09/11/2010. Grado Medicina. Genética 1 er Curso. Genética clínica y consejo genético

Transcripción

1 Grado Medicina Genética 1 er Curso TEMA 10 GENÉTICA CLÍNICA Genética clínica y consejo genético Enfermedades de herencia autosómica Enfermedades de herencia ligada al cromosoma X Enfermedades por alteración del ADN mitocondrial Diagnóstico prenatal Genética clínica y consejo genético 1

2 La genética clínica se ocupa del diagnóstico y atención de las personas y familias en las que aparece una enfermedad genética. Incluye: Diagnóstico correcto de la enfermedad que incluye el diagnóstico molecular; historia familiar. Cálculo riesgo recurrencia, pronóstico, diagnóstico precoz: Medicina predictiva. Consejo genético: Proceso de comunicación que trata de los problemas humanos asociados con la ocurrencia, o riesgo de ocurrencia, de un trastorno genético en una familia. Este proceso requiere que una o más personas adiestradas de forma apropiada ayuden al individuo o familia a: 1- comprender los hechos médicos (diagnóstico, evolución, tratamiento 2 apreciar el modo de herencia y riesgo de recurrencia en parientes concretos 3 comprender las alternativas frente al riesgo de recurrencia 4 elegir un camino y actuar conforme a su decisión 5 procurar adaptación a la enfermedad Hay un amplio consenso a favor de que sea un proceso no-directivo Herramientas básicas de la genética clínica Historia familiar: reconstrucción del árbol familiar identificando otros miembros que puedan estar afectados. Permite deducir el tipo de herencia y el riesgo de recurrencia. Nacidos muertos o abortos espontáneos Consanguinidad Falsa paternidad Información de las ramas del árbol que parezcan no afectadas Fecha de nacimiento en vez de edad Posibles diagnósticos erróneos Estimación del riesgo genético: probabilidad de padecer la enfermedad que tiene un individuo concreto de la familia (se expresa en modo fraccional o en porcentaje). 2

3 Símbolos para construir ÁRBOLES FAMILIARES GENEALOGÍAS PEDIGRÍS 10.2 Enfermedades de herencia autosómica 3

4 Herencia autosómica dominante Todas las generaciones tienen individuos enfermos, afecta a ambos sexos por igual, y el porcentaje de enfermos es aproximadamente el 50% de la descendencia. Aunque en las enfermedades de herencia autosómica dominante es infrecuente encontrar individuos enfermos con dos alelos mutados (homocigotos), una enfermedad en la que esto sucede con cierta frecuencia es en la acondroplasia. Herencia autosómica recesiva Pocos individuos enfermos (símbolos completamente llenos), saltando generaciones en las que no hay ningún enfermo; el porcentaje medio de afectados es del 25%. Obsérvese la presencia de consanguinidad (matrimonio entre III-1 y III-2), típico de estas enfermedades. Los individuos con los símbolos medio llenos son heterocigotos (portadores sanos). Fibrosis Quística del Pancreas, gen CFTR. 4

5 Fenómenos que complican el análisis de árboles genealógicos Heterogeneidad genética de locus: Enfermedades causadas por mutaciones en genes distintos Penetrancia incompleta: No siempre un gen mutado desarrollará la enfermedad correspondiente Expresividad variable: Manifestaciones clínicas complejas de la enfermedad Penetrancia incompleta 5

6 Expresividad variable Cálculo de riesgos Cuadrados de Punnet Herencia autosómica dominante Herencia autosómica recesiva Herencia cuasi-dominante 6

7 10.3 Enfermedades de herencia ligada al cromosoma X Enfermedades de herencia ligada al sexo Dominantes: pedigrí típico de enfermedad dominante (todas las generaciones afectadas) y se distingue de la herencia autosómica dominante por la ausencia de transmisión padre-hijo. Por ejemplo, en el siguiente árbol vemos que los enfermos II-5 y III-2 han transmitido la enfermedad, pero sólo a sus hijas. Esto sugiere que se podría tratar de herencia dominante ligada al sexo. 7

8 Enfermedades de herencia ligada al sexo Recesivas: El pedigrí típico muestra pocos individuos enfermos (todos varones) y un número elevado de mujeres portadoras (heterocigotas, símbolos con el punto dentro). Cuadros de Punnet 10.4 Enfermedades por alteración del ADN mitocondrial 8

9 El ADNmt presenta una serie de características genéticas que lo diferencian claramente del ADN nuclear: Alta tasa de mutación: 10 veces superior al ADNn Poliplasmia y segregación mitótica: homoplasmia, heteroplasmia Efecto umbral: el fenotipo de una célula en heteroplasmia depende del porcentaje de ADN dañado que existe en la célula, grado de heteroplasmia de una mutación Herencia materna: transmisión de la enfermedad exclusivamente por vía materna, se afectan ambos sexos pero los varones, enfermos o no, nunca transmiten la enfermedad y sus descendientes no son portadores; las mujeres afectadas transmiten la enfermedad a toda su descendencia Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales: cambiodeaminoácido oafectanalosgenesdearnroarnt. Enfermedades asociadas a alteraciones estructurales: deleciones, inserciones, duplicaciones Los pacientes pueden agruparse en tres categorías: Síndrome fácilmente identificable, MELAS, LHON, CPEO, Síndrome de Kearns-Sayre, NARP, MERFF Multitud de datos clínicos que sugieren enfermedad mitocondrial pero no encajan en ningún síndrome Síntomas aislados Las enfermedades mitocondriales pueden deberse a defectos en genes nucleares o alteraciones del propio genoma mitocondrial: 9

10 10.5 Diagnóstico prenatal Actualmente se pueden llevar a cabo diagnósticos precoces dentro del útero: Diagnóstico prenatal. Diagnóstico prenatal consejo genético implicaciones emocionales fuertes para la familia Diagnóstico prenatal cuando: Enfermedades graves para las que exista un método diagnóstico específico y fiable, y que sean susceptibles de tratamiento o prevención (indicado en cromosomopatías, defectos del tubo neural, edad materna avanzada). Aceptación o no, por parte de la familia, del aborto eugenésico como opción ya que puede ser desaconsejable iniciar un diagnóstico prenatal cuando dicha opción no se acepta (ética, religión, motivos personales), pues probablemente no conlleva ningún beneficio, es más, se pueden generar conflictos de difícil resolución. En estas circunstancias sólo sería útil si se pueden tomar medidas preventivas o terapéuticas en el periodo fetal. 10

11 Antes de un diagnóstico prenatal: Disposición de la pareja respecto a las opciones terapéuticas Severidad de la enfermedad Posible tratamiento o medidas preventivas Fiabilidad de las técnicas de diagnóstico Estimación previa del riesgo del feto de padecer la enfermedad: este tipo de diagnóstico no está exento de complicaciones i y supone en sí mismo un riesgo para el feto, por lo que no está justificado realizarlo cuando el riesgo previo de padecer esa enfermedad es muy bajo Métodos de obtención de material fetal Amniocentesis: toma de una muestra de líquido amniótico, que contiene células fetales en suspensión que se cultivan in vitro para estudios cromosómicos, bioquímicos o moleculares. > 15 semanas gestación, 0,5-1.0% pérdida fetal Biopsia de vellosidades d coriónicas: primer trimestre embarazo (semana 10). Punción a través de la pared abdominal o cuello uterino, se aíslan las vellosidades, que sólo contienen tejido fetal 2-3% pérdida fetal. Se buscan métodos no invasivos debido al riesgo alto de daño fetal que suponen las técnicas mencionadas Métodos ecográficos Aálii Análisis bioquímico i desangre materna Análisis células fetales presentes en sangre materna También es posible la realización de diagnóstico genético preimplantatorio por el avance de las técnicas de fertilización in vitro 11