Terapias que bloquean la activación n de receptores de factores de crecimiento

Transcripción

1 Terapias que bloquean la activación n de receptores de factores de crecimiento Evidencia actual Luis A Martinez G.I.O.C

2 Tabla de contenidos Conceptos básicos. b Función n normal del EGFR. Mecanismo de acción n de inhibidores del EGFR. Clasificación. Evidencias clínicas. Predictores de respuesta, nuevos conceptos. Terapias anti-her 2. Conclusiones.

3 Tabla de contenidos Conceptos básicos. b Función n normal del EGFR. Mecanismo de acción n de inhibidores del EGFR. Clasificación. Evidencias clínicas. Predictores de respuesta, nuevos conceptos. Terapias anti-her 2. Conclusiones.

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5 Tabla de contenidos Conceptos básicos. b Función n normal del EGFR. Mecanismo de acción n de inhibidores del EGFR. Clasificación. Evidencias clínicas. Predictores de respuesta, nuevos conceptos. Terapias anti-her 2. Conclusiones.

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7 Inhibidores del EGFR aprobados Ac Monoclonales Pequeñas moléculas inhibidoras TK - Cetuximab - Panitumumab - Erlotinib - Gefitinib - Nimotuzumab

8 Tabla de contenidos Conceptos básicos. b Función n normal del EGFR. Mecanismo de acción n de inhibidores del EGFR. Clasificación. Evidencias clínicas. Predictores de respuesta, nuevos conceptos. Terapias anti-her 2. Conclusiones.

9 Erlotinib Estudios en Ca de pulmón n no small cell - Randomizado,, Fase III, enfermedad avanzada, recaída a por lo menos 1era línea l de QMT en base a platino. BR.21 SM SG a 1año Erlotinib n:488 6,7 m 31,2% vs. Placebo n: 243 4,7 m 21,5% HR: 0,73 P:0,001 Shephered F. NEJM 2005; 353:

10 Erlotinib Estudios en Ca de pulmón n no small cell avanzado en 1era línea: l - TALENT - TRIBUTE Gemcitabina / Cisplatino + Erlotinib vs. Gemcitabina / Cisplatino + Placebo Paclitaxel / Carboplatino + Erlotinib vs. Paclitaxel / Carboplatino + Placebo NS NS Gatzemeier U. JCO 2007; 25: Herbst RS. JCO 2005; 23:

11 Erlotinib Cáncer de páncreas p avanzado, 1era línea. l Fase III, prospectivo randomizado. RG SG 1 año a Gemcitabina 17% vs. p:0,04 p:0,02 Gemcitabina + Erlotinib ++ 23% Moore MJ. JCO 2007; 25:

12 Gefitinib Cáncer de pulmón n no small cell avanzado - 2 estudios Fase II randomizados,, progresados a platino y docetaxel. IDEAL 1 Trial JCO 2003; 21: Kris MG. JAMA 2003; 290: Estudio Fase III vs. Placebo. Resultado: negativo. ISEL Thatcher N. Lancet 2005; 366:

13 Gefitinib Estudios en Ca de pulmón n no small cell avanzado recaídos a por lo menos un régimen r de QMT con platino - INTEREST SM EGFR + SG Gefitinib n: 733 7,6 m 8,4 m vs. Docetaxel n: m 7,5 m HR: 1,02 NS Kim E, Lancet 2008, Vol. 372, nov. 22

14 Gefitinib Cáncer de pulmón n no small cell avanzado, tratamiento de 1era línea. l INTACT 1 INTACT 2 Gemcitabine / Cisplatino vs. Gemcitabine / Cisplatino + Gefitinib Paclitaxel / Carboplatino vs. Paclitaxel / Carboplatino + Gefitinib Giaccone G. JCO 2004; 22: Herbst RS. JCO 2004; 22:

15 Cetuximab Cáncer de colon avanzado, progresado a 1era línea l con irinotecan. - BOND Irinotecan vs. Irinotecan + Cetuximab RG SLP SG Irinotecan 10,8% 1,5m 6,9m vs. 0,007 0,01 NS Cetuximab 22,9% 4,1m 8,6m Cunningham D. NEJM 2004, 351:

16 Cetuximab Ca de colon avanzado, progresado a 1era línea con oxaliplatino. Fase III, multicéntrico, randomizado. EPIC RG SLP Irinotecan VS Irinotecan + Cetuximab + + SG NS Eng C. JCO 2007; 25: sup164s

17 Cetuximab Ca de colon avanzado, 1era línea. l Fase III, randomizado,, multicéntrico. CRYSTAL RG SLP R Mts H Folfiri vs. Folfiri + Cetuximab Van Custem E. JCO 2007; 25: sup 164

