Nuevos fármacos (I): Práctica clínica TRASTUZUMAB. Dr. Jorge Contreras Martínez. Hospital Carlos Haya MALAGA

Transcripción

1 Nuevos fármacos (I): Práctica clínica TRASTUZUMAB Dr. Jorge Contreras Martínez Hospital Carlos Haya MALAGA

2 Trastuzumab Qué es el Trastuzumab? Mecanismo de acción. Actividad en cáncer de mama: En enfermedad metastásica. En adyuvancia. En combinación con otros fármacos convencionales. Como monoterapia. Toxicidad: Asociación con Radioterapia. Controversias.

3 Características de la diana antineoplásica ideal Debe ser crucial para el fenotipo maligno. No expresada de manera significativa en tejidos y órganos vitales. Biológicamente relevante. Mesurable fácilmente. Respuesta significativa en los tumores que expresan la diana cuando se actúa sobre ella. Correlacionada con el resultado clínico. Mínima respuesta en los pacientes que no la expresan.

4 EGF TGFα Amphiregulin β-cellulin HB-EGF LA FAMILIA HER Trastuzumab Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins β-cellulin Cysteine rich domains Tyrosine kinase domain erbb-1 HER1 EGFR erbb-2 HER2 neu erbb-3 HER3 erbb-4 HER4

5 Her2/neu 3+

6 Activación HER2 en células HER2+ Membrana plasmática Señal de transducción al núcleo P P Actividad Tirosin-kinasa Citoplasma Núcleo Activación genética DIVISION CELULAR

7 Disregulación del HER2 Invasion P P Angiogénesis Metástasis Nucleus PI3K MAPK Gene activation Cell cycle progression Signaling cascades Proliferación Myc Fos Jun M G 1 G 2 S Supervivencia Apoptosis MAPK = mitogen-activated protein kinase. Adapted from Roskoski. Biochem Biophys Res Commun. 2004;319:1-11; Rowinsky. Annu Rev Med. 2004;55:

8 Justificación de la inhibición del HER2 Los receptores HER (erb-b2) juegan un papel determinante en el crecimiento y supervivencia de la célula tumoral. Su sobreexpresión y/o mutación es frecuente en los tumores epiteliales humanos (mama +++). La expresión del HER2 es un indicador de: Peor Pn < Sv de MTTs Su inhibición se asocia con: de la proliferación celular. de la apoptosis. Regresión clínica de las MTTs. Ciardiello and Tortora. Clin Cancer Res. 2001;7:

9 El HER2 y cáncer de mama HER2 está amplificado en el 25-30% de cáncer de mama en humanos HER2 oncogén amplificación < % en Ca. ovario, endometrio, pulmón, SNC, G-I y miocardio. Su amplificación la SV: HER2 oncoproteina sobreexpresión - HER2 sobreexpresión 3 años - HER2 normal 6-7 años Slamon DJ et al. Science 1987;9:177-82

10 SLE en Ca. de mama N+ en relación con la alteración HER2 100 Probabilidad de SLE Log rank p=0,001 Gen HER 2 < 3 copias/núcleo Gen HER 2 3 copias/núcleo Tiempo (meses) Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:

11 SvG en Ca. de mama N+ en relación con la alteración HER2 Probabilidad SG Amplificado: >10 copias/núcleo No amplificado: <3 copias/núcleo Tiempo (meses) HER2 no amplificado Log rank p<0.001 HER2 amplificado Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998;16:413 28

12 Trastuzumab Ac monoclonal IgG1 humanizado. Dirigido específicamente hacia la diana HER2: Antagonismo de propiedades de señalización del crecimiento constitutivo. Conduce a la internalización y degradación del receptor. Disminuye la regulación de la actividad interna enzimática (nº reducido de heterodímeros con HER2) Progresión ciclo celular angiogénesis apoptosis

13 Actividad del Trastuzumab en Ca. de mama Inicialmente se comprobó su actividad in vitro en asociación con los citostáticos clásicos: ENSAYO INDICE DE COMBINACIÓN VALOR DE p INTERACCIÓN Vinorelbina 0,24 <0,001 Sinergia Docetaxel 0,30 <0,001 Sinergia Ciclofosfamida+ 0,38 <0,001 Sinergia Carboplatinoa 0,42 <0,001 Sinergia Etopósido 0,54 0,0003 Sinergia Cisplatino 0,56 0,001 Sinergia Tiotepa 0,67 0,0008 Sinergia Paclitaxel 0,87 0,381 Adición Doxorrubicina 0,88 0,284 Adición Epirrubicina 0,88 0,297 Adición Vinblastina 1,19 0,26 Adición Metotrexato 1,36 0,21 Adición 5-fluorouracilo 2,87 0,0001 Antagonismo

14 Trastuzumab en Ca. de mama En enfermedad metastásica: La amplificación de HER2/neu manifestada mediante FISH es el más potente predictor de respuesta al tratamiento con Trastuzumab Slamon DJ et al. Science 1987;9:177-82

15 Combinaciones con QT convencional Antraciclinas Paclitaxel Docetaxel Cisplatino Vinorelbina Capecitabina Gemcitabina

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17 Combinaciones con QT convencional Estudios SvG media (meses) QT exclusiva QT + Trastuzumab HR (95% CI) P- value Slamon (NEJM 2001) ( ) Marty (JCO 2005) No disponible Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344: ; Marty et al. J Clin Oncol. 2005;23:

18 Trastuzumab: Uso en monoterapia Vogelet et al. al. Fase Fase II II N= N= No No tto tto previo en en Ca. Ca. Mama MTTs Trastuzumab Antraciclinas Taxanos SVG media 24 m m m RO 35% 36-41% 25-34% Vogel et al. JCO 2002; 20:

19 Combinaciones con hormonoterapia Sobreexpresión del HER2 y respuesta al tratamiento hormonal: Sobreexpresión del HER2 y respuesta al tratamiento hormonal: Disminuido: DePlacidoS, S, et et al. al. Clin Clin Cancer Res.2003;9: LeitzelK, K, et et al. al. J J Clin Clin Oncol.1995; 13: 13: WrightC, C, et et al. al. Br BrJ J cancer. 1992; 65: 65: YamauchiH, H, et et al. al. J J Clin Clin Oncol 2001; 19: 19: De De LaurentisM, M, et et al. al. Breast cancerres res treat. treat. 2002; Abstract233 (*) (*) LiptonA, A, et et al. al. J J Clin Clin Oncol. 2003; 21: 21: (*) (*) Sin Sin efecto: EliedgeRM, et et al. al. Clin Clin Cancer Res.1998; 4: 4: (*) (*) LoveRR, et et al. al. J J Clin Clin Oncol 2003; 21: 21: Paik PaikS, S, et et al. al. J J Natl Natl cancerinst. 2002; 94: 94: BerryDA, et et al. al. J J Clin Clin Oncol. 2000; 18: 18: (*) (*)

20 Las pacientes con RH+ y sobreexpresión del HER2 responden peor al tratamiento hormonal N=1,925 De Laurentiis et al. Clin. Cancer Res. 11:4741, 2005

21 Combinaciones con otras terapias moleculares Estudio Trastuzumab + Pertuzumab Docetaxel + Trastuzumab +/- Lapatinib Lapatinib +/- Trastuzumab Paclitaxel (wkly) + Trastuzumab + [Lapatinib o placebo] Lapatinib (1 yr) vs Trastuzumab (1 yr) vs Lapatinib (6 mo) Trastuzumab (6 mo) vs Lapatinib + Trastuzumab (1 yr) Población HER2+ LABC or MBC; disease progression on/after trastuzumab regimen Chemo-naïve MBC HER2+ (FISH) MBC; taxane, anthracycline, and trastuzumab prior treatment HER2+ MBC; chemo-naïve MBC HER2+, ER/PR+ invasive BC following adjuvant chemo (+ RT)* Phase II II Randomized III III III

22 Resumen Trastuzumab en Ca. de mama metastásico Tiene actividad aditiva y sinérgica cuando se combina con los agentes citotóxicos clásicos. La adición de Trastuzumab a la QT convencional la cardiotoxicidad. Está aprobada la indicada de utilización: Junto a la QT convencional. Como monoterapia tras la no respuesta de al menos 2 líneas de tratamientos previos.

