Introducción. Introducción. Diagnóstico y tratamiento de la polineuropatía amiloide familiar. Tres tipos de amiloidosis familiar

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1 Diagnóstico y tratamiento de la polineuropatía amiloide familiar Carlos Casasnovas Unidad de Neuromuscular. Servicio de Neurología Hospital Universitari de Bellvitge I curso de formación en enfermedades neuromusculares Hospital Sant Pau 20, 21 y 22 de Junio de 2012 Introducción Tres tipos de amiloidosis familiar Transtirretina (TTR) Dominante Neuropatía (mucha afectación autonómica) 10 años Apolipoproteina A-1 (tipo Iowa) Deposito amiloide en órganos Polineuropatía no es carácterística prominente Gelsolina Cutis laxa Distrofia corneal Benigna Introducción Descrita por Andrade 1952 en Povoa de Varzim (prevalencia de 1/1000) Descrita por todo el mundo Focos en Portugal (1952), Japón (1968) y Suecia (1974) En España. Mallorca Huelva (Valverde del Camino) Andrade C, 1952 Araki, 1968 Anderson, 1974 Coutinho P, 1980 Munar-Ques M, 1988 Ikeda S,

2 Introducción Mutación en gen que codifica la TTR Codificada predominantemente en hígado Deposito extracelular de Transtirretina (TTR) Descritas unas 100 mutaciones, la más frecuente (Val30Met) Costa PP, 1978 Holt Ij, 1989 Introducción Neuropatía axonal length-dependent sensitivo motora y autonómica Inicio precoz a partir 3ª década rapido deterioro, exitus entre años del inicio de los síntomas Inicio tardío Mayor afectación cardíaca Menor afectación autonómica Más lentamente progresiva Formas cardíacas En algunas poblaciones Formas yatrógenas Receptores de hígado en dominó Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve, 2000 Clínica Neuropatía sensitivo-motora Adultos Hacia los 30 años Afectación de fibra pequeña poco mielinizada Dolor neuropático en pies (urente, nocturno ) Exploración disminucion pin-prick Preservación inicial de sensibilidad profunda Afectación focal (STC, paresia cuerda vocal) Evolución: En meses hipoestesia más alla de tobillo Extensión a EESS Afectación motora y fibras mielinizadas Con años: Afectación Marcha Afectación autonómica: Perdida de IMC Afectación articular (Charcot) Úlceras Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve,

3 Clínica Inicio precoz vs inicio tardío Décadas después de la descripción de los casos precoces Casos de inicio tardío (>50) Mutacion Val30Met Hombres (10:1) Afectación inicial Fibra sensitiva mielinizada (parestesias) 49/90 Afectación motora (17/90) Afectación cardíaca y gastrointestinal (5/90) Poca afectación autonómica Frecuente afectación cardíaca Se presenta como caso esporádico Baja penetrancia Historia familiar únicamente en 1/3 de casos Misu K, 1999 Misu K, 2000 Koike H, 2002 Koike S, 2012 Clínica Afectación autonómica Más frecuente en los casos de inicio precoz Afectación Cardiocirculatoria Intestinal Genitourinaria A excepción de los trastornos de conducción cardiacos, suele preceder a los síntomas sensitivo-motores Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve, 2000 Clínica Otras manifestaciones SNC Deposito leptomeningeo, formas oculo-leptomeningeas Cardíaca 80% de PAF, Casos de afectación exclusiva cardíaca Frecuente en hombres con inicio tardío de no val30met Oculares Opacidad vítrea, glaucoma de ángulo abierto, scalloped pupils Renales Sdme nefrítico y fallo renal. 1/3 esporádicos y 6% de tardíos Otras: Caquexia Perdida de >10% de peso corporal puede ser clinica inicial A los pocos años casi todos Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve,

4 Diagnóstico Clínica Electrofisiología Pocas veces son estrictamente normales QST SSR R-R Estudios no NRL Función renal Función cardíaca (Ecocardio, Holter) Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve, 2000 Heldestad V, 2001 Planté-Bordeneurve, 2007 Denier C, 2007 Koike H, 2001 Criterios diagnósticos Características clínicas Diagnóstico Pacientes de áres endémicas Historia familiar de PAF Inicio precoz Afectación de termoalgésica en piesç Frecuente afectación autonómica Biopsia no es obligada Estudio DNA TTR Posible diagnóstico precoz en portadores asintomáticos Pacientes de áres no endémicas No Historia familiar de PAF Inicio tardío y esporádico Polineuropatía sensitivo motora Frecuente afectación cardíaca Necesaria biopsia de tejido que muestre depósitos de amiloide Caracterización por inmuno- Histoquímica, espectrocopía de masa, analisis proteomico Estudio DNA TTR Intervalo desde primer síntoma hasts diagnóstico es de 4 años Planté-Bordeneurve, 2011 CIDP 18/90 Diagnóstico diferencial Amiloidosis de cadena ligera Frecuente MGUS Koike H, 2001 Planté-Bordeneurve, 2007 Denier C, 2007 Mathis S,

5 Patofisiología TTR producido en Hígado Tetramérica También el plexo coroideo y retina Transporta tiroxina y retinol Saraiva MJ, 2001 Merlini, G 2003 Hou X, 2007 Patofisiología Gen TTR 4 exones Descritas unas 119 mutaciones de las que 113 son amiloidogénicas Point mutations (misense). Una microdeleción Algunas mutaciones producen afectación cardiaca prominante (cardiomiopatía amiloide familiar) Dominante Mutación más frecuente Val30Met Fenotipos menos severos en Heterocigosis compuesta Anticipación: En áreas endémicas Benson MD, 2007 Araki S, 2010 Variación geográfica Drugge U,1993; Sousa A, 1995 Yamamoto K, 1998 Plante-Bordeneuve V, 1998 Almeida MR, 2000 Ikeda S, 2003 Plante-Bordeneuve V,

6 Penetrancia Heterogeneidad fenotípica Se desconocen los factores que influyen en la presentación y edad de inicio Val30Met y con 80 años Portugal, Brasil y Francia: Penetrancia 85% Suecia: 69% Val30Met y con 50 años: Portugal: Penetrancia 60% Francia: 18% Suecia: 11% Plante-Bordeneuve V, 2003 Hellman U, 2008 Consejo genético Estudios genéticos a miembros de la familia de riesgo Guías solapables a la de otros trastornos neurodegenerativos autosómicos dominantes Soporte psicológico Tener en cuenta Familias de inicio tardío Penetrancia variable e incompleta Diagnóstico prenatal y diagnóstico preimplantacional Plante-Bordeneuve V, 2003 Graceffa A, 2009 Saporta MA, 2009 Morris M, 1991 Carvalho F, Patología y Patofisiología Depósitos amiloides asimétricos en endoneuro y alrededor de vasos Inicialmente se afectan fibras no mielinizadas (me) y se respetan fibras mielinizada Efecto tóxico de fibrillas amiloide sobre membrana basal de células de Schwann Patterson GA, 1993 Said G, 2003 Said G,

7 Tratamiento Tratamiento del dolor neuropático Tratamiento del STC Afectación cardíaca: Marcapasos Ocular: vitrectomía, trabeculectomia (glaucoma) Hemodialisis Medidas higiénico-dietéticas Polineuropatía Afectacion gastrointestinal Hipotensión ortostática Tratamiento Transplante hepático Objetivo: Prevenir más formacion de amiloide Recuccion de mttr en suero 1991 Tratamiento transplante hepático En Val30Met inicio precoz Aumenta supervivencia (20 años) 92% a los 5 años En Val30Met inicio tardio Supervivencia parece no difierir de no transplantados Utilidad del THO en pacientes de inicio tardio no está clara En noval30met Supervivencia significativamente inferior a Val30Met Holmgren G 1991 Herlenius G, 2004; Okamoto S, 2009; Hara R, 2010 Ohya Y, 2011 Tratamiento Transplante hepático El transplante debe hacerse cuanto antes El objetivo es: parar clinica polineuropática Prevenir complicaciones cardíaca No tiene efecto significativo en complicaciones de SNC ni oculares, incluso pueden progresar Puede haber progresión de sintomas cardíacos (29%) Hornsten R, 2004 Yamamoto S, 2007 Rapezzi C, 2008 Okamoto S,