18 Cetuximab Cáncer de cabeza y cuello. Enfermedad localmente avanzada. Fase III, randomizado. Xrt vs. Xrt + Cetuximab RG CLR SLP SG Xrt 64% 14,9m 12,4m 29,3m vs. 0,02 0,005 0,006 0,03 Cetuximab 74% 24,4m 17,1m 49,0m Bonner J. NEJM 2006; 354:

19 Cetuximab Cáncer de cabeza y cuello. Enfermedad avanzada o recurrente, tratamiento de 1era línea. l EXTREME DDP/5Fu vs. DDP/5Fu + Cetuximab RG SLP SG DDP/5Fu 19,5% 3,3m 7,4m vs. 0,001 0,001 0,04 Cetuximab 35,6% 5,6m 10,1m Vermorken JB. ASCO 2007.

20 Cetuximab Cáncer de cabeza y cuello. Enfermedad avanzada, progresada a cisplatino (solo o con platino). 4 estudios RG 10 13% EE % Herbst RS. JCO 2005; 23: Baselga J. JCO 2005; 23: Vermorken JB. JCO 2007; 25: Bourhis J JCO 2006; 24:

21 Cetuximab Cáncer de pulmón n avanzado, 1era línea. l FASE III FLEX n: 1125 RG SLP SG DDP / V + Cetuximab 36% 4,8m 11,3m vs. p:0,01 1 NS p:0,04 DDP / V 29% 4,8m 4 10,1m Lynch TJ. J Thorac Oncol :s340-s341 s341 BMS 009 n: 676 P / Carbo + Cetuximab 25,7% 4,4m 9,7m vs. p:0, NS NS P / Carbo 17,2% 4,2m 8,4m Pirker R. Proc Am Soc Clin Oncol 2008

22 Panitumumab Cáncer de colon avanzado, 3era línea l progresados a 5fu oxaliplatino irinotecan Fase III, n: 463 RG SLP Panitumumab 10% 8 vs. Cuidados de soporte 0% 7,3 10% 8 wk vs. p:0,001 p:0,001 0% 7,3 wk Van Cutsem E. JCO 2007; 25:

23 Nimotuzumab Cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado Fase II-III III n: 106 RC SGS XRT + Nimotuzumab 59,5% 22,7% vs. XRT + Placebo 34,2% 17,7% NS Osorio Rodriguez M. C.I. M Cuba

24 Nimotuzumab Gliomas de alto grado, irresecables. Fase I-II I II n: 29 XRT + Nimotuzumab RC RP EE SG Nimotuzumab 17,2% 20,7% 41,4% 22,1m Crombert Ramos T. Cáncer C Biology and Therapy ; vol 5 Issue 4

25 Tabla de contenidos Conceptos básicos. b Función n normal del EGFR. Mecanismo de acción n de inhibidores del EGFR. Clasificación. Evidencias clínicas. Predictores de respuesta, nuevos conceptos. Terapias anti-her 2. Conclusiones.

26 Terapias anti-egfr Nuevos conceptos Predictores de respuesta clínicos y patológicos. Positividad de expresión. Mutaciones genéticas. Aumento en el numero de copias. Resistencia intrínseca. nseca.

27 Gefitinib Ca de pulmón n avanzado (IIIb( IIIb-IV), IV), adenocarcinoma, Leves o no fumadores. IPASS n: 437 RG SLP M+ M-M M+ M-M Gefitinib 71,2% 1,1% 9,5m 1,5m vs. p:0,000 Paclitaxel / Carbo 47,3% 23,5% 6,3m 5,5m. p:0, p:0,0001 Mok P in LC 2010

28 Gefitinib Ca de pulmón n avanzado, 1era línea. l NEJ002 n:194 SLP (M +) Gefitinib 10,4m vs. Paclitaxel / Carbo 5,5m p:0,001 Kobayashi P in L C 2010

29 Cetuximab Cáncer de colon avanzado, 1era línea. l KRAS (wild( wild-type) Fase III n: 1200 RG SLP SG FOLFIRI 38,7% VS p:0,03 3 HR:0,68 NS FOLFIRI + Cetuximab 46,9% ++ Van Cutsem E. NEJM 2009; 360,

30 Cetuximab Cáncer de colon avanzado, 1era línea. l FASE III n: 337 (KRAS 233). RG SLP FOLFOX 4 37% 7,7m VS p:0,01 p:0,01 FOLFOX 4 + Cetuximab 61% 7,2m Bokenmeyer C. JCO 2009, vol 27 n 5;

31 Tabla de contenidos Conceptos básicos. b Función n normal del EGFR. Mecanismo de acción n de inhibidores del EGFR. Clasificación. Evidencias clínicas. Predictores de respuesta, nuevos conceptos. Terapias anti-her 2. Conclusiones.