23 Resumen Trastuzumab en Ca. de mama metastásico Cuestiones no resueltas: Su combinación con el tratamiento hormonal. Duración del tratamiento. Combinación con otros tratamientos biológicos. Coste del tratamiento.

24 Actividad del Trastuzumab en Ca. de mama En adyuvancia: Existen (al menos) 5 grandes estudios que han demostrado el beneficio de añadir Trastuzumab a la quimioterapia convencional en pacientes con HER2/neu + y cáncer de mama temprano: BIRCG 006 (3.222 pacientes) HERA (5.090 pacientes) NSABP-B 31/NCCTG-N9831 (3.351 pacientes) The FINHER Trial (1.100 pacientes)

25 AC T BCIRG x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 Her2+ (Central FISH) N+ or high risk N- AC TH 4 x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 1 Year Trastuzumab N=3,222 Stratified by Nodes and Hormonal Receptor Status TCH Slamon D., SABCS x Docetaxel and Carboplatin 75 mg/m 2 AUC 6 1 Year Trastuzumab

26 BCIRG 006: Supervivencia Libre de Enfermedad % SLE Patients Eventos 93% 91% 86% AC->T AC->TH TCH 77% 86% 80% 84% 80% 73% HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49, P< HR (TCH vs AC->T) = 0.61, P= Año desde randomización

27 HERA TRIAL DESIGN Estudio multicéntrico comparando 1 año de trastuzumab contra 2 años de trastuzumab contra no trastuzumab en pacientes con carcinoma de mama her2/neu positivas que terminaron quimioterapia adyuvante Piccart-Gebhart MJ, de los grupos BIG y no BIG ASCO Scientific Symposium 16/05/2005

28 HERA TRIAL DESIGN Women with HER-2 POSITIVE invasive breast cancer IHC3+ or FISH+ centrally confirmed Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy (CT) ± radiotherapy Stratification Nodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy, age, region Randomization Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3 weekly x 2 years Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3 weekly x 1 year Observation

29 Supervivencia Libre de Enfermedad 100 Quimioterapia + Trastuzumab x 1 año Quimioterapia 85% 77% 67 Q (N=1693) Eventos: 220 Q T (N=1694) Eventos: 127 HR: p = Años después de la aleatorización HERA ASCO-2005

30 AC Paclitaxel con o sin trastuzumab en pacientes con carcinoma de mama operable con her2/neu positivo Análisis combinado del NSABP-B 31 / NCCTG-N9831 Romond EH, Perez AE, Bryant JS, et al. ASCO Scientific Symposium 16/05/2005

31 Arm 1 Arm 2 NSABP B-31 Control: AC T Investigational: AC T+H Arm A Arm B Arm C NCCTG N9831 = doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m 2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 175 mg/m 2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 80 mg/m 2 /wk x 12 = trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51

32 B31/N9831: Supervivencia libre de enfermedad 100 Quimioterapia + Trastuzumab 87% 85% 67 Quimioterapia Q (N=1679) Eventos: 261 Q T (N=1672) Eventos: % 67% HR: p = Años después de la aleatorización NSABP B21 + NCCTG N9831 ASCO-2005

33 NEJM 354: , Feb. 2006

34 NEJM 354: , Feb. 2006

35 Trastuzumab adyvante: : Resumen de resultados HERA (ASCO 06) NSABP B 31 NCCTG N9831 (NEJM 05) BCIRG 006 (SABCS 05) FIN-HER (NEJM 06) ILE 0.64 ( ) 0.76) P< ( ) 0.59) p< ( ) 0.65) P < p < SV 0.66 ( ) 0.91) P< ( ) 0.93) p< NR NS p< 0.008

36 Toxicidad del Trastuzumab La principal toxicidad es la cardiológica, pudiendo manifestarse como insuficiencia cardíaca: El mecanismo de producción no es conocido. Independiente de la toxicidad esperada con las antraciclinas. Controles similares a los tratamientos con fármacos cardiotóxicos. Efectos frecuentes (10%) pero menos graves: Dolor abdominal, astenia, dolor torácico, escalofrios, cefaleas, nauseas, diarreas, artralgias, mialgias y erupciones cutáneas. Molestias con la perfusión (escalofrios, fiebre y síntomas gripales). Contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca y/o respiratoria.

37 Cardiotoxicidad del Trastuzumab

38 Cardiotoxicidad del Trastuzumab

39 Resumen actividad Trastuzumab en adyuvancia Ca. de mama En pacientes con Ca. de mama HER2/neu + de alto riesgo la adición de Trastuzumab a la QT basada en AC el riesgo relativo de recidiva (del 46% al 52% a 3 años). La adición de Trastuzumab a la QT convencional del 0.7 al 4 % la probabilidad de cardiotoxicidad (un riesgo 7.2 veces superior): 1-4% si antraciclinas previas. 5% si taxanos simultáneos. 19% si antraciclinas simultáneas. Por tanto se ha establecido una nueva indicación estándar de tratamiento adyuvante: Actualmente se incluye el Trastuzumab como parte del tratamiento adyuvante en pacientes con HER2 + ( Excepto en pacientes con contraindicación al mismo o características no evaluadas en los estudios efectuados ).

40 Resumen actividad Trastuzumab en adyuvancia Ca. de mama Cuestiones no resueltas: Forma de administración del Trastuzumab. Asociación con Radioterapia. Aumento de la frecuencia de MTTs a nivel del SNC. Coste del tratamiento.

41 Trastuzumab: Radioterapia simultánea Ninguno de los 5 estudios comentados fueron diseñados teniendo en cuenta a la Radioterapia como variable a explorar.

42 Trastuzumab: Radioterapia simultánea Se comienza a plantear cuando aparece más toxicidad cardíaca de la esperada.

43 Trastuzumab: Radioterapia simultánea Comunicación ASCO 2006: Las pacientes con cáncer de mama HER-2 positivo que reciben trastuzumab y RT simultánea después de la quimioterapia convencional no presentan más complicaciones. Dra. Halyard Clínica Mayo (estudio NCCTG 9831). Estudio NCCTG 9831: pacientes totales pacientes reciben RT (908 Trastuzumab simultáneo). Toxicidad NS: piel, neumonitis, disnea, tos, disfagia, neutropenia o cardiotoxicidad.

44 Trastuzumab: de MTTs en SNC MTTs en SNC como primer evento en pacientes que reciben tratamiento adyuvante con Trastuzumab: HERA: 21 Vs 15 B31: 21 Vs 11 N9831: 12 Vs 4

45 Trastuzumab: de MTTs en SNC Cerca del 10% de las pacientes en tratamiento con QT + Trastuzumab (HER 2 +) desarrollan MTTs en el SNC como primer sitio de progresión.

46 Trastuzumab: de MTTs en SNC Causas probables: Mejoría en el control tumoral periférico. Sv más largas. No permeabilidad de barrera hematoencefálica al Trastuzumab.

47 Trastuzumab: Coste

48 Trastuzumab: Coste tratamiento Ca.. mama

49 Trastuzumab: Coste

50 A modo de resumen final El Trastuzumab es un fármaco muy activo y con resultados muy prometedores en el tratamiento del Cáncer de mama HER2 +, tanto en adyuvancia ( el riesgo relativo de recidiva del 46% al 52% a 3 años), como en pacientes metastásicas. Todavía no se ha definido de forma clara su forma de administración: Simultáneo o secuencial. Semanal o trisemanal. Duración del tratamiento (9 semanas, 1 año, 2 años ) Los protocolos para minimizar y controlar la cardiotoxicidad (7.2 veces superior). Actualmente no existen datos que establezcan la seguridad de su uso junto a la Radioterapia. Debido al enorme costo de los nuevos tratamientos se debe garantizar un sistema de acceso equitativo a los mismos (Bengt Jonsson y Nils Wilking. Informe Karolinska 2005).