8 Tratamiento Transplante Hepático Considerarlo de forma precoz en PNP sintomática Si afectación de otro órgano, considerar el trasplante combinado No considerado en asintomáticos (penetrancia) Contraindicado: Polineuropatía severa Disautonomía severa Estado nutricional pobre Afectación cardiaca severa (si no es posible el combinado) Posible progresión Cardíaco: D: Depósito de wttr procedente de plexos coroideos Yazaki M, 2007 Liepnieks JJ, 2010 Trtamiento Transplante hepático en dominó En areas como Portugal con una prevalencia elevada: Aumento de la lista de espera 1993 First International Workshop in Liver Transplantation for FAP 1995 Portugal primer transplante en dominó (THD) Tratamiento Transplante hepático en dominó Histologicamente normal Normofuncionante Clínica de PAF años (nunca antes de los 15a) Coutinho P,

9 Tratamiento Transplante hepático en dominó Código Tiempo de evolución Factores de riesgo Biopsia Recto EMG Biopsia Sural PAF-1 97 DM; VHC Amiloide PNP A>S>M M/G Amiloide PAF-2 94 DM Amiloide PNP A>S>M M/G Amiloide PAF-3 91 DM; VHC Normal PNP A>S>M L Amiloide PAF-4 88 DM Normal Normal - PAF-5 84 DM; VHC Normal Normal - PAF-6 80 Alcohol Normal PNP S>A>M L Amiloide PAF-7 77 No Normal Normal - PAF-8 75 VHC Normal STC D L - PAF-9 72 No -Normal Normal - PAF Alcohol Amiloide Normal - PAF VHC Normal Normal - PAF VHC Amiloide Normal - PAF VHC Amiloide Normal - PAF VHC Normal STD D L - PAF VHC Normal Normal - PAF VHC Amiloide Normal - PAF VHC Normal Normal - Olivé M, Ferrer I. Institut de Neuropatologia. HUB Lladó L, 2010 Tratamiento Transplante hepático en dominó 23.5% (4/17) pacientes estudiados presentaron neuropatía amiloide yatrógena Factores Tiempo desde THD (más de 80 meses) Otros factores de Riesgo de PNP (Alcohol o DM) Los estudios clínicos y electrofisiológicos tuvieron una alta especificidad La presencia de amiloide en mucosa rectal no precede a la polineuropatía Lladó L, 2010 Tratamiento Transplante en dominó. Criterios diagnósticos Características clínicas Diagnóstico Pacientes de áres endémicas Historia familiar de PAF Inicio precoz Afectación de termoalgésica en piesç Frecuente afectación autonómica Biopsia no es obligada Estudio DNA TTR Posible diagnóstico precoz en portadores asintomáticos Pacientes de áres no endémicas No Historia familiar de PAF Inicio tardío y esporádico Polineuropatía sensitivo motora Frecuente afectación cardíaca Necesaria biopsia de tejido que muestre depósitos de amiloide Caracterización por inmuno- Histoquímica, espectrocopía de masa, analisis proteomico Estudio DNA TTR Intervalo desde primer síntoma hasts diagnóstico es de 4 años Pacientes con antecdentes De receptor de higado domino Procedente de paciente con PAF No historia familiar Polineuropatía sensitivo motora y algo autonómica Necesaria biopsia de tejido que muestre depósitos de amiloide Caracterización por inmuno- Histoquímica, espectrocopía de masa, analisis proteomico Estudio DNA TTR negativo 9

