Es importante la elección del fármaco en el tratamiento de la hipertensión cuando hay Síndrome Metabólico? Dr. Néstor Soto I.

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1 Es importante la elección del fármaco en el tratamiento de la hipertensión cuando hay Síndrome Metabólico? Dr. Néstor Soto I. Endocrinología y Diabetes Hospital Clínico San Borja-Arriarán DIABETES TIPO 2 Estadio III DM2 Microangiopatía Estadio II Tolerancia disminuida a la glucosa Estadio I Tolerancia normal a la glucosa Macroangiopatía Lipogénesis Obesidad Relación cintura/cadera Glucosa plasmática post-alimentos Producción de glucosa Transporte de glucosa Deficiencia secreción de insulina Aterogénesis Hiperinsulinemia Resistencia a la insulina Genes de la Diabetes TG HDL Hipertensión arterial Matthaei S. Endocrine Reviews 2000; 21:

2 Asociaciones entre síndrome metabólico, usando la definición NCEP y diabetes. Ford ES. Diabetes Care 2005; 28: MRFIT. Mortalidad total para cuatro grupos definidos por diagnóstico de diabetes incidente y ECV-No Fatal Diabetes Care 26: ,

3 SHEP (Systolic Hypertension in Elderly Program) Trial La incidencia natural de diabetes en personas hipertensas no tratadas fue demostrada en este estudio placebo-controlado reportado en Clortalidona fue la droga activa, pero más 50% de los participantes tratados activamente estuvieron también expuestos a β-bloqueadores. La incidencia anual de Diabetes de novo fue 2.7% en el grupo placebo y casi 50% mayor (3.9%) en el grupo tratado. Los datos aportan fuerte evidencia que los diuréticos y β- bloqueadores aumentan el riesgo de hiperglicemia y diabetes, además que permiten conocer la incidencia natural de Diabetes de novo en sujetos hipertensos. Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: Muertes Cardiovasculares (% ) en el seguimiento de estudio SHEP (Systolic Hypertension in Elderly Program) Kostis JB, Am J Cardiol 2005; 95:

4 Terapia antihipertensiva y riesgo de desarrollar Diabetes CAPPP (n = 10985, 6años) Captopril vs tratamiento convencional 16% Lancet 1999;353:611 HOPE (n = 9297, 3 años) Ramipril vs placebo 34% N Engl J Med 2000;342:145 ARIC (n = 12550, 3 y 6 años) Betabloqueadores vs sin tratamiento 28%. IECA sin efecto. N Engl J Med 2000;342:145 LIFE (n = 9193, 4 años) Losartan vs Atenolol 25% Lancet 2002;359:995 VALUE (n= 15245, 4.2 años) Valsartan vs Amlodipino 23% Lancet 2004;363: El sistema Renina Angiotensina Aldosterona y drogas que lo inhiben Ingelfinger J. NEJM 2008;358:

5 The DREAM Trial Objetivo: Diseño: Población: Pacientes: Outcome: Ramipril 15 mg/d previene la diabetes? Rosiglitazone 8 mg/d previene la diabetes? 2 X 2 factorial, doble-ciego RCT Edad > 30; IGT (GPA <126 & 2 hr mg/dl) y/o GAA (FPG mg/dl) 5269 en 191 sitios, 21 países, seguimiento 3 años Incidencia de DM (confirmada FPG > 1267 o 2 hr > 200 mg/dl; o MD diagnóstico) o muerte DREAM Cumulative Hazard No. at Risk Placebo Ramipril Primary Outcome Ramipril Primary Outcome: Ramipril HR 0.91 (CI ); P=0.15 Placebo Ramipril Year

6 Incidencia de diabetes en trabajos clínicos de drogas antihipertensivas: red de meta-análisis Revisión sistemática hasta sept con 22 estudios clínicos que incluyeron pacientes. 17 estudios enrolaron pacientes con hipertensión arterial, 3 estudios enrolaron pacientes de alto riesgo y uno con falla cardíaca. El objetivo principal fue la proporción de pacientes que desarrolló diabetes. Elliott, W.J: Lancet 2007;369: Red de estudios clínicos de drogas antihipertensivas en los cuales se reportó Diabetes incidente *p value for homogeneity= p value for homogeneity=0 03 Elliott, W.J: Lancet 2007;369:

