R. intracelulares, que actuan como factores de transcripcion regulando la. Son Receptores Esteroideos:

Transcripción

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2 Receptores Esteroideos R. intracelulares, que actuan como factores de transcripcion regulando la expresión de genética Son Receptores Esteroideos: Receptor Glucocorticides Receptor Mineralocorticoides Receptor a Progesterona Receptor a Androgenos Receptor a Estrogenos Receptor Hormona Tiroidea Receptor para Vitamina D Receptor para Acido Retinoico

3 Estructura del receptor esteroideo Tres regiones bien conservadas Dominio de Union a Hormona (DBH) Dominio de Union a DNA (DBD) Region Hipervariable. Modulador de la actividad transcripcional del receptor

4 Mecanismo de FA2 Acción RE E Genómico Dimerización E Clásico del receptor FA1 Coactivador ERE Coactivador ARN POL II TRANSCRIPCIÓN COMPLETAMENTE ACTIVADA (división de la célula tumoral) Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7:

5 Mecanismo RE de Acción Genómico no-clásico ERE ARN POL II TRANSCRIPCIÓN COMPLETAMENTE ACTIVADA (división de la célula tumoral) Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7:

6 Mecanismo RE de Acción no-genómico ERE ARN POL II TRANSCRIPCIÓN COMPLETAMENTE ACTIVADA (división de la célula tumoral) Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7:

7 Mecanismos de resistencia F AI T TKR/GF: Tumor EGFR/HER2 Microenvironment IGFR, FGFR, VEGFR2 + Integrins FGFR Stress Cellular Kinases: MEK/MAPK PTEN/PI3K/Akt P38/JNK SRC/FAK Responses: Treatments Cytokines Hypoxia OS/ROS T F AI NR: ER : variants, loss ERβ EER AR Coregulators Classical genomic TF: AP1 SP1 NFkB Non-classical genomic E2F Pathways: Cell Cycle (Cyclin D, E) Survival (Bcl, BAD) Proliferation (Myc) REPRODUCED FROM: Osborne CK & Schiff R.. Ann Rev Med 2011 & Sparano ASCO 2015 and Ignatiadis et al. Nat Rev Clin Oncol 2013

8 Hormo-RESISTENCIA

9 Concepto Clínico: Progresión de la enfermedad durante un tratamiento o al poco tiempo de su finalización.

10 Concepto Clínico: Progresión de la enfermedad durante un tratamiento o al poco tiempo de su finalización. Resistencia Natural: Ausencia de actividad desde el principio. Resistencia Adquirida: Durante una exposición crónica y eficaz se desarrollan mecanismos celulares de protección y el tumor crece. Resistencia Intrínseca: Tras exposición eficaz y (limitada en el tiempo) crecen los clones resistentes al tratamiento.

11 Concepto Clínico: Progresión de la enfermedad durante un tratamiento o al poco tiempo de su finalización.

12 En cáncer de de mama 1.-Un % de la pacientes son resistentes a Tratamiento Hormonal 2.- El 100% de la las pacientes se hacen resistentes a Tratamiento Hormonal

13 En cáncer de de mama 1.-Un 50% de la pacientes son resistentes a Tratamiento Hormonal 2.- El 100% de la las pacientes se hacen resistentes a Tratamiento Hormonal

14 EL RECEPTOR NO SE EXPRESA

15 Estrogen Receptor Gene Analysis in Estrogen Receptor-Positive and Receptor- Negative Primary Breast Cancer Nady Roodi, L. Renee Bailey, Woei-Yau Kao, Carmel S. Verrier, Cindy J. Yee, William D. Dupont, Fritz F. Parl In the majority of primary breast cancers, the ERnegative phenotype is not the result of mutations in the coding region of the ER gene, but is due to deficient ER expression at the transcriptional or posttranscriptional level Son

16 Estrogen Receptor Gene Analysis in Estrogen Receptor-Positive and Receptor- Negative Primary Breast Cancer Nady Roodi, L. Renee Bailey, Woei-Yau Kao, Carmel S. Verrier, Cindy J. Yee, William D. Dupont, Fritz F. Parl In the majority of primary breast cancers, the ERnegative phenotype is not the result of mutations in the coding region of the ER gene, but is due to deficient ER expression at the transcriptional or posttranscriptional level Son

17 Estrogen Receptor Gene Analysis in Estrogen Receptor-Positive and Receptor- Negative Primary Breast Cancer Nady Roodi, L. Renee Bailey, Woei-Yau Kao, Carmel S. Verrier, Cindy J. Yee, William D. Dupont, Fritz F. Parl In the majority of primary breast cancers, the ERnegative phenotype is not the result of mutations in the coding region of the ER gene, but is due to deficient ER expression at the transcriptional or posttranscriptional level Son

18 EL RECEPTOR ESTA CO-MODULADO

19 Son

20 EL RECEPTOR TIENE MENOR AFINIDAD POR EL INHIBIDOR

21 Son

22 Son

23 Son

24 MODIFACIONES EN LA METABOLIZACIÓN DEL FARMACO

25 Son

26 Son

27 Son

28 PERFIL DE RESISTENCIA

29 Son

30 Extended TTP in Patients Predicted to Respond to Tamoxifen genes: responder 81-genes: nonresponder Tumor Progression (%) Median TTP 7 vs 21 months P =.002 (log rank) TTP (Months) No. of At-Risk Patients Kok M, et al. SABCS Abstract 47. Son

31 En cáncer de de mama 1.-Un 50% de la pacientes son resistentes a Tratamiento Hormonal 2.- El 100% de la las pacientes se hacen resistentes a Tratamiento Hormonal

32 Se hacen

33 LTED Se hacen

34 Se hacen

35 Se hacen

36 Se hacen

37 Se hacen

38 Se hacen

39 Se hacen

40 Se hacen

41 Mutaciones en ESR-1

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43 30 muestras 6 modificaciones (3 SNP+ 3 mutaciones) Analisis funcional in vitro:

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51 FERGI Fulvestrant + Pictilisib Fulvestrant + placebo Determinación basal ctdna PI3K ESR-1

52 FERGI Fulvestrant + Pictilisib Fulvestrant + placebo Determinación basal ctdna PI3K ESR-1

53 FERGI Fulvestrant + Pictilisib Fulvestrant + placebo Determinación basal ctdna PI3K ESR-1

54 Se hacen Reacciones Fenotipo Hormonodependiente Respondedor Tamoxifeno o Deprivación estrogénica Hipersensibilidad a estrógenos: (Adaptacion celular a responder a bajos niveles de estrógenos) Respuesta a I. Aromatas/Fulvestrant Deprivación Intensa y Prolongada Supersensibilidad a estrógenos (Actividad independiente de la unión a ligando) Respuesta a Fulvestrant Degradación del receptor Insensibilidad a estrógenos (Actividad No genomica) Respuesta a Inh señales celulares) Acciones Fenotipo Hormonodependiente No Respondedor