Por Roberto Rustom y Matías San Martín Fisiología General N 06 25/04/02 Odontología II año U de Chile

Transcripción

1 La fisiología del metabolismo del calcio y del fosfato, la función de la vitamina D, y la formación del hueso y de los di entes están ligadas en un sistema común junto a las dos hormonas reguladoras, la hormona parafiroidea o parathormona y la calcitonina. Por tanto, se estudiarán conjuntamente en esta clase. El calcio es un compuesto de vital importancia para diferentes funciones cerebrales. Las funciones del calcio son: Ser un importante mensajero intracelular. Es importantísimo en la contracción muscular. Participa en diferentes procesos de excitabilidad neuronal. También participa en la secreción neuronal. Por aumento del Ca ++ intracelular se induce una exocitosis, lo que determina una secreción celular. Actúa en la coagulación sanguínea. Mantención de tight-junctions. Integridad funcional de huesos y dientes Participa en la regulación enzimática. Niveles plasmáticos de Calcio: Debido a todas las funciones que cumple el calcio resulta muy importante mantener los niveles plasmáticos de calcio dentro de un rango bien estrecho. Calcio plasmático: mg/dl Como vemos en la figura, los niveles plasmáticos de calcio estarían entre 8,6 a 10,0 mg/dl. Este calcio plasmático lo podemos descomponer en dos fracciones: 1. En un calcio no difusible o unido a proteínas, y que comprende entre un 30% a un 40% (33%). De este calcio vemos que una gran parte se encuentra unido a albúmina, y en un grado menor a globulina. 2. En un calcio difusible, el cual corresponde aproximadamente a un 60% (67%) del calcio plasmático total. Dentro de este calcio difusible encontramos a 2 subgrupos: Globulina 0.7 Albúmina 2.7 Complejos 1.1 PO HCO 3 Citrato Ionizado 5.3 (Biológicamente activo) No difusible 33% (Unido a proteínas) Difusible 67% Los que forman complejos con diferentes aniones --> 10%. El calcio ionizado -> S0%. "El calcio ionizado es el que se considera biológicamente activo" Prof.Silvia Angelo 1

2 Prof.Silvia Angelo 2

3 Distribución corporal de Calcio: Con respecto a la distribución del calcio corporal (figura 2) encontramos que el total de calcio corporal en una persona adulta es de aproximadamente 1 kilogramo, del cual un 99% esta contenido en- los huesos y dientes, y el 1 % restante se divide entre un calcio que se encuentra en el extracelular y en un calcio que se encuentra contenido dentro de la célula (denominado calcio intracelular). Este 1% del calcio corporal forma parte -principalmente- del calcio intracelular, y -además se sabe que del 100% del calcio que se encuentra en el intracelular Un 99% se encuentra almacenado en las mitocondrias y en el retículo. Un 1% se encuentra formando al calcio libre intracelular. Regulación de los niveles de calcio: La regulación de la calcemia esta a cargo de 3 tejidos; Tejido óseo. Tracto gastro-intestinal. Riñón En la regulación de la calcemia participan 3 hormonas: Hormona paratifoidea Calcitriol Calcitonina Paratiroides parathormona Riñón Calcitriol (vit. D activa ó 1.25-dihidroxicalecalciferol) Tiroides Calcitonina (Células parafoliculares) De estas 3 hormonas que participan en los diferentes procesos de regulación de la calcemia las principales son las hormonas paratiroídeas y el calcitriol. El rol de la Calcitonina aun no es bien comprendido. Balance de Calcio Dietario: En la figura 4 podemos ver como se distribuye el calcio que ingerimos en la dieta, y como este calcio se distribuye en los diferentes tejidos. Una persona normal consume aproximadamente 1000 mg de calcio en la dieta, del cual un 35% es absorbido a nivel del tracto gastrointestinal, desde donde se dirige lo que se conoce como pool de intercambio rápido. De este pool, un 15% (aproximadamente 150 mg) va a ser secretado de vuelta al tracto gastrointestinal, lo que determina que alrededor de un 80% del calcio sea excretado a través de las heces. Dentro de este calcio que tenemos en el pool de intercambio rápido, encontramos que aproximadamente 500 mg (50%) son destinados para un proceso que se conoce como remodelación ósea, el cual consta de dos diferentes funciones: Formación de hueso. Resorción ósea. Finalmente una gran cantidad de este calcio celular se filtra a través del riñón, debido a que como se señalo anteriormente hay una fracción de calcio que es difusible, y por lo tanto esta fracción es filtrable a través de del nefrón. De este calcio que filtro; un 98% es reabsorbido, por lo cual el 2% que resta es excretado, lo que nos da que un 20% del calcio que se ingiere es excretado en la orina. Este 20% más el 15% que se secreta de vuelta al tracto gastrointestinal nos da un 35%, que corresponde al que se había absorbido inicialmente. Prof.Silvia Angelo 3

4 Efectores de las hormonas reguladoras del Calcio Hueso: El hueso esta constituido por 2 compartimientos: Matriz proteica, la cual abarca aproximadamente un 35% del hueso. En gran cantidad esta constituida por colágeno, y. también (en un grado menor) por proteínas no-colágenas. Fase mineral, la cual abarca aproximadamente un 65% del hueso. Una gran porción de este compartimiento es un mineral denominado hidroxiapatita, que no es otra cosa que cristales de fosfato de calcio. En la figura vemos cómo está constituido el hueso, en él podemos encontrar tres tipos celulares: Los osteoblastos. Los osteocitos. Los osteoclastos. Todas estas células derivan de una célula llamada Progenitora. Los osteoblastos. Durante la formación del hueso el osteoblasto empieza a secretar colágeno sobre el cual se van a ir a depositar los cristales de fosfato de calcio, y así comienza la formación del hueso. Una vez que sucede esto, el osteoblasto se diferencia en osteocito. Una cosa sería importante recordar y es que el osteoblasto no sólo participa en la remodelación ósea, sino que también en la resorción ósea, esto porque el osteoclasto no tiene receptores para la PTH entonces cuando haya hormona el osteoblasto se estimula (porque sí tiene receptores) sintetizando factores que activan al osteoclasto para que él reabsorba hueso, esto es así ya que el osteoblasto NO PUEDE DESTRUIR el osteide (ojo que esto ocurre cuando es mucha la demanda de calcio ya que el más sensible a la PTH es el osteocito y es éste quien en 1 instancia reabsorbe hueso) Los osteoclastos La segunda célula que participa en la remodelación ósea es el osteoclasto, el cual esta encargado - principalmente- de la resorción ósea o -perdida de hueso". Debido a la acción de esta célula es que se produce una destrucción y desmineralización del hueso, permitiendo y aumentando la salida de calcio y de fosfato desde el hueso. Al contrario, el osteocito cuando esta formando hueso introduce, dentro de la fase mineral del hueso, calcio y, fosfato. Las células que están en el interior del hueso están en contacto con los osteoblastos que se encuentran en la periferia a través de conexiones, y al estar comunicadas pueden intercambiar calcio. Manejo renal del Calcio: Se filtran diariamente 40 gr de Ca ++, pero se reabsorbe el 98, 99% de él. El 70% se reabsorbe en el túbulo proximal El 20 % en el asa ascendente El 9% en el túbulo distal. Aquí es donde se va a establecer la regulación hormonal, principalmente la PTH. Prof.Silvia Angelo 4

5 Reabsorción de Ca ++ en el intestino: Las células epiteliales intestinales, en la membrana luminal, poseen canales de Ca ++, por donde va entrar el Ca ++ al citosol, donde se une a una proteína, que es la Calbindina. La disponibilidad del Ca ++ intracelular va a depender de los niveles de Calbindina, si hay harta, hay posibilidad de que se una más calcio y se transporte más. Posteriormente este Ca ++ atraviesa la membrana basa] lo cual lo hace por dos mecanismos, una bomba de calcio y un cotransporte con el sodio, sale Ca ++ y entra Na +. Las hormonas lo que hacen principalmente es estimular la producción de Calbindina. Parathormona o PTH hipercalcemiante La hormona paratifoidea es una hormona que es producida por glándulas que están situadas detrás de la tiroides (en la paratiroides). Estas glándulas están constituidas por células principales [que son las células que secretan la hormona paratifoidea (PTH) y por otras células llamadas oxifilicas, cuya función es aún desconocida Síntesis de la PTH: Esta hormona es secretada como una pre-pro-hormona, en donde la PTH -se encuentra al medio de este polipéptido. La actividad biológica de este péptido reside en los primeros 34 aminoácidos del extremo amino terminal de la proteína. Acciones de la PTH: Las principales acciones de la PTH son aumentar el calcio plasmático. Esto lo hace actuando a nivel del hueso, del intestino y del riñón. A nivel del hueso la PTH aumenta la resorción del hueso, para esto actúa primero a nivel de los osteocitos, los que van a aumentar la liberación de calcio y de fosfato en el hueso por un proceso que se llama osteolisis osteocítica. También puede hacerlo actuando sobre los osteoclastos. A nivel del riñón aumenta la reabsorción de calcio a nivel del túbulo proximal. La PTH también actúa a nivel renal aumentando la excreción de fosfato, lo que es muy importante ya que cuando se juntan el fosfato con el calcio van a formar un complejo que tiende a precipitar. La PTH evita esto aumentando la pérdida renal de fosfato. Estimula la síntesis de la E z 1α-hidroxilasa, que produce Calcitriol a partir de un precursor formado en el hígado ( 25-OH-colecalciferol) A nivel del tracto gastrointestinal, aquí la PTH aumenta la absorción intestinal a través de la función de otra hormona (a través del aumento, de la secreción de calcitrol) La PTH disminuye los niveles de fosfato debido a que estimula la excreción renal de fosfato, por lo que disminuye los niveles plasmáticos de fosfato y aumenta los niveles del mismo en la orina. Prof.Silvia Angelo 5

6 Regulación de la secreción: La secreción de PTH esta regulada por las células principales por medio de, 2 mecanismos 1. El principal mecanismo es debido a un receptor de calcio. Las células principales de la paratiroides tienen un receptor a nivel de la membrana citoplasmática que es capaz de detectar cuanto calcio esta circulando; por ejemplo, sí los niveles de calcio disminuyen este receptor -envía la señal necesaria para aumentar la secreción de PTH, y así aumentar los niveles de calcio plasmático. 2. El otro mecanismo es mediante un receptor para una hormona llamada calcitriol. Una vez que el calcitriol es secretado también debe aumentar la secreción de la PTH. Mecanismos de Acción de la PTH La PTH actúa a través de un receptor especifico para la PTH, el que esta en la membrana plasmática y, se encuentra asociado a una proteína G s y G q. AMPc e IP 3 Si no tenemos glándulas paratiroides, no hay PTH y el calcio plasmático dismimuye, afectando la excitabilidad neuromuscular. (tetania hipocalcémica) Se produce muerte por espasmos musculares en la laringe (se asfixia). Calcitriol Efector más importante es el intestino La segunda hormona que estaría regulando los niveles de calcio es el calcitriol. La función de éste (al igual que la PTH) es aumentar los niveles de calcio plasmáticos, y esto lo hace aumentando la absorción intestinal de calcio. Acciones del calcitriol: Aumenta el calcio plasmático. Aumenta la absorción intestinal de calcio. Disminuye la resorción del hueso. Aumenta la reabsorción renal de calcio. Bioíntesis del Calcitriol: El calcitriol se sintetiza en diferentes tejidos. Tiene dos fuentes: La síntesis comienza en un compuesto llamado -7-Dehidrocolesterol, o Vit D 1 (precursor) el cual a través de la exposición de la piel a la luz solar se transforma en previtamina D 3 ó Vit D 2, ésta (por efecto del calor) es transformada en vitamina D 3, o también llamada colecalciferol. La otra fuente es la dieta. Se ingieren alimentos que presentan esta vitamina D 2. Todo este proceso ocurre en la piel. Una vez que esta vitamina D 3 es sintetizada, es transportada hacia el hígado, en donde por medio de la enzima 25-hidroxilasa es transformada en 25-hidroxicolecalciferol. Este compuesto posteriormente pasa al riñón en donde es catalizado por una enzima llamada 1αhidroxilasa, convirtiéndolo en 1,25-dihidrocolecalciferol. O CALCITRIOL La 1α-hidroxilasa (en el riñón) es regulada por la PTH, y es por eso que se dice que la PTH posee un rol indirecto en la absorción de calcio intestinal, ya que esta hormona estimula la conversión de 25- hidroxicolecalciferol en calcitriol. Prof.Silvia Angelo 6

7 En el riñón hay otra enzima llamada 24-hidroxilasa, la cual transforma el de 25-hidroxicolecalcifierol en 24,25-dihidroxicolecalciferol. El 24,25-dihidroxicolecalciferol es biológicamente inactivo, por lo tanto en el riñón (cuando los niveles de calcio son bajos) se produce una secreción de PTH la que estimula a enzima correspondiente para la producción de calcitriol, por el contrario, cuando los niveles de calcio son altos - se estimula entonces la 24-Hidroxilasa para producir 24,25dihidrocolecalciferol, y de esa manera transformarlo en un metabolito inactivo. Principales inductores del Calcitriol: La síntesis de calcitriol se estimula cuando hay: deficiencia de vitamina D disminución de Ca ++ plasmático disminución de fosfato plasmático Cuando aumentan los niveles de PTH. Si hay exceso de calcitriol sucede lo contrario a lo que mencionamos antes y en el riñón, en vez de hidroxilarse en el carbono 1, la hormona se hidroxila en el C 24, lo que deja un metabolito de poca actividad. Esto sucede cuando hay exceso de Ca ++. Mecanismos celulares de acción: Por las características estructurales del calcitriol, al igual que las hormonas tiroídeas y esteroidales, se sabe que este actúa a través de receptores intracelulares específicos. Esta hormona actúa a través de receptores de membrana específicos, lo que determina una estimulación en la síntesis de ciertas proteínas específicas, las cuales poseen la capacidad de unir calcio. A su vez, el calcitriol va a ser capaz de estimular la síntesis de una bomba de calcio a nivel de la membrana. En fin, el calcio va a entrar a la célula a través de canales de calcio, y de alguna manera se une a las proteínas que unen calcio, para que de esta manera (a través de las proteínas que unen calcio) se estimule a la bomba a transportar el calcio, con lo cual aumentamos el calcio plasmático y disminuimos el calcio intracelular. Prof.Silvia Angelo 7

8 CALCITONINA La otra hormona que esta actuando en la regulación del calcio es la calcitonina. Esta es una hormona es sintetizada por las células parafoliculares, las cuales están formando parte de la tiroides. La calcitonina es un polipéptido que esta compuesto por 32 aminoácidos. Con una vida media 10 minutos. Acciones de la calcitonina: Hipocalcemiante Las acciones de la calcitonina son las acciones opuestas a la hormona paratiroidea, por lo que un aumento del calcio plasmático estimula la producción de la calcitonina. Esta producción también es estimulada por otros compuestos. Hueso: Dentro de las funciones de la calcitonina lo más importante es que inhibe la resorción del hueso, principalmente por medio de la inhibición de los osteoclastos. Riñon: Otra de las funciones, aunque menos importante, es que aumenta la excreción de calcio y de fosfato. Mecanismos de acción: Actúa a través de receptores asociados a proteínas G s AMPc Secreción: Es secretada Ca ++ plasmático (9.5 mg/ml) de la misma forma es inhibida por la disminución de la [Ca ++ ] Estimulada por-agonista β-adrenérgicos, dopamina, estrógenos y otros. Se observaría que a nivel de los osteoclastos la PTH estimula la salida de calcio, mientras que la calcitonina disminuye la salida de calcio. A nivel del osteocito la PTH favorece el transporte de calcio desde el osteocito hacia fuera, y a nivel de la membrana estaría favoreciendo lo mismo. En fin, la PTH favorece la salida de calcio y la calcitonina favorece el ingreso de calcio. Prof.Silvia Angelo 8

9 Correlación Clínica: Tetania. Cuando se extirpan las glándulas paratiroides, el animal sufre temblores musculares, calambres y convulsiones como respuesta a los estímulos, que en un animal normal no producirían respuesta o sólo una ligera contracción. Esta afección, llamada tetanía, se debe a un aumento de la irritabilidad de los músculos y nervios causados por reducción del contenido de calcio de la sangre y líquidos tisulares. El contenido de calcio en la sangre de un animal paratiroidectomizado desciende a aproximadamente la mitad de la cantidad normal. Si se inyecta una solución de sal de calcio a una vena de un animal que sufre convulsiones tetánicas, éstas cesan al cabo de un minuto, y pueden evitarse más convulsiones por la inyección repetida de calcio o su administración por vía bucal. La cantidad de fósforo en la sangre aumenta cuando disminuye el calcio y se reduce por la inyección de parathormona. Hipercalcemia: Se ve hiperfunción de las paratiroides en tumores o aumento de tamaño de las glándulas, y se caracteriza por un alto nivel de calcio en sangre. Puesto que el calcio procede, por lo menos en parte, de los huesos, el hiperparatiroidismo se caracteriza por huesos blandos que se doblan y fracturan con facilidad. Los músculos son menos irritables que normalmente, y pueden atrofiarse y ser dolorosos. Al elevarse el nivel de calcio en sangre, el mineral es depositado en lugares anormales, como el riñón. la enfermedad puede tratarse eliminando quirúrgicamente el exceso de tejido paratiroideo, o destruyéndolo con rayos X. Prof.Silvia Angelo 9