10 Tratamiento Médico Estabilizadores de la TTR Tafamidis 60% de no progresión en 1año en FAP vs 38% de placebo IMC se deterioro en placebo y no en Tafamidis 52% menos deterioro neurológico en Tafamidis Diflunisal A los 12 meses Placebo presentan empeoramiento de la neuropatía 3,25 veces más rápido que con diflunisal Terapia génica Coelho T, 2010 Berk JL, 2011 Conclusiones Enfermedad genéticamente determinada fatal Tiene tratamiento Terapias actuales mejoran la supervivencia y la calidad de vida Diagnóstico precoz es imprescindible 10

11 Introducción Andrade C. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain Sep;75(3): Araki S, Mawatari S, Ohta M, Nakajima A, Kuroiwa Y. Polyneuritic amyloidosis in a Japanese family. Arch Neurol Jun;18(6): Anderson TJ, Bewen JW. What is amyloid? Scott Med J Mar;19(2):61-3. Costa PP, Figueira AS, Bravo FR. Amyloid fibril protein related to prealbumin in familial amyloidotic polyneuropathy. Proc Natl Acad Sci U S A Sep;75(9): Munar-Qués M, Costa PP, Saraiva MJ, Viader-Farré C, Munar-Bernat C. Familial type I (Portuguese form) amyloidotic polyneuropathy in Majorca. Study using the TTR (Met30) genetic marker. Med Clin (Barc) Oct 15;91(12): Holt IJ, Harding AE, Middleton L, Chrysostomou G, Said G, King RH, Thomas PK. Molecular genetics of amyloid neuropathy in Europe. Lancet Mar 11;1(8637): Said G, Ropert A, Faux N. Length-dependent degeneration of fibers in Portuguese amyloid polyneuropathy: a clinicopathologic study. Neurology Aug;34(8): Planté-Bordeneuve V, Lalu T, Misrahi M, Reilly MM, Adams D, Lacroix C, Said G Genotypic-phenotypic variations in a series of 65 patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology Sep;51(3): Planté-Bordeneuve V, Said G.Transthyretin related familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol Oct;13(5): Ikeda S. Clinical picture and outcome of transthyretin-related familial amyloid polyneuropathy (FAP) in Japanese patients. Clin Chem Lab Med Dec;40(12): Clínica Said G, Ropert A, Faux N. Length-dependent degeneration of fibers in Portuguese amyloid polyneuropathy: a clinicopathologic study. Neurology Aug;34(8): Planté-Bordeneuve V, Lalu T, Misrahi M, Reilly MM, Adams D, Lacroix C, Said G Genotypic-phenotypic variations in a series of 65 patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology Sep;51(3): Misu K, Hattori N, Nagamatsu M, Ikeda S, Ando Y, Nakazato M, Takei Y, Hanyu N, Usui Y, Tanaka F, Harada T, Inukai A, Hashizume Y, Sobue G. Late-onset familial amyloid polyneuropathy type I (transthyretin Met30-associated familial amyloid

12 polyneuropathy) unrelated to endemic focus in Japan. Clinicopathological and genetic features. Brain Oct;122 ( Pt 10): Planté-Bordeneuve V, Said G.Transthyretin related familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol Oct;13(5): Misu K, Hattori N, Ando Y, Ikeda S, Sobue G. Anticipation in early- but not late-onset familial amyloid polyneuropathy (TTR met 30) in Japan. Neurology Aug 8;55(3):451-2 Koike H, Misu K, Ikeda S, Ando Y, Nakazato M, Ando E, Yamamoto M, Hattori N, Sobue G; Study Group for Hereditary Neuropathy in Japan. Type I (transthyretin Met30) familial amyloid polyneuropathy in Japan: early- vs late-onset form. Arch Neurol Nov;59(11): Koike H, Sobue G. Late-onset familial amyloid polyneuropathy in Japan. Amyloid Jun;19 Suppl 1:55-7. Epub 2012 Apr 17. Koike H, Tanaka F, Hashimoto R, Tomita M, Kawagashira Y, Iijima M, Fujitake J, Kawanami T, Kato T, Yamamoto M, Sobue G. Natural history of transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy: analysis of late-onset cases from nonendemic areas. J Neurol Neurosurg Psychiatry Feb;83(2): Diagnóstico Said G, Ropert A, Faux N. Length-dependent degeneration of fibers in Portuguese amyloid polyneuropathy: a clinicopathologic study. Neurology Aug;34(8): Planté-Bordeneuve V, Lalu T, Misrahi M, Reilly MM, Adams D, Lacroix C, Said G Genotypic-phenotypic variations in a series of 65 patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology Sep;51(3): Planté-Bordeneuve V, Said G.Transthyretin related familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol Oct;13(5): Planté-Bordeneuve V, Ferreira A, Lalu T, Zaros C, Lacroix C, Adams D, Said G. Diagnostic pitfalls in sporadic transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR- FAP). Neurology Aug 14;69(7): Denier C, Ducot B, Husson H, Lozeron P, Adams D, Meyer L, Said G, Planté- Bordeneuve V A brief compound test for assessment of autonomic and sensory-motor dysfunction in familial amyloid polyneuropathy. J Neurol Dec;254(12): Planté-Bordeneuve V, Said G. Familial amyloid polyneuropathy. Lancet Neurol Dec;10(12):

13 Dx diferencial Planté-Bordeneuve V, Ferreira A, Lalu T, Zaros C, Lacroix C, Adams D, Said G. Diagnostic pitfalls in sporadic transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR- FAP). Neurology Aug 14;69(7): Denier C, Ducot B, Husson H, Lozeron P, Adams D, Meyer L, Said G, Planté- Bordeneuve V A brief compound test for assessment of autonomic and sensory-motor dysfunction in familial amyloid polyneuropathy. J Neurol Dec;254(12): Mathis S, Magy L, Diallo L, Boukhris S, Vallat JM. Amyloid neuropathy mimicking chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve Jan;45(1): Fisiopatología Saraiva MJ. Transthyretin amyloidosis: a tale of weak interactions. FEBS Lett Jun 8;498(2-3): Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med Aug 7;349(6): Hou X, Aguilar MI, Small DH Transthyretin and familial amyloidotic polyneuropathy. Recent progress in understanding the molecular mechanism of neurodegeneration. FEBS J Apr;274(7): Benson MD, Kincaid JC. The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve Oct;36(4): Said G, Planté-Bordeneuve V. Familial amyloid polyneuropathy: a clinico-pathologic study. J Neurol Sci Sep 15;284(1-2): Araki S, Ando Y. Transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy-progress in Kumamoto, Japan ( )-. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2010;86(7): Variación geográfica, consejo gnético y penetrancia Sousa A, Andersson R, Drugge U, Holmgren G, Sandgren O. Familial amyloidotic polyneuropathy in Sweden: geographical distribution, age of onset, and prevalence. Hum Hered Sep-Oct;43(5): Sousa A, Coelho T, Barros J, Sequeiros J. Genetic epidemiology of familial amyloidotic polyneuropathy (FAP)-type I in Póvoa do Varzim and Vila do Conde (north of Portugal). Am J Med Genet Dec 18;60(6): Yamamoto K, Ikeda S, Hanyu N, Takeda S, Yanagisawa N. A pedigree analysis with minimised ascertainment bias shows anticipation in Met30-transthyretin related familial amyloid polyneuropathy. J Med Genet Jan;35(1):23-30.

