Efecto de sevoflurano sobre el bloqueo neuromuscular de mivacurio en infusión continua

Transcripción

1 (Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2003; 50: ) ORIGINAL Efecto de sevoflurano sobre el bloqueo neuromuscular de mivacurio en infusión continua J. Barrio*, I. Asensio*, I. Molina*, G. Sanmiguel**, V. García*** Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia. Resumen OBJETIVO: Evaluar el efecto de sevoflurano sobre un bloqueo neuromuscular inducido por mivacurio en infusión continua. PACIENTES Y MÉTODOS: Fueron estudiados 14 pacientes ASA I-II sometidos a anestesia general para procedimientos de cirugía ortopédica de rodilla. El bloqueo neuromuscular se monitorizó en el aductor del pulgar, tras estimulación del nervio cubital, mediante acelerometría. La inducción anestésica se llevó a cabo con propofol y remifentanilo. Tras la intubación orotraqueal se procedió a la administración de mivacurio en infusión continua, ajustándola hasta obtener un bloqueo estable submáximo definido como variación del mismo menor de ± 3% durante 10 minutos [1ª respuesta del tren de cuatro (T1) entre el 40% y 60% del valor obtenido en la calibración]. Se analizaron los valores de T1, T4/T1 ratio (TR) y temperatura a nivel de la eminencia tenar en 3 periodos: Control (perfusión estable de mivacurio sin sevoflurano), Sevo (perfusión de mivacurio y sevoflurano fracción espiratoria (FE) 1,5% durante 30 minutos) y Postsevo (perfusión de mivacurio y sevoflurano FE 0% durante 15 minutos). El análisis estadístico se realizó mediante el análisis de la varianza y contrastes post-hoc (Tukey). RESULTADOS: Encontramos valores (media±error típico) de T1(%) y TR(%) significativamente descendidos (p<0,05) en los periodos Sevo (T1=43,11±1; TR=25,98±1) y Postsevo (T1=36,29±2; TR=25,06±2) al compararlos con el control (T1=53,18±1; TR=38,93±1). El T1 fue significativamente menor (p<0,05) en el periodo Postsevo frente al Sevo, sin encontrar diferencias en el valor TR. CONCLUSIÓN: Sevoflurano produce un aumento significativo del bloqueo neuromuscular inducido por mivacurio en infusión continua, aumento que se prolonga en el tiempo al menos 15 minutos una vez se ha eliminado el agente halogenado de la sangre. *Médico adjunto. **Jefe de sección. ***Jefe de servicio. Correspondencia: Dr. Javier Barrio Mataix. C/ Reina Dª Germana nº1, Pta Valencia jabama16@hotmail.com Aceptado para su publicación en mayo de Palabras clave: Bloqueo neuromuscular. Mivacurio. Sevoflurano. Interacción farmacológica. Farmacodinamia: potenciación. Monitorización, aceleromiografía. Effect of sevoflurane on a neuromuscular block from mivacurium in continuous infusion Summary OBJETIVE: To evaluate the effect of sevoflurane on a neuromuscular block from mivacurium in continuous infusion. PATIENTS AND METHODS: Fourteen ASA I-II patients receiving general anesthesia for orthopedic procedures on the knee. The neuromuscular block was monitored by acceleromyography in the adductor pollicis muscle after stimulation of the cubital nerve. Anaesthesia was induced with propofol and remifentanil. After orotracheal intubation, mivacurium was given in continuous infusion adjusted to obtain a stable submaximal block defined as a variation in the block of 3% more or less for 10 minutes (first response on a train of four [T1] between 40% and 60% of the calibrated value). Values for T1, the T4/T1 ratio (TR) and temperature over the thenar eminence were recorded at 3 moments: control moment (infusion of mivacurium and sevoflurane at an expired fraction of 1.5% for 30 minutes) and post-sevoflurane moment (perfusion of mivacurium and sevoflurane at an expired fraction of 0% for 15 minutes). Statistical analysis was by analysis of variance and post-hoc contrast (Tukey). RESULTS: Results are expressed as means with standard error between parentheses. We found that values at T1(%) and TR(%) were significantly lower at the sevoflurane moments (T1= [1]; TR= [1]) and the post-sevoflurane moment (T1= [2]; TR= [2]) than at the control moment (T1= [1]; TR= [1]) (P<.05). T1 was significantly lower at the post-sevoflurane moment than at the sevoflurane moment (P<.05) but TR did not differ significantly. CONCLUSION: Sevoflurane causes a significant increase in the neuromuscular block maintained by mivacurium in continuous infusion and the increase lasts at least 15 minutes after the halogenated agent is cleared from blood. Key words: Neuromuscular block. Mivacurium. Sevoflurane. Drug interactions. Pharmacodynamics: potentiation. Monitoring: acceleromyography

2 J. BARRIOET AL. Efecto de sevoflurano sobre el bloqueo neuromuscular de mivacurio en infusión continua Introducción Mivacurio es un bloqueante neuromuscular no despolarizante (BNMND) tipo benzilisoquinolona de acción corta, metabolizado por colinesterasas plasmáticas, que en intervenciones breves, de tiempo indeterminado o impredecible, es donde mejor se pueden aprovechar sus peculiaridades farmacocinéticas. La interacción de sevoflurano sobre la potencia (DE50%, DE95%) y duración de acción de mivacurio en forma de dosis bolo ya ha sido descrita en otros estudios 1-3, donde se observó que sevoflurano induce un aumento de la potencia y del tiempo de recuperación del bloqueo neuromuscular (BNM) de mivacurio. El perfil farmacocinético de mivacurio, con una rápida recuperación espontánea, una rápida respuesta clínica ante los cambios de dosificación, y unas necesidades horarias de aproximadamente 6-7 veces la DE95% para mantener un BNM del 90-95%, lo hacen apropiado para su utilización en forma de infusión continua 4,5. Poco se ha reportado de la influencia de sevoflurano sobre la administración de mivacurio en infusión continua, poniéndose de manifiesto que sevoflurano disminuye los requerimientos de mivacurio para mantener un BNM estable, siendo controvertido el efecto sobre los tiempos de recuperación espontánea del BNM 6-8. A diferencia de otros estudios que trabajan con perfusiones de BNMND 5,6,9-11 y que valoran como manifestación indirecta de sinergia farmacológica la disminución del requerimiento del bloqueante para mantener un BNM estable al administrar el halogenado, el objetivo del presente trabajo es poner de manifiesto o apreciar el grado de potenciación del BNM de mivacurio inducido por sevoflurano y no la variación en la dosificación de mivacurio. Para estudiar dicha sinergia, tras conseguir un BNM submáximo estable mediante una infusión continua de mivacurio, se valoró el efecto de la introducción de una dosis fija de sevoflurano y su posterior retirada, sin modificar la infusión de mivacurio en toda la experiencia. Pacientes y método Fueron estudiados 18 pacientes sometidos a anestesia general para procedimientos programados de cirugía ortopédica de rodilla. No se incluyó ningún paciente con un peso que excediera en ±20% su peso ideal, con enfermedad renal, hepática o neuromuscular, pacientes que tuvieran un déficit o actividad anormal de colinesterasas plasmáticas, ni aquellos que estuvieran en tratamiento farmacológico que pudiera interferir con el BNM. Por último se rechazaron todos aquellos pacientes que no desearon ser incluidos en el ensayo y los que rechazaron la anestesia general. Todos los pacientes fueron premedicados la mañana de la intervención con 10 mg de diazepam vía oral. La monitorización intraoperatoria consistió en electrocardiografía, presión arterial no invasiva, pulsioximetría, capnografía, análisis de gases espirados y temperatura superficial en la eminencia tenar. Antes de la inducción anestésica se colocó a todos los pacientes un catéter en la vaina del nervio crural para el bloqueo del plexo lumbar por vía inguinal (bloqueo "3 en 1"), administrándose una dosis bolo de 30 ml de ropivacaína 0,3%, y se continuó en el postoperatorio con una perfusión de ropivacaína 0,2% a ritmo de 5 ml/h. Tras la administración de 2 mg de midazolam iv, se realizó la inducción anestésica con 1 µg/kg de remifentanilo en un minuto, seguido de 2-3 µg/kg de propofol. La intubación orotraqueal se llevó a cabo sin el uso de bloqueantes neuromusculares. El mantenimiento inicial de la anestesia se realizó con 0,25-1 µg/kg/minuto de remifentanilo, que se ajustó según las necesidades del paciente y mezcla gaseosa de O 2 y N 2 O, (35%:65%). La ventilación mecánica (Dräger SA2) se ajustó para el mantenimiento de normocapnia (EtCO mmhg). Se monitorizó el BNM mediante el acelerómetro TOF-Guard (Organon-Teknika), siguiendo los criterios de consenso internacional de buena praxis de investigación clínica en BNM 12. Este dispositivo generó un estímulo supramáximo de 200 µseg de duración y de una intensidad no mayor a 60 ma. El TOF-Guard permite la grabación de las características de cada estímulo, así como los valores de las respuestas obtenidas y de la temperatura en la eminencia tenar (indicador de la temperatura del músculo aductor del pulgar), y su posterior volcado a un ordenador mediante un interface para su análisis. Se estimuló el nervio cubital en el antebrazo mediante un electrodo negativo colocado sobre la porción cubital del pliegue ventral de la muñeca y un electrodo positivo en la porción ventrocubital del antebrazo, unos 3 cm proximalmente al otro. Antes de la colocación de los electrodos se inmovilizó la mano fijando firmemente en extensión los dedos 2º a 5º a una tabla, de manera que no se moviese la mano con los estímulos eléctricos, pero dejando libre el dedo pulgar sobre el que se colocó el trasductor de acelerometría en su cara ventral, para registrar los movimientos de aducción del pulgar al estimular el nervio cubital. Se emplearon dos tipos de estímulos: el estímulo simple (T1) con una frecuencia de 1Hz, y el "tren de 4" (TOF) consistente en cuatro estímulos iguales a una frecuencia de 2Hz. Con el paciente anestesiado, y antes de administrar

3 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 50, Núm. 6, 2003 TABLA I Resultado de las variables analizadas Control Sevo Postsevo T1 (%) 53,18±1 43,11±1* 36,29±2*# T4/T1 ratio (%) 38,93±1 25,98±1* 25,06±2* Temperatura (ºC) 33,45±0,09 34,03±0,05* 33,48±0,09# Valores como media±error típico. *p<0,05 comparado con el grupo control. #p<0,05 comparado con el grupo sevo. el mivacurio, se buscó el estímulo supramáximo y se aplicó un T1 a 1Hz hasta conseguir una respuesta estabilizada del 100% durante al menos 3 minutos, y se pasó a patrón de estímulo TOF. Seguidamente se administró una dosis baja de mivacurio (0,05 mg/kg) y se continuó con una perfusión de 1µg/Kg/min de mivacurio, establecida a partir de una simulación farmacocinética 13, que se modificó hasta alcanzar un BNM estable (variación de la primera respuesta del TOF de ± 3%) dentro de un rango del 40% al 60% del T1 obtenido inicialmente. A partir de la consecución de este objetivo la perfusión de mivacurio no se modificó en toda la experiencia con el fin de eliminar variables en el diseño del estudio. Después de mantener la respuesta estable durante 10 minutos se inició la administración de sevoflurano hasta alcanzar una fracción espirada (F E ) del 1,5%. Esta F E se mantuvo 30 minutos, pasados los cuales concluyó la administración de sevoflurano, manteniéndose el mivacurio en infusión continua. Se promediaron los valores obtenidos de los 10 registros inmediatamente anteriores a cada cambio: 1- inmediatamente anteriores al inicio de la administración de sevoflurano, que usamos como control; 2- inmediatamente anteriores al cese de la administración de sevoflurano, que usamos como efecto sevoflurano (sevo); 3- inmediatamente anteriores al minuto 15 con F E 0% de sevoflurano, que usamos como efecto postsevoflurano (post-sevo). A los valores medios de la primera respuesta del TOF (T1), los de la relación entre la cuarta y la primera respuestas del TOF, T4/T1 (TR), y los de la temperatura en los tres periodos se les aplicó el análisis de la varianza y contrastes post-hoc (Tukey). Resultados De los 18 pacientes incluidos inicialmente se desecharon 4, en tres no se concluyó el estudio por fallo técnico y en otro no hubo tiempo suficiente para equilibrar la respuesta en los márgenes deseados. Fueron 8 hombres y 6 mujeres, con una edad media de 58 años (rango 28-78) y un peso medio de 76 Kg (rango 65-88). Tres pacientes fueron clasificados como ASA I y 11 como ASA II. Se realizó una osteotomía valguizante, 4 intervenciones sobre el ligamento cruzado anterior y 9 prótesis de rodilla. La duración (media±de) de los procedimientos fue de 97±18 minutos. La estimulación nerviosa no fue mayor de 60 ma ni menor de 40 ma, con un valor medio de 53 ma, y con una ganancia de 159±30. La tabla I muestra el resultado de las variables consideradas en los tres periodos. Se apreció un aumento significativo del BNM al asociar sevoflurano a la perfusión continua de mivacurio, que se manifestó por una caída de la primera respuesta del TOF (T1 control 53,18±1%, T1 sevo 43,11±1%), así como de la TR (TR control 38,93±1%, TR sevo 25,98±1%). Dicho aumento del BNM se mantuvo después de 15 minutos con una F E 0% de sevoflurano (TR postsevo 25,06±2%), e incluso se acentuó si sólo consideramos la primera respuesta del TOF (T1 postsevo 36,29±2%). La temperatura a nivel de la eminencia tenar se mantuvo por encima de los 32º C en todo el proceso. No se presentaron incidentes reseñables en ninguno de los casos relacionados con la técnica anestésica utilizada. La tolerancia hemodinámica fue excelente, no siendo necesarias modificaciones en la perfusión de remifentanilo superiores al 25%. El control analgésico en el postoperatorio fue satisfactorio. Discusión El presente estudio muestra que sevoflurano produce un aumento significativo del BNM inducido por mivacurio en infusión continua, aumento, que paradójicamente, se prolonga en el tiempo al menos 15 minutos una vez se ha eliminado el agente halogenado de la sangre, o sus niveles sanguíneos son teóricamente muy bajos. Por tanto se obtuvo un resultado esperado, y en concordancia con publicaciones previas 1-3, como es la potenciación del BNM por sevoflurano, así como un resultado no esperado y llamativo, como es que la potenciación se mantiene en el tiempo más allá de la

4 J. BARRIOET AL. Efecto de sevoflurano sobre el bloqueo neuromuscular de mivacurio en infusión continua presencia en sangre de sevoflurano, momento en que su efecto debería ser nulo, o cabría esperar una atenuación del mismo. El diseño este trabajo tiene diferencias metodológicas con respecto a otros que estudian la interacción entre halogenados y BNMND administrados en infusión continua 5,6,9-11, estudios que emplean un BNM profundo y reajustan la dosis de bloqueante neuromuscular hasta el límite en el que dicho bloqueo permanece estable, considerando este reajuste a la baja como manifestación de sinergia farmacológica. En el diseño que proponemos trabajamos con un grado de BNM submáximo, calculado a partir de una simulación farmacocinética 13, que nos permite apreciar con mayor facilidad el aumento de BNM en caso de producirse una sinergia farmacológica, como así fue. A su vez otro objetivo del estudio era observar el efecto de la retirada del halogenado manteniendo constante la infusión del BNMND, efecto no reportado previamente. Por último en nuestro diseño cada individuo es su propio control, lo que evita que otros efectos influyan en los resultados, como es el caso de la actividad de la colinesterasa plasmática 6,14, diámetro de la muñeca, la edad 13,15 y las respuestas individuales a la neuroestimulación entre otras circunstancias. Trabajos previos han estudiado la interacción entre sevoflurano y mivacurio; Lowry et al 1 y Wulf et al 2 ponen de manifiesto que sevoflurano induce un aumento de la potencia y del tiempo de recuperación del BNM de mivacurio, al compararlo con propofol. Bevan et al 6 evidencian que los requerimientos de mivacurio para mantener un BNM estable disminuyen tras la introducción de sevoflurano tanto en niños como en adultos, y se prolonga la recuperación espontánea del BNM. Wloszczuk-Gebicka 8 y Motamed et al 7 también ponen de manifiesto la disminución en los requerimientos de mivacurio en infusión continua por parte de sevoflurano, tanto en niños como en adultos, pero no observan una prolongación significativa en los tiempos de recuperación del BNM. Por tanto nuestros resultados, aun con diferencias metodológicas, son coincidentes con los anteriores en referencia a la profundización del BNM por parte de sevoflurano, sin embargo, también observamos que la profundización del bloqueo se mantiene tras la eliminación sanguínea del sevoflurano (F E 0% durante 15 minutos), cuando cabría esperar una recuperación del nivel de BNM similar al periodo control. Tras la supresión de sevoflurano (periodo postsevo) no sólo disminuyó el T1 sino también el TR. La disminución del TR es manifestación del fenómeno agotamiento, fenómeno debido a una menor disponibilidad de acetilcolina en la terminación nerviosa por una menor movilización de la misma por el axón. Esta movilización de acetilcolina a través del axón está regulada o estimulada por los receptores presinápticos de la unión neuromuscular 16. Teniendo presente que el coeficiente de partición músculo/sangre para el sevoflurano es de 3,1, y que el tiempo esperado en el periodo postsevo fue de 15 minutos con una F E 0% para ajustarnos al tiempo quirúrgico, podría atribuirse el efecto postsevo a un insuficiente "lavado" muscular de sevoflurano, y por tanto a una acción directa muscular. Sin embargo, clásicamente se ha postulado que la acción de los halogenados sobre la placa motora era dosis dependiente 17,y por tanto sería esperable una amortiguamiento en la profundización del BNM a los 15 minutos de eliminado el sevoflurano, mientras que en nuestra experiencia se llega a observar incluso una caída significativa del T1 en el período postsevo frente al sevo. Estudios in vitro han puesto de manifiesto la afinidad y acción inhibitoria de los agentes halogenados sobre el receptor colinérgico nicotínico neuronal 18-20, y en menor medida sobre el muscular 21. Paul et al 22 concluyen que la interacción entre halogenados y BNMND radicaría sobre este aumento del antagonismo sobre el receptor colinérgico nicotínico. Cabría especular o hipotetizar, por tanto, a tenor de los resultados obtenidos, que los cambios conformacionales inducidos por sevoflurano sobre el receptor nicotínico podrían requerir un tiempo adicional para revertirse superior al tiempo de eliminación de sevoflurano. Otros mecanismos atribuidos a los agentes halogenados en relación a su potenciación sobre los BNMND son la inducción de un aumento del flujo sanguíneo muscular, y por tanto de la fracción de bloqueante neuromuscular disponible, así como una acción central a dosis elevadas 23, mecanismos ambos difícilmente explicables con una F E 0% de sevoflurano. La posible influencia de sevoflurano sobre la actividad de las colinesterasas plasmáticas ha sido descartada en un trabajo reciente 24. En nuestra experiencia el efecto del agente inhalatorio se acompañó de un aumento de la temperatura en la eminencia tenar con respecto a los valores de control. Este aumento lo podemos interpretar como un aumento del riego local como ya se ha demostrado que sucede con el isoflurano 25. Este aumento térmico desaparece cuando finaliza la acción de sevoflurano, periodo en el que permanecen disminuidos los valores del T1 y TR con respecto al control. Uno de los factores que se cree que influye en la interacción de los halogenados con los BNMND es el

5 Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 50, Núm. 6, 2003 tiempo de acción del halogenado, aunque existen resultados controvertidos. Meretoja et al 26 concluyen que la potenciación no es máxima hasta pasados minutos de acción del halogenado. Otros trabajos establecen tiempos de acción parecidos 7,9,27. Por el contrario, Bevan et al 6 ponen de manifiesto que la máxima reducción en el ritmo de perfusión del bloqueante para mantener un BNM estable se produce durante los 10 primeros minutos tras introducir el halogenado, alargándose hasta los 45 minutos en la población infantil. En nuestro estudio el sevoflurano con F E 1,5% se mantuvo 30 minutos, y este tiempo fue suficiente para observar una profundización significativa del BNM. Concluimos que existe una sinergia entre mivacurio y sevoflurano. La administración conjunta de sevoflurano a concentraciones clínicas permite una reducción de la dosis de mivacurio a la vez que prolonga la duración de su BNM. BIBLIOGRAFÍA 1. Lowry DW, Mirakhur RK, Carroll MT, McCarthy GJ, Hugues DA, O Hare RA. Potency and time course of mivacurium block during sevoflurane, isoflurane and intravenous anaesthesia. Can J Anaesth 1999; 46: Wulf H, Hauschild S, Proppe D, Ledowski T. Verstarkung der neuromuskular-blockierenden wirkung von mivacurium wahrend inhalations-anästhesien mit desfluran, sevofluran und isofluran im vergleich zu totaler intravenöser anästhesie. Anaesthesiol Reanim 1998; 23: Kaplan RF, García M, Hannallah RS. Mivacurium-induced neuromuscular blockade during sevoflurane and halothane anaesthesia in children. Can J Anaesth 1995; 42: Donati F. Cumulation and flexibility with infusions of neuromuscular blocking drugs. Can J Anesth 2000; 47: Kansanaho M, Olkkola KT. The effect of halothane on mivacurium infusion requirements in adult surgical patients. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41: Bevan JC, Reimer EJ, Smith MF, Scheepers LV, Bridge HS, Martin GR, Bevan DR. Decreased mivacurium requirements and delayed neuromuscular recovery during sevoflurane anesthesia in children and adults. Anesth Analg 1998; 87: Motamed C, Donati F. Sevoflurane and isoflurane, but not propofol, decrease mivacurium requirements over time. Can J Anesth 2002; 49: Woloszczuk-Gebicka B. Mivacurium infusion requirement and spontaneous recovery of neuromuscular transmission in children anaesthetized with nitrous oxide and fentanyl, halothane, isoflurane or sevoflurane. Paediatr Anaesth 2002; 12: Kurahashi K, Maruta H. The effect of sevoflurane and isoflurane on the neuromuscular block produced by vecuronium continuous infusion. Anesth Analg 1996; 82: De Mey JC, Fonck K, Mareels K, Rolly G. The influence of isoflurane on a continuous infusion of mivacurium. Anaesthesia 1995; 50: Kansanaho M, Olkkola KT. Quantifying the effect of isoflurane on mivacurium infusion requirements. Anaesthesia 1996; 51: Viby-Mogensen J, Engbaek J, Eriksson LI, Gramstad L, Jensen E, Jensen FS, et al. Good Clinical Research Practice (GCRP) in pharmacodynamic studies of neuromuscular blocking agents. Acta Anaesthesiol Scand 1996; 40: Markakis DA, Hart PS, Lau M Brown R, Fisher DM. Does age or pseudocholinesterase activity predict mivacurium infusion rate in children?. Anesth Analg 1996; 82: Hart PS, McCarthy GJ, Brown R, Lau M, Fisher DM. The effect of plasma cholinesterase activity on mivacurium infusion rates. Anesth Analg 1995; 80: Pensado Castineira A. Uso de bloqueantes neuromusculares en situaciones especiales. Act Anest Reanim (Madrid) 2000; 10: Bevan DR, Bevan JC, Donati F. Muscle relaxants in clinical anesthesia. Chicago: Year Book Medical Poblishers; p Ortiz Gómez JR. Bloqueo neuromuscular en situaciones excepcionales: interacciones farmacológicas y enfermedades neuromusculares. Act Anest Reanim (Madrid) 2000; 10: Cardoso RA, Yamakura T, brozwski SJ, Chavez-Noriega LE, Harris A. Human neuronal nicotinic acetylcholine receptors expressed in Xenopus oocytes predict efficacy of halogenated compounds that disobey the Meyer-Overton rule. Anesthesiology 1999; 91: Flood P, Role LW. Neuronal nicotinic acetylcholine receptor modulation by general anesthetics. Toxicol Lett 1998; 23: Tassonyi E, Charpantier E, Muller D, Dumont L, Bertrand D. The role of nicotinic acetylcholine receptors in the mechanisms of anaesthesia. Brain Res Bull 2002; 57: Violet JM, Downie DL, Nakisa RC, Lieb WR, Franks NP. Differential sensitivities of mammalian neuronal and muscle nicotinic acetylcholine receptors to general anesthetics. Anesthesiology 1997; 86: Paul M, Fokt RM, Kindler CH, Dipp NC, Yost CS. Characterization of the interactions between volatile anesthetics and neuromuscular blockers at the muscle nicotinic acetylcholine receptor. Anesth Analg 2002; 95: Ortiz Gómez JR, Percaz Bados JA. Efecto de la técnica anestésica sobre la recuperación del bloqueo neuromuscular por cisatracurio. Rev Esp Anestesiol Reanim 2001; 48: Lejus C, Delaroche O, Le Roux C, Legendre E, Rivault O, Floch H et al. The effect of sevoflurane on serum cholinesterase in children. Anaesthesia 2002; 57: Abdulatif M, el-sanabary M. Blood flow and mivacurium-induced neuromuscular block at the orbicularis oculi and adductor pollicis muscles. Br J Anaesth 1997; 79: Meretoja OA, Wirtavouri K, Taivainen T, Olkkola KT. Time course of potentiation of mivacurium by halothane and isoflurane in children. Br J Anaesth 1996; 76: Jalkanen L, Meretoja OA. The influence of the duration of isoflurane anaesthesia on neuromuscular effects of mivacurium. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41: