COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS

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1 COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS 1. SOLICITUD DEL FÁRMACO Principio activo solicitado: (erbitux ) Forma farmacéutica solicitada: 2mg/ml solución para perfusión (vial 100 mg/50ml) Indicación para la que se solicita: Carcinoma de colon Servicio Solicitante (facultativo): Servicio de Oncología Médica. Dr. Lacave Fecha de elaboración del informe: 14/04/05 2. INDICACIONES AUTORIZADAS en combinación con irinotecán está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) después del fracaso de un tratamiento que haya incluido irinotecán. 3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA Grupo farmacoterapéutico: L01C06 es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une específicamente al dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR; HER 1,c-Erb-1), bloqueando la fosforilazión y activación de la quinasa asociada al receptor, como resultado de esta acción se produce inhibición del crecimiento celular, inducción de la apoptosis, disminución de la enzima metaloproteinasa y disminución en la producción del factor de crecimiento del endotelio vascular. Además induce la internalización de EGFR lo que conllevaría una disminución de los receptores disponibles en la superficie celular. también dirige las células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresen EGFR. 4. POSOLOGIA La dosis inicial (dosis de carga) es de 400 mg/m² por vía intravenosa administrada en 120 minutos y la dosis de mantenimiento semanal es de 250mg/m² en 60 minutos. Esperar una hora antes de administrar irinotecán. Advertencias y precauciones especiales de uso Si el paciente presenta reacciones de hipersensibilidad de grado 1 o 2 en el momento de la infusión es necesario reducir la velocidad de perfusión, si las reacciones son de grado 3 o 4 se debe suspender la administración. 1

2 Si el paciente presenta alguna reacción cutánea grave se ha de modificar la dosis según la siguiente tabla: Reacción Actuación Resultado Modificación de dosis Retrasar la infusión Mejora Continuar con 250mg/m² 1ª vez dos semanas. No mejora Suspender cetuximab 2ª vez 3ª vez 4ª vez Retrasar la infusión dos semanas. Retrasar la infusión dos semanas. Suspender el tratamiento. Mejora No mejora Mejora No mejora Reducir la dosis a 200mg/m² Suspender cetuximab Reducir la dosis a 150mg/m² Suspender cetuximab No se han realizados estudios en pacientes con función hepática y/o renal alterada, niños y uso en combinación con radioterapia, por lo que se desaconseja su uso en cualquiera de estos casos. No utilizar en mujeres embarazadas ni lactancia ya que se conoce que los anticuerpos IgG atraviesan la barrera placentaria y se excretan en leche materna. 5. EFICACIA CLÍNICA La eficacia de cetuximab en el tratamiento de pacientes con cancer colorrectal metastásico en combinación con irinotecan se ha valorado en dos ensayos clínicos. EMR (Cunningham et al) (BOND) Ensayo fase II multicéntrico, abierto, randomizado que compara la administración de cetuximab en monoterapia frente a la combinación con irinotecan en pacientes con adenocarcinoma metastásico con expresión del EGFR (aproximadamente entre 25 y 77% de los pacientes) y que está relacionado con una menor supervivencia), en los que recientemente había fracasado un tratamiento citotóxico que incluía irinotecan. Se utilizó 400 mg/m² de cetuximab como dosis de carga y 250 mg/m² como dosis de mantenimiento y se mantuvo la misma dosis de irinotecan que habían recibido anteriormente (125 mg/m² semanal, 180 mg/m² quincenal o 350 mg/m² cada tres semanas). El objetivo principal del estudio fue la respuesta objetiva definida y los objetivos secundarios conocer el tiempo de progresión, duración de la respuesta, supervivencia global y toxicidad. De los 577 pacientes preevaluados, 474 presentaron sobreexpresión del EGFR y fueron randomizados 329 (218 a cetuximab más irinotecan y 111 a cetuximab). El 42,8 % de los pacientes habían recibido previamente 3 o más líneas de tratamiento. 2

