazepine: double-blind, randomised, placebo-control, monotherapy trial for partial seizures. Neurology 1999; 52: (3) Sachdeo R et al. Oxcarbazepine (trileptal) as monotherapy in patients with partial seizures. Neurology 2001; 57: (4) Beydon et al. Oxcarbazepine monotherapy for partial onset seizures. Neurology 2000; 54: (5) Dam M et al. A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1989; 3: (6) Christe W et al. A double-blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1997; 26: (7) Bill PA et al. A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in adults with previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1997; 27: (8) Guerreiro MM et al. A double-blind controlled trial of oxcarbazepine versus phenytoin in children and adolescents with epilepsy. Epilepsy Res 1997; 27: (9) Barcs G et al. Oxcarbazepine placebo-controlled, dose-ranging trial in refractory partial epilepsy. Epilepsia 2000;41(12): (10) Houtkooper MA et al. Oxcarbazepine (GP ): a possible alternative to carbamazepine. Epilepsia 1987; 28: (11) Glauser TA et al. Adjunctive therapy with oxcarbazepine in children with partial seizures. Neurology 2000; 54: (12) Castillo S, Schmidt DB, White S. Oxcarbazepine add-on for drug-resistant partial epilepsy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software.