14 Planté-Bordeneuve V, Lalu T, Misrahi M, Reilly MM, Adams D, Lacroix C, Said G Genotypic-phenotypic variations in a series of 65 patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology Sep;51(3): Almeida MR, Alves IL, Terazaki H, Ando Y, Saraiva MJ. Comparative studies of two transthyretin variants with protective effects on familial amyloidotic polyneuropathy: TTR R104H and TTR T119M. Biochem Biophys Res Commun Apr 21;270(3): Carvalho F, Sousa M, Fernandes S, Silva J, Saraiva MJ, Barros A. Preimplantation genetic diagnosis for familial amyloidotic polyneuropathy (FAP). Prenat Diagn Dec;21(12): Ikeda S, Takei Y, Tokuda T, Nakazato M, Ando Y. Clinical and pathological findings of non-val30met TTR type familial amyloid polyneuropathy in Japan. Amyloid Aug;10 Suppl 1: Planté-Bordeneuve V, Carayol J, Ferreira A, Adams D, Clerget-Darpoux F, Misrahi M, Said G, Bonaïti-Pellié C Genetic study of transthyretin amyloid neuropathies: carrier risks among French and Portuguese families. J Med Genet Nov;40(11):e120. Hellman U, Alarcon F, Lundgren HE, Suhr OB, Bonaiti-Pellié C, Planté-Bordeneuve V. Heterogeneity of penetrance in familial amyloid polyneuropathy, ATTR Val30Met, in the Swedish population.amyloid Sep;15(3): Graceffa A, Russo M, Vita GL, Toscano A, Dattola R, Messina C, Vita G, Mazzeo A Psychosocial impact of presymptomatic genetic testing for transthyretin amyloidotic polyneuropathy. Neuromuscul Disord Jan;19(1):44-8. Saporta MA, Zaros C, Cruz MW, André C, Misrahi M, Bonaïti-Pellié C, Planté- Bordeneuve V. Penetrance estimation of TTR familial amyloid polyneuropathy (type I) in Brazilian families. Eur J Neurol Mar;16(3): Planté-Bordeneuve V, Said G. Familial amyloid polyneuropathy. Lancet Neurol Dec;10(12): Tratamiento Stangou AJ, Heaton ND, Hawkins PN. Transmission of systemic transthyretin amyloidosis by means of domino liver transplantation. N Engl J Med Jun 2;352(22):235. Yazaki M, Mitsuhashi S, Tokuda T, Kametani F, Takei YI, Koyama J, Kawamorita A, Kanno H, Ikeda SI. Progressive wild-type transthyretin deposition after liver transplantation preferentially occurs onto myocardium in FAP patients. Am J Transplant Jan;7(1): Lladó L, Baliellas C, Casasnovas C, Ferrer I, Fabregat J, Ramos E, Castellote J, Torras J, Xiol X, Rafecas A.Risk of transmission of systemic transthyretin amyloidosis after domino liver transplantation. Liver Transpl Dec;16(12):

15 Liepnieks JJ, Zhang LQ, Benson MD. Progression of transthyretin amyloid neuropathy after liver transplantation. Neurology Jul 27;75(4):324-7 Hara R, Kawaji T, Ando E, Ohya Y, Ando Y, Tanihara H. Impact of liver transplantation on transthyretin-related ocular amyloidosis in Japanese patients. Arch Ophthalmol Feb;128(2): Ohya Y, Okamoto S, Tasaki M, Ueda M, Jono H, Obayashi K, Takeda K, Okajima H, Asonuma K, Hara R, Tanihara H, Ando Y, Inomata Y Manifestations of transthyretinrelated familial amyloidotic polyneuropathy: long-term follow-up of Japanese patients after liver transplantation. Surg Today Sep;41(9): Okamoto S, Zhao Y, Lindqvist P, Backman C, Ericzon BG, Wijayatunga P, Henein MY, Suhr OB. Development of cardiomyopathy after liver transplantation in Swedish hereditary transthyretin amyloidosis (ATTR) patients. Amyloid Dec;18(4):200-5 Berk JL, Dyck PJ, Obici L, Zeldenrust SR, Sekijima Y, Yamashita T, Ando Y, Ikeda SI, Gorevic P, Merlini G, Kelly JW, Skinner M, Bisbee AB, Suhr OB; Familial Amyloidosis Consortium. The diflunisal trial: update on study drug tolerance and disease progression. Amyloid Jun;18 Suppl 1:191-2.