GONOCOCO RESISTENTE A CEFTRIAXONA EN PACIENTE HOMOSEXUAL. CASO 573

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Soledad Agüero Miranda
hace 6 años
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1 GONOCOCO RESISTENTE A CEFTRIAXONA EN PACIENTE HOMOSEXUAL. CASO 573 Varón de 21 años homosexual, HIV negativo, que acudió al Servicio de Urgencias tras conversación telefónica con su último compañero sexual, que había sido diagnosticado de uretritis gonocócica 15 días antes en otro centro. El paciente estaba asintomático. Se le recogió una muestra de exudado rectal y se le prescribió tratamiento antibiótico con levofloxacino, 500 mg/día, 7 días. De la muestra se aisló una cepa de Neisseria gonorrhoeae beta-lactamasa negativa por prueba de nitrocefina. Los estudios de difusión por disco placa y E-test se hicieron en agar chocolate Polivitex. Los resultados fueron los siguientes: CMI de penicilina = 0,19 mg/l, resistente a cefalosporinas de tercera generación por E-test (CMI de cefotaxima = 4 mg/l), pero sensible a ceftriaxona por disco placa (figura 1), resistente a fluoroquinolonas (CMI de ciprofloxacino >32 mg/l), resistente a doxiciclina por disco placa y sensible a azitromicina por disco placa. Los estudios de sensibilidad a cefalosporinas de tercera generación se repitieron en agar Mueller Hinton con 5% de sangre de carnero y la CMI de cefotaxima fue 2 mg/l (figura 2). Se contactó de nuevo con el paciente 2 semanas después. Se le indicó esta vez tratamiento con azitromicina, 500 mg/día, 3 días. Para comprobar la erradicación del gonococo se hizo, después de una semana, un nuevo cultivo del exudado rectal, que fue negativo. En el interrogatorio epidemiológico, el paciente mencionó otros tres contactos sexuales durante los dos meses anteriores al del caso, pero ninguno después del mismo. Los dos aislados, la del caso descrito y la de su contacto, fueron estudiados por el laboratorio de referencia, que ratificó que se trataba de la misma cepa no solo por el patrón de sensibilidad, con CMI de cefixima 1,5 mg/l y de cefotaxima 1-2 mg/l, sino por tipificación molecular y estudio de los genes de resistencia. Las dos cepas tenían el mismo secuenciotipo (ST) 1407 (PorB-908 and TbpB-110) y el gen A codificante de la PBP2 presentaba estructura en mosaico XXXIV con una mutación adicional (A501P).

2 Figura 1.

3 Figura 2. Cuál es la situación actual de la sensibilidad del gonococo a las cefalosporinas de tercera generación? Los dos estudios más recientes de vigilancia de la resistencia del gonococo, a través de redes, son el GISP (Gonococal Isolate Surveillance Project) de EEUU y el Euro-GASP (European Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programe) de Europa. El GISP en el año 2010 observó que el 1,4% de las cepas tenían sensibilidad disminuida a cefixima (CMI 0,25 mg/l) y el 0,3% a ceftriaxona (CMI 0,125 mg/l). En Europa, en el año 2011, el 7,6% de las cepas tenían sensibilidad disminuida a cefixima (CMI >0,125 mg/l) y por primera vez se aislaron 10 cepas que alcanzaron una CMI de 0,25 mg/l de ceftriaxona. Además del caso descrito, hay constancia bibliográfica de dos cepas más con CMI de ceftriaxona >1 mg/l, una en Japón (año 2011) y otra en Francia (año 2012), esta última también con el ST 1407.

Observe la figura 1: determinación de CMI por E-test y difusión en placa con discos de ceftriaxona de 30 µg en agar chocolate Polivitex. Cómo describiría la imagen?

4 Observe la figura 1: determinación de CMI por E-test y difusión en placa con discos de ceftriaxona de 30 µg en agar chocolate Polivitex. Cómo describiría la imagen? Qué métodos estandarizados conoce para estudiar la sensibilidad de gonorrhoeae a las cefalosporinas de tercera generación? La imagen muestra una falsa sensibilidad obtenida por disco placa (35 mm de halo). Si no se hubiera determinado al mismo tiempo la CMI por E-test, la disminución de sensibilidad a las cefalosporinas de tercera generación hubiera pasado desapercibida. Por el contrario, la CMI detectada en medio de agar chocolate (4 mg/l) está de una a dos diluciones por encima de la obtenida en el laboratorio de referencia (1 a 2 mg/l). Los dos documentos con métodos estandarizados más seguidos en Europa son los de CLSI y EUCAST. El CLSI contempla las dos posibilidades, disco-placa y CMI, mientras que EUCAST solo tiene criterios de interpretación de CMIs. La CMI puede investigarse por dilución y por E-test. El medio base utilizado es diferente, el CLSI utiliza GC con Isovitalex (1%) y EUCAST utiliza MH-F (Mueller Hinton para microorganismos exigentes), que tiene la ventaja de que es un medio unificado para todos los microorganismos exigentes. En países en desarrollo es frecuente la utilización de difusión en placa siguiendo la metodología australiana CDS (Calibration Dichotomous Susceptibility) que utiliza agar chocolate con base Columbia y discos de baja carga: ceftriaxona de 0,5 µg y cefpodoxima de 10 µg. El consejo general es que los resultados que por disco placa indiquen disminución de sensibilidad a las cefalosporinas de tercera generación se comprueben por CMI, preferentemente por dilución en agar. Los criterios de interpretación de CLSI y EUCAST de 2013 se resumen en la siguiente tabla: En la literatura observamos que la concordancia entre métodos es alta, lo cual sin embargo esta favorecido por la rareza de cepas no sensibles. En esta situación, es conveniente hacer un método de sensibilidad alta como E-test en medio chocolate o/y los discos de cefpodoxima de 10 µg recomendado por las normas de CDS (Limnios el al. APMIS, 2011), comprobando los resultados que muestren disminución de sensibilidad. Se podían haber mejorado las técnicas microbiológicas utilizadas

5 para realizar el diagnóstico y el seguimiento? Los métodos de diagnóstico utilizados se pueden dividir en cultivo, tinción de Gram y NAAT (Nucleic Acid Amplification Techniques). La ventaja del cultivo es que permite hacer en la cepa aislada estudios de sensibilidad y de tipificación con fines epidemiológicos, y que el coste es relativamente bajo. En el hombre homosexual se aconseja hacer cultivo del exudado uretral, faríngeo y rectal. La tinción de Gram del exudado uretral es de gran utilidad cuando hay clínica de uretritis con eliminación de secreción uretral, puesto que permite un diagnóstico inmediato de forma muy específica; sin embargo, su utilidad es escasa en muestras faríngeas y rectales. Al igual que las NAAT, no permite estudios posteriores de sensibilidad y de epidemiología. Las NAAT comercializados son de PCR en tiempo real (Cobas Amplicor de Roche y Real Time de Abbott), de amplificación por transcripción (TMA, Gen-Probe Aptima) y de amplificación por desplazamiento en cadenas (SDA: ProbeTec ET de Becton Dickinson). Son métodos más sensibles que el cultivo, se hacen en muestras de orina, pero son menos específicos. Cuando se utilizan como prueba de respuesta al tratamiento, debe tenerse en cuenta que en las tres semanas siguientes a su finalización los resultados positivos indican presencia de ADN gonocócico y no implican necesariamente su supervivencia. Otro inconveniente es el coste, motivo por el que muchos laboratorios carecen de esta metodología. Aunque en el caso descrito fue suficiente el cultivo del exudado rectal para obtener el diagnóstico, la sensibilidad diagnóstica aumenta con el cultivo simultáneo del exudado uretral y faríngeo, y el uso de NAAT en orina. En el seguimiento, puesto que el tratamiento suministrado fue azitromicina, estaba indicada una prueba de efectividad. Se hizo un cultivo del exudado rectal que fue negativo. La seguridad de la erradicación se podía haber mejorado haciendo también cultivo de faringe, donde puede acantonarse el gonococo, y con un método NAAT en orina, teniendo en cuenta sus limitaciones. Los tratamientos utilizados fueron correctos? No, el tratamiento empírico con levofloxacino no fue correcto. Las fluoroquinolonas fueron desaconsejadas como tratamiento empírico por el GISP desde el año La aparición de resistencias a las quinolonas se desarrolló en la década de los 90 y es debida a mutaciones en los genes de las moléculas diana, GyrA y ParC. Este hecho dejó a las cefalosporinas de tercera generación orales como tratamiento empírico aconsejado. La descripción de fallos de tratamiento y disminución de la sensibilidad del gonococo a las cefalosporinas orales hizo desaconsejar su uso a partir de 2012 (MMWR, agosto 2012). Actualmente el tratamiento recomendado para casos no complicados de gonococia uretral, rectal o faríngea es ceftriaxona 500 mg intramuscular, asociada a azitromicina 2 g vo en dosis única. En casos de alergia o intolerancia a las cefalosporinas, la alternativa es azitromicina 2 g en una sola dosis seguido de una prueba de curación a la semana.

6 En la segunda visita el paciente fue tratado con azitromicina que era una buena elección ya que la cepa fue sensible. Sin embargo, la posología recomendada por los CDC es diferente a la que se prescribió en este caso. Se podría decir que en este caso hubo un fallo de tratamiento? No, puesto que no se cumplen los requisitos. Se considera que hay un fallo de tratamiento cuando una prueba de laboratorio indica persistencia de N. gonorrhoeae después del tratamiento, el paciente asegura haber realizado correctamente el mismo y niega, a partir del inicio del antibiótico, actividades sexuales con compañero/a no tratado o nuevo. En este caso, que además era asintomático desde el inicio, se supuso falta de respuesta a levofloxacino puesto que in vitro la cepa era resistente, pero no se comprobó microbiológicamente. En cuanto a las cefalosporinas de tercera generación no se llegaron a utilizar. Se recomienda que para detectar fallos de tratamiento, se hagan a los pacientes con síntomas persistentes y tratados de forma empírica según las guías cultivos microbiológicos que permitan comprobar el fracaso terapéutico y poder aislar la cepa para estudios de sensibilidad y de epidemiología. Caso descrito y discutido por: María Teresa Bastida Vilá Microbiología Hospital Espirit Sant Santa Coloma de Gramenet. Barcelona Correo electrónico: tbastida@hes.scs.es Palabras Clave: Resistencia a antibióticos, Neisseria gonorrhoeae.

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