3 Objetivo principal: +CPT11 N=218 N=111 Diferencia Respuesta objetiva 12,1% 50 (22,9) 12 (10,8) (RC+RP) IC95% 4,1:20,2 RC: Respuesta completa RP: Respuesta parcial CPT11: irinotecan Objetivo secundario: NNT 8,3 IC95% 5:24 +CPT11 HR Duración de la respuesta: meses 5,7 4,2 Tiempo de respuesta: meses 1,4 1,4 Tiempo hasta progresión : meses 4,1 1,5 0,54 p<0,0001 Supervivencia global : meses 8,6 6,9 0,91 p=0,48 IMCL CP (Saltz et al) Ensayo fase II multicéntrico, abierto no comparativo, en el que se analizó cetuximab en combinación con irinotecan en 138 pacientes con expresión del EGFR en los que previamente había fracasado un tratamiento citotóxico que incluía irinotecan. Se utilizó 400 mg/m² de cetuximab como dosis de carga y 250 mg/m² como dosis de mantenimiento y se mantuvo la misma dosis de irinotecan que habían recibido anteriormente (el 90 % de los pacientes del estudio recibían 125 mg/m 2 de irinotecan semanal). El objetivo principal del estudio fue la respuesta objetiva definida (respuesta total más respuesta parcial) y los objetivos secundarios conocer el tiempo de progresión, supervivencia global y toxicidad. Respuesta objetiva Tiempo hasta progresión Supervivencia global N=138 Meses (IC 95%) Meses (IC 95%) + CPT11 21 (15,2) 2,9 (2,6:4,1) 8,4 (7,2:10,3) 6. SEGURIDAD: REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES Todos los pacientes incluidos en los ensayos clínicos experimentaron algún tipo de acontecimiento adverso que estaba relacionado con el tratamiento. Cabe destacar las diferencias tanto en el perfil de toxicidad como en la gravedad, entre el tratamiento combinado y monoterapia. El 71,7% de los pacientes que recibieron terapia combinada presentaron reacciones de grado 3/4 y el 52,9% de los pacientes en monoterapia. Los reacciones adversas más frecuentes en el grupo de tratamiento combinado (en orden decreciente) fueron diarrea, astenia, nausea, rash, dolor abdominal, vómitos, acné y anorexia; en monoterapia sin embargo fueron astenia, acné, fiebre y rash. 3

4 +Irinotecan Acné Alopecia Anemia Anorexia Astenia Conjuntivitis Deshidratación Diarrea Disnea Dispepsia Dolor Dolor abdominal Dolor de cabeza Edema periférico Escalofrío Estomatitis Estreñimiento Fiebre Infección Insomnio Leucopenia Náuseas Prurito Rash Reacciones cutáneas Sequedad de piel Vómitos Pérdida de peso Frecuencia de eventos adversos en la población de ensayo. +Irinotecan Acné Astenia Deshidratación Diarrea Dispepsia Dolor Dolor abdominal Leucopenia Náuseas Rash Vómitos Eventos adversos más comunes de grado 3 y 4. 4

5 Interacciones: No descritas. 7. COSTE Coste vial: 232 Euros Dosis de carga (1,7 mg/m 2 ): 1624 Euros Dosis mantenimiento (1,7 mg/m 2 ): 928 Euros El coste del tratamiento de cetuximab e irinotecan asciende a 5460 euros el primer mes y 4764 euros los meses consecutivos. 8. VALORACIÓN es un nuevo anticuerpo monoclonal de reciente comercialización y, como tal, es necesario disponer de más estudios para conocer su perfil de eficacia y seguridad. De momento, en base a los dos ensayos clínicos que dieron lugar a su autorización y registro se puede decir que estos datos son modestos. Es necesario recordar que sólo está aprobado su uso para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en combinación con irinotecan tras fracaso de terapias anteriores que incluyesen irinotecan, por lo tanto toda utilización fuera de estas condiciones se debe tramitar como uso compasivo. 9. BIBLIOGRAFÍA (1) Ficha técnica Erbitux (2) Scienntific Discusión EMEA ( (3) Cunningham D et al. nonotetherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: (4) Saltz et al. plus irinotecan (CPT11) is active in CPT11 refractory colorectal cancer that expresses Epidermal Growth Factor Receptor EGFR ASCO Annual Meeting Proceeding. (5) Micromedex.Healthcare Series. Monograph of (6) Ellis et al. Targeting the epidermal growth factor : an important incremental step in the battle against colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: