Regulación de la Expresión Genética y Ciclo celular

Transcripción

1 Regulación de la Expresión Genética y Ciclo celular Percepción de una molécula señalizadora y transducción Molécula de señalización extracelular receptora La proliferación y la progresión del ciclo celular están funcionalmente ligadas a los genes asociados con el control del La integración de señales positivas y negativas que regulan el crecimiento se puede observar en varios casos: Ciclos de mitosis y meiosis para la generación de gametos Estimulación de células quiescentes para que proliferen en sitios de cicatrización Salida del ciclo celular para que una célula prolifere o vaya a diferenciación. Ras es una proteína asociada a receptores membranales de Transduce señales desde la membrana plasmática para iniciar la proliferación. Enzima metabólica Ras regulatoria Expresión génica Inducción de la Proliferación Membrana plasmática de la célula blanco s de señalización celular s efectoras citoesqueleto El destino de una célula está determinado por su programa genético y por las condiciones ambientales SOBREVIVIR DIVIDIRSE Punto de control o checkpoint para asegurar que se completen los eventos antes de que progrese el ciclo celular Formación del huso Alineamiento de cromátidas En la transición G2-M Completado la DIFERENCIAR MORIR Status de la replicación En la transición G1-S verifica la capacidad de la célula para completar la Tamaño de la célula Estátus nutricional Daño celular y al Fact. crecimiento 1

2 A nivel molecular, el ciclo celular está controlado por la actividad fluctuante espacial y temporal de complejos proteícos formados por una ciclina y una cinasa dependiente de ciclina Mecanismo de acción de las ciclinas Cdk1-CycB Cdk1-CycA Cdk4-CycD Cdk6-CycD Punto de restricción Cdk2-CycA Cdk2-CycE La ciclina se une en uno de los lados de la hendidura del sitio catalítico de la CDK e induce un cambio conformacional en la estructura terciaria. Estos cambios activan a la cinasa al realinear el sitio activo y prevenir el bloqueo estérico que se presentaba. Las ciclinas son proteínas cuya presencia varía durante el ciclo celular Fosforilación de s por Cinasas CINASA DE PROTEINA P P P La presencia de la ciclina está regulada por ubiquitinación y procesamiento en el proteasoma La función de las ciclinas es la ACTIVACIÓN de las CDKs (cinasas dependientes de ciclinas) SUSTRATO () 2

3 Fosforilación de s por Cinasas Punto de control o checkpoint para asegurar que se completen los eventos antes de que progrese el ciclo celular Formación del huso Alineamiento de cromátidas P P P SUSTRATO ( Fosforilada) La adición del grupo fosfato cambia el status de la proteína. La puede activar o inactivar. En la transición G2-M Completado la Status de la replicación En la transición G1-S verifica la capacidad de la célula para completar la Tamaño de la célula Estátus nutricional Daño celular y al Fact. crecimiento La actividad del complejo CDK-ciclina se regula a su vez por la fosforilación de la ciclina Función de los complejos CDK-Cyc en regular la transición de la fase G1 a S La vía de retinoblastoma En respuesta a un estímulo mitogénico en células quiescentes, el complejo ciclina D-CDK4 o ciclina D-CDK6, son los que comienzan el ciclo celular. Factor de crecimiento La proteína Rb fosforilada se disocia de E2F Fosforilación de proteínas involucradas en la transición G1-S Los genes requeridos para la fase S no son transcritos El complejo Cdk4-CycD fosforila a la proteína de retinoblastoma (Rb) Ocurre transcripción Traducción Enzimas y proteínas requeridas para la fase S 3

4 El factor de transcripción E2F Hay 8 isoformas de este factor transcripcional Tiene todos los dominios característicos de un factor transc. Durante la fase G2, se sintetizan factores regulatorios de la mitosis y ocurren modificaciones en la estructura de la cromatina para que ésta se pueda condensar. La mitosis involucra remodelado de la arquitectura del genoma de tal manera que se tiene cromatina relajada en la profase y luego muy compacta y durante la metafase. Dominio de Unión al Dominio de Dimerización Dominio de Transactivación Profase Metafase El elemento de reconocimiento a E2F en los promotores tiene la secuencia consenso: TTTGGCCC con algunas variantes El factor E2F regula la expresión de muchos genes: Enzimas / s involucradas en la síntesis de Dihidrofolato reductasa Orc1 polimerasa alpha Timidilato sintasa Reguladores del ciclo celular Cdk2 CiclinaA CiclinaE E2F Otros transcripción c-myb c-myc Remodelado de la cromatina eucarionte. La acetilación de histonas relaja a la cromatina, mientras que la desacetilación, la hace más compacta. Esto también se asocia a regulación transcripcional Las proteínas asociadas al remodelado de la cromatina son: Histonas acetilasas Histonas desacetilasas 4

5 Punto de control o checkpoint para asegurar que se completen los eventos antes de que progrese el ciclo celular Formación del huso Alineamiento de cromátidas En la transición G2-M Completado la Regulación de la transición Metafase-Anafase en la mitosis Complejo promotor de la anafase (APC) Cromátidas Cohesina hermanas Separina En la transición G1-S verifica la capacidad de la célula para completar la Separina Segurina Segurina degradada APC Status de la replicación Tamaño de la célula Estátus nutricional Daño celular y al Fact. crecimiento Complejo Cdk-ciclina mitótico Ciclina mitótica degradada Función de la proteína p53 en la regulación del ciclo celular. Ciclo celular y Cáncer dañado Activación En la transición G1-S o en la transición G2-M se verifica el status del. Transcripción Si hay dañado, se activa la proteína ATM que entonces activa a la proteína p53. Tasa de proliferación Patologías asociadas a acumulación de células Inhibición del complejo Cdk- Cyc 1) Si el daño no es muy extenso, p53 activa la transcripción de p21 que inhibe al complejo Cdk- Cyc. La proteína Rb NO es fosforilada Detención del ciclo celular Apoptosis 2) Si el daño es muy extenso, p53 activa la vía que conduce a apoptosis (muerte celular programada) Homeostasis celular 5

6 Los tumores de las células somáticas se deben a una serie de mutaciones específicas que se acumulan. A causa de las mutaciones, las células pueden: Aumentar la capacidad proliferativa. Disminuir la susceptibilidad de una célula a apoptosis. Producir un incremento en la tasa general de mutación. Los oncogenes son formas mutadas de genes que controlan la señalización inducida por factores de Están activos aún en ausencia de estos crecimiento e inducen proliferación celular. Son mutaciones autosómicas dominantes. Ej. ras, myc Ciclo Celular y Cáncer Proto-oncogen Mutación Oncogen Vía de señalización de Ras Los proto-oncogénes codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo celular o bloquean la apoptosis. Pueden convertirse en oncogenes cuando sufren una mutación. Este alelo mutante corresponde a una ganancia de función. Cuando los supresores tumorales, que regulan negativamente el ciclo celular o regulan positivamente la apoptosis, sufren mutaciones, puede ocurrir pérdida de función y se promueve la formación del tumor. Ras es una proteína asociada a receptores membranales de Transduce señales desde la membrana plasmática para iniciar la proliferación. 6

7 Vía de señalización de Ras Ras es una proteína asociada a receptores membranales de Transduce señales desde la membrana plasmática para iniciar la proliferación. Enzima metabólica Ras regulatoria Molécula de señalización extracelular receptora Membrana plasmática de la célula blanco s de señalización celular s efectoras citoesqueleto Expresión génica Inducción de la Proliferación Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesos de proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden provocar tumores. Tipo de función de la proteína silvestre Activa la progresión del ciclo celular Inhibe la progresión del ciclo celular. Induce la apoptosis. Inhibe la apoptosis. Participa/regula la reparación de Resultado de la mutación Oncogen. Ganancia de función. Gen supresor de tumores. Pérdida de función. Gen supresor de tumores. Pérdida de función. Oncogen. Ganancia de función. Gen supresor de tumores. Pérdida de función Ejemplo Ras de retinoblastoma. p53 bcl-2 ATM 7