7 Tratamientos antihipertensivos y nuevos casos de diabetes Elliott, WJ: Lancet 2007;369: Diuréticos tiazídicos, Potasio, y el desarrollo de Diabetes El coeficiente de correlación de Pearson para la relación entre glucosa y potasio fue 0.54 (95% CI, 0.67 a 0.36; P<0.01). Zillich AJ. Hypertension 2006;48:219 7

8 Efectos de bloqueadores del receptor de angiotensina (ARBs) en sensibilidad a Insulina. Mejoran el flujo sanguíneo muscular Disminuyen la actividad simpática Cambios iónicos favorables (K + /Mg 2+ ) Aumento de señal de insulina (tirosin kinasa, IRS-1, PI3- kinasa, GLUT4) Remodelación del tejido adiposo (ácidos grasos libres, adiponectina) Actividad parcial PPARgamma (algunos ARBs lipofílicos solamente) Unger T. Medscape J Med. 2008; 10(Supp): S4. Cambios en niveles de adiponectina y leptina post terapia con ramipril, terapia combinada y candesartan solo adiponectina leptina Kon Koh K. European Heart Journal (12):

9 ONTARGET. Muertes de causa cardiovascular, infarto de miocardio, stroke u hospitalización por falla cardíaca. ONTARGET Group, NEJM 2008; 358: Grupo telmisartan más ramipril versus grupo ramipril ONTARGET Group, NEJM 2008; 358:

10 Medicamentos antihipertensivos y riesgo de incidencia de Diabetes tipo 2 Estudio prospectivo de 3 cohortes: Nurses Health Study (NHS) I y II y Health Professionals Follow-up Study (HPFS). Después de excluir pacientes con historia de diabetes al inicio, mujeres añosas (NHS I), mujeres jóvenes (NHS II), y varones (HPFS), todos con hipertensión arterial, fueron seguidos por 8, 10 y 16 años, respectivamente. Se documentaron casos de diabetes incidente. Taylor EN Diabetes Care 2006; 29: Medicamentos antihipertensivos y riesgo de incidencia de Diabetes tipo 2 Después de ajustar por edad, IMC, actividad física, el uso de otros medicamentos antihipertensivos, y otros factores de riesgo, el riesgo relativo multivariado (RR) de diabetes incidente en participantes que usaron un diurético tiazídico comparado con aquellos que no usaron tiazidas fue 1.20 (95% CI ) en mujeres añosas, 1.45 ( ) en mujeres jóvenes y 1.36 ( ) en varones. El riesgo relativo multivariado en participantes que tomaron un ß-bloqueador comparado con aquellos que no tomaron un ß- bloqueador fue 1.32 ( ) en mujeres añosas y 1.20 ( ) en varones. Los inhibidores de la ECA y bloqueadores de canales de calcio no estuvieron asociados con riesgo. Taylor EN Diabetes Care 2006; 29:

11 DETERMINANTES DE DIABETES DE NOVO EN PACIENTES HIPERTENSOS E INFLUENCIA DE TERAPIA ANTIHIPERTENSIVA ASCOT-BPLA La Diabetes de novo fue un punto final terciario pre-definido de la rama para bajar la presión arterial del Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA). N = 19257, años, con > 3 FR cardiovascular pero sin enfermedad coronaria previa. Randomizados a uno de dos regímenes antihipertensivos: atenolol agregando un diurético tiazídico cuando fue requerido o amlodipino agregando perindopril cuando fue requerido para lograr las metas de presión arterial. Seguidos con glicemia de ayunas a los 6 meses, 12 meses y después anualmente por 5 años. Gupta AK Diabetes Care 2008 DETERMINANTES DE DIABETES DE NOVO EN PACIENTES HIPERTENSOS E INFLUENCIA DE TERAPIA ANTIHIPERTENSIVA ASCOT-BPLA Gupta AK Diabetes Care