32 Gen HER-2 neu Codifica la síntesis s de una proteína transmembrana con un PM de dalton (glicoproteína p185) con actividad intrínseca nseca de tirosina quinasa. HER 2/neu sobreexpresado correlaciona con grado tumoral, tamaño, recurrencia, compromiso ganglionar y metástasis viscerales en cáncer c de mama.

33 SCIENCE 235, 1987

34 LUMINALES

35 Her Her 2-neu 2-neu oncogen

36 Trastuzumab Adyuvante NSABP B-31 B AC x 4, P x 4 o wk x 12 n: 2030 AC x 4, P x 4 o wk x 12 + T wk x 12 NCCTG N 9831 AC x 4, P wk x 12 n: 3505 AC x 4, P wk x 12, T wk x 52 AC x 4, P wk x 12 + T wk x 52 HERA n: 5090 QMT +/- XRT Observación T q 3 wk x 12 T q 3 wk x 24

37 Trastuzumab Adyuvante BCIRG 006 AC x 4, D x 4 n: 3222 AC x 4, D x 4 + T q wk x 12, T q 3wk x 13 D / Carbo x 6 + T q wk x 18, T q 3wk x 11 Fin HER D x 3 o V q wk x 8 n: 232 D x 3 o V q wk x 8 + T wk x 9, FEC x 3

38 Trastuzumab Adyuvante Preguntas por responder: - Quimioterapia ideal en combinación - Duración - Tumores T1 N0

39 Trastuzumab en adyuvancia Mejora la SLE (reducción n de las recurrencias a distancia de 53%) consistentemente en los 5 estudios. Clara tendencia a la mejoría a en la SG (reducción n de la mortalidad en un 33%). Beneficio en pre y postmenopáusicas. Beneficio fue visto en todos los subgrupos analizados.

40 Trastuzumab Neoadyuvante Evidencia

41 MDACC Prot ID Pac Her2-neu (+) IHC o FISH E II-IIIa IIIa A- P x 4 FEC x 4 vs B- P x 4 FEC x 4 + Trastuzumab x 24 semanas A- pcr 25% B- pcr 66% Buzdar A, JCO 2005; 23, 16:3676

42 Trastuzumab Neoadyuvante Cáncer de mama localmente avanzado e inflamatorio Fase III n: 235 NOAH trial SLE pcr SLP 3a A / T - T CMF + Trastuzumab 70,1% 39% 71% p:0,007 p:0,002 A / T - T - CMF 53,3% 20% 56% Gianni L. Lancet ; 375 (9712):

43 Lapatinib Dual inhibidor tirosin kinasa. Anti HER-1 1 y HER-2. Estudio pivot Fase III 324 pacientes RG TLP Capecitabina + Lapatinib vs. Capecitabina 22% 8,4 m p:0,001 14% 4,4 m Geyer CH, col, NEJM 2006, 355:2743

44 Tabla de contenidos Conceptos básicos. b Función n normal del EGFR. Mecanismo de acción n de inhibidores del EGFR. Clasificación. Evidencias clínicas. Predictores de respuesta, nuevos conceptos. Terapias anti-her 2. Conclusiones.

45 Conclusiones Inhibidores EGFR Moléculas útiles en enfermedad avanzada en escenarios donde la enfermedad era refractaria a la quimioterapia. Indicaciones: Erlotinib: - Ca de pulmón, no small cell en 2da y 3era línea. l - Ca de páncreas p asociado a gemcitabina. Cetuximab: - Cáncer de colon avanzado en 2da línea. l - Cáncer de colon avanzado en 1era línea l (objetivo de resecar mts hepáticas). - Cáncer de C y C localmente avanzado asociado a XRT. - Cáncer de C y C avanzado asociado a QMT.

46 Conclusiones Inhibidores EGFR Panitumumab: - Cáncer de colon refractario a QMT. Nimotuzumab: - Cáncer de C y C localmente avanzado asociado a XRT. No todos los pacientes son candidatos. Gefitinib: - Cancer de pulmón n no small cell avanzado en 1er línea l para EGFR mutados. Cetuximab y Panitumumab: : K RAS wild type. Mejorar la forma de combinar con QMT y XRT. Erlotinib y Gefitinib: como mantenimiento en Cancer de pulm lmón n avanzado.

47 Conclusiones anti HER 2 Tratuzumab agregado a QMT cura mas pacientes con cáncer de mama. Lapatinib prolonga sobrevida en enfermedad avanzada. Se esperan resultados en adyuvancia.

48 Conclusiones.. y fundamentalmente seguir aprendiendo a identificar a los pacientes que se beneficiaran de estas terapias dirigidas. GRACIAS