12 Incidencia de Diabetes de novo estratificado por cuartiles de score de riesgo con el mayor cuartil dividido en 4a y 4b (5 años de seguimiento). Hazard Ratios y 95% IC para cada cuartil con el 1 er cuartil como el grupo de referencia: 2 o cuartil HR=2.5(1.8, 3.5); 3 er cuartil HR=5.0 (3.7, 6.9); 4 o quartil HR= 19.0 (14.3, 25.4) 4b cuartil HR= 9.72 (7.14, 13.25); 4a cuartil HR= (22.64, 40.57). Gupta AK Diabetes Care 2008 Incidencia de Diabetes de novo estratificado por cuartiles de score de riesgo y tratamiento antihipertensivo Gupta AK Diabetes Care

13 Conclusiones ASCOT-BPLA El tratamiento de pacientes hipertensos con un esquema basado en amlodipino y perindopril en comparación a régimen basado en atenolol y un diurético tiazídico reduce significativamente el riesgo de diabetes de novo. El número necesario de tratar es de 30 pacientes (95%CI 23-42) por 5 años para prevenir un caso de diabetes de novo. Gupta AK Diabetes Care 2008 ALLHAT. Resultados metabólicos en individuos no diabéticos con síndrome metabólico asignados a Clortalidona, Amlodipino, o Lisinopril como terapia inicial para Hipertensión. Glicemia > 126 mg/dl (%) Basal 2 años 4 años Con SM Sin SM Con SM Sin SM Con SM Sin SM Clortalidona Amlodipino * * Lisinopril ** 2.7* 12.6* 4.7* Black H. Diabetes Care 2008; 31: ** P < vs clortalidona * P< 0.05 vs clortalidona 13

14 Incidencia de Diabetes - 4 años, seguimiento glicemia de ayunas > 126 mg/dl para los con basal <126 mg/dl. *P < 0.05 vs clortalidona La incidencia absoluta neta de Diabetes de novo atributable a clortalidone fue < 1 caso por 100 sujetos tratados por año Alderman M. Am J Hypertension 2008; 21: ALLHAT. Resultados clínicos en individuos no diabéticos con síndrome metabólico asignados a Clortalidona, Amlodipino o Lisinopril como terapia inicial para Hipertensión Black H. Diabetes Care 2008; 31:

15 Tasa de eventos cardiovasculares mayores en HOT (Hypertension Optimal Treatment). *P = % reducción de riesgo. Hansson L. Lancet 1998;351: ADVANCE Perfil del estudio con diabetes tipo 2 registrados 1737 retirados durante run-in randomizados 5569 asignados a combinación perindopril-indapamide 5571 asignados a matching placebo 4% pérdida de seguimiento 11% pérdida de seguimiento Fin de seguimiento esquematizado: 4.3 años 4908 (88%) evaluados en visita final 4081 (73%) adherentes a tratamiento Fin de seguimiento esquematizado: 4.3 años 4863 (87%) evaluados en visita final 4143 (74%) adherentes a tratamiento 15

16 ADVANCE. Reducción de presión arterial 165 Placebo Perindopril-Indapamide Presión arterial media (mmhg) 155 Promedio PA durante seguimiento Sistólica mmhg mmhg 5.6 mmhg (95% CI ); p< Diastólica mmhg (95% CI ); p< R mmhg 74.8 mmhg 60 Seguimiento (Meses) Muertes Cardiovascular 5% No-cardiovascular 5% Placebo Perindopril-indapamida Placebo Perindopril-indapamida Reducción de riesgo relativo 18%; p= Seguimiento (meses) Reducción de riesgo relativo 8%; p= Seguimiento (meses) 16

17 CONCLUSIONES Los diuréticos tiazídicos y los β-bloqueadores tienen mayor riesgo de provocar diabetes de novo en sujetos con síndrome metabólico. Los inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina producen un riesgo menor y los bloquedores de canales de calcio tienen un efecto neutro. No se ha demostrado que este incremento de diabetes de novo asociado a la terapia con tiazídicos se traduzca en un incremento del riesgo cardiovascular. Muchas gracias 17