Lipoproteínas Mg. Helda C. Del Castillo C.

Transcripción

1 Filial Norte Lipoproteínas Mg. Helda C. Del Castillo C.

2 Lipoproteínas, clasificación. Formación de quilomicrones. Síntesis de VLDL, rol de lipasa lipoproteica. Formación de LDL, receptores de apoproteínas. Síntesis de HDL. Rol de LCAT y de la lipasa hepática. Catabolismo de HDL. Interrelaciones carbohidratos grasas. Obesidad nas.htm

3 LIPOPROTEÍNAS

4 Generalidades Hígado Vesícula Estómago Una vez hemos digerido los lípidos de la dieta,es preciso verterlos a la circulación para que sean captados por el hígado y demás tejidos extrahepáticos, pero los lípidos de la dieta son insolubles en plasma, por lo tanto deben ser transportados por otras moléculas de naturaleza proteica: Albúmina Ácidos grasos (AG) Lipoproteínas Triglicéridos (TG), colesterol (Ch), ésteres de colesterol (ECh) y fosfolípidos (PL). Sales biliares Triglicéridos transportados por VLDL Tejido adiposo Páncreas Músculo Hígado Corazón Intestino delgado (Enz.Hidrol. Panc.) Triglicéridos transportados/ Quilomicrones Ac. grasos/ albúmina

5 Triacilgliceroles 16% Fosfolípidos 30% Colesterol no esterificado 14% Ésteres de colesterilo 36% Ácidos grasos de cadena larga sin esterificar 4%

6 Los lípidos se transportan por el plasma como lipoproteínas: Los lípidos provenientes de la dieta, sintetizados por el hígado o liberados por el tejido adiposo, deben ser trasladados hasta los tejidos que necesiten emplearlos. Como los lípidos son insolubles en agua, el problema de cómo transportarlos se resuelve asociando los lípidos apolares (TAG y CE) con otros lípidos anfipáticos (FL y CL) y con proteínas (apolipoproteínas) para constituir lipoproteínas

7 Las lipoproteínas son moléculas de naturaleza proteica destinadas a transportar los lípidos más insolubles en plasma. Su parte proteica esta conformada por apolipoproteínas o Apos. Se tratan de asociaciones no covalentes de lípidos y proteínas que posibilitan el transporte de lípidos en plasma. Tienen asimismo una estructura globular: Perímetro exterior. Moléculas solubles (parte proteica + cabezas polares de fosfolípidos). Área interior. Moléculas apolares (TG y ECh). Estas lipoproteínas también permiten regular la entrada de lípidos en tejidos, por tanto alteraciones en su metabolismo producen problemas cardiovasculares. Monocapa de fosfolípidos Triacilglicéridos Apolipoproteína Colesterol no esterificado ésteres de colesterilo

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9 Clasificación general La clasificación de las lipoproteínas se realiza con respecto a la proporción de lípidos con respecto a proteínas, lo que determina totalmente la densidad de las lipoproteínas y su comportamiento en circulación. Cuanta más concentración [lípidos] tenga una lipoproteína, menor será su densidad: 5 clases diferentes de lipoproteínas:

10 Se diferencian por: Movilidad electroforética Tamaño Densidad Tipo de proteínas y lípidos que las forman Lugar de síntesis Función

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13 La DENSIDAD es inversamente proporcional a la relacion Lipido/Proteina La densidad de las lipoproteínas disminuye al aumentar el contenido de lípidos.

14 La constitución lipídica es una de las característica de las lipoproteínas. La constitución lipídica es una de las característica de las lipoproteínas.

15 Las apolipoproteínas también son características de cada lipoproteína

16 Rol de las apoproteínas Son componentes estructurales de las lipoproteínas Cofactores enzimáticos la ApoCII activa la lipoproteína lipasa (LPL) la ApoAI activa a la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT). Ligandos de receptores para lipoproteínas ApoB100 y ApoE son los ligandos del receptor de LDL

17 Enzimas que intervienen en el Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas LIPOPROTEIN LIPASA (LPL) + CII Pared de Cél. endoteliales LIPASA HEPATICA (LH) Sinusoides hepáticos Lecitin Colesterol Acil Transferasa (LCAT) + AI HDL

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19 = = = = ACCION DE LA LIPOPROTEIN LIPASA (LPL) Y LIPASA HEPATICA (LH) O O H 2 C-O-C-CH 2 -R 1 R 2 -CH 2 C-O- CH H 2 C-O-C- CH 2 -R 3 H 2 C-OH CH 2 H 2 C-OH + O R 2 -CH 2 C-OH O TRIGLICERIDO GLICEROL AC-GRASO HIGADO T.ADIPOSO, MUSCULAR, MAMARIO

20 Esterificación del colesterol intracelular Colesterol acil CoA-Colesterol Transferasa (ACAT) Acil-CoA CoA-SH Ester de Colesterol

21 Origen y Función de las lipoproteínas Quilomicrones origen intestinal transporte de los lípidos de la dieta. VLDL (lipoproteína de densidad muy baja) origen hepático transporte de los lípidos endógenos, fundamentalmente TAG. IDL (lipoproteína de densidad intermedia) surge de la VLDL por acción de la lipoproteína lipasa. LDL (lipoproteína de densidad baja ) surge de IDL transporte de colesterol del hígado a los tejidos. HDL (lipoproteína de densidad alta) origen intestinal y hepático, Transporte de colesterol desde los tejidos al hígado o trasporte reverso del colesterol y metabolismo de VLDL y quilomicrones.

22 Plasma luego de ayuno Plasma luego de ingesta

23 ESTRUCTURA DE UN QUILOMICRON Los quilomicrones son las lipoproteínas más grandes y menos densas presentes en circulación, se encargan de recoger los TG de la digestión (TG exógenos) y llevarlos a los tejidos del organismo. Tienen un 98% de lípidos y un 2% de proteínas, entre las que se encuentran las siguientes apolipoproteínas: Apo A Apo B48 Apo C Apo E Colesterol Apolipoproteinas Fosfolípidos Triglicéridos y Esteres de colesterol

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25 En su trayecto por la circulación, el quilomicrón, completa su maduración al recibir otras apopoproteínas como las C-I, C- II, C-III y E, cedidas por las HDL. Una vez maduro, el quilomicrón es capaz de interaccionar con la enzima LPL en la superficie del endotelio de los capilares que irrigan tejido adiposo, el músculo esquelético y el músculo cardíaco. La LPL hidroliza rápidamente los triglicéridos a la vez que se desprenden de la estructura del quilomicrón moléculas de colesterol, fosfolípidos y apoproteínas A y C, que son transferidas a la familia de las HDL. Simultáneamente, en las HDL, la LCAT esterifica el colesterol con ácidos grasos de la lecitina.

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27 Lipoproteína lipasa (LPL) Los TAG de los quilomicrones son hidrolizados por la LPL de los capilares. Se encuentra en músculo esquelético y cardíaco, tejidos adiposo, glándula mamaria, y otros tejidos, pero no en hígado. Está anclada a los proteoglicanos de la superficie de las células endoteliales. Su actividad requiere fosfolípidos y ApoC-II. Forma glicerol y ácidos grasos libres (AG) a partir de TAG. Los ácidos grasos son incorporados por los tejidos. En tejido adiposo, la insulina aumenta la concentración de lipoproteína lipasa en los capilares.

28 LIPOPROTEIN LIPASA.

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30 Destino de los componentes de los Quilomicrones Los TAG de los QM son hidrolizados por la lipoproteína lipasa (LPL) de los capilares. ApoCII activa a la LPL. Los AG liberados se emplean para obtener energía (músculo), para la síntesis de los fosfolípidos de membrana, o son almacenados en el tejido adiposo. Se emplean rápidamente. Los tejidos adiposo y muscular dan cuenta de 80-90% de sus lípidos contenidos en los QM Los QM remanentes van al hígado.

31 Quilomicrones Remanentes (QR) Por la acción de la LPL se pierde 90% de los TAG de los QM, que se transforman en QR. La ApoCII es transferida nuevamente a la HDL. Los QR están relativamente enriquecidos en colesterol y ésteres de colesterilo. En el hígado, la Lipasa Hepática (enzima de la superficie de las células) hidroliza los TAG que quedan y fosfolípidos. Los remanentes son captados por el hígado mediante un proceso de endocitosis mediada por receptor a expensas del receptor de LDL (ApoB- 100/E), que reconoce a la ApoE.

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33 El camino metabólico explicado es denominado circuito exógeno

34 LIPASA HEPATICA (LH) Sintetizada en el hígado Anclada al endotelio vascular local No requiere de ApoC-II para su actividad Disminuye su actividad en presencia de ApoCIII, A-I, y A-II Actúa sobre: TAG, DAG, MAG, FL, grasoacil-coa

35 Transporte de los lípidos endógenos El hígado empaqueta los lípidos de síntesis endógena en forma de VLDL(Very Low Density Lipoproteins) La VLDL naciente contiene ApoB100. En la circulación, incorpora ApoCII y ApoE de las HDL. La VLDL se encarga de transportar TAG del hígado a los tejidos extrahepáticos (músculo, tejido adiposo, etc). El metabolismo de la VLDL es similar al de los QM. La LPL de los capilares extrahepáticos, activada por la ApoCII, hidroliza los TAG y convierte a la VLDL en IDL, y a ésta en LDL.

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38 METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD La LPL degrada los TAG del interior de la VLDL, dando como resultado AG que ingresan a los tejidos mas IDL y LDL sucesivamente. La IDL puede ser captada por el hígado vía el receptor de LDL (ApoB- 100/E), o puede convertirse en LDL. LDL sólo presenta una apolipoproteína, la ApoB La ApoB100 es el sitio de reconocimiento en LDL para el receptor de LDL LDL al unirse al receptor es internalizada y degradada

39 LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD

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41 Lipoproteína de baja densidad (LDL) La LDL es rica en colesterol y ésteres de colesterol. Es captada por el hígado y tejidos extrahepáticos que tienen el receptor de LDL (ApoB100/E). Este receptor es específico para ApoB100 y no reconoce ApoB48. Es saturable Defectuoso en la hipercolesterolemia familiar. 30% de la LDL se degrada en tejidos extrahepáticos (corteza adrenal, gónadas) y 70% en el hígado. El colesterol que ingresa a las células puede ser utilizado para las membranas o para la síntesis de compuestos derivados (hormonas esteroideas, etc.).

42 Endocitosis mediada por receptor El ingreso de la LDL a las células por el receptor de LDL (ApoB100/E) ocurre por un proceso de endocitosis. Luego de endocitada la LDL, las vesículas endocíticas se fusionan con los lisosomas, y el colesterol se desesterifica por la colesterol éster hidrolasa (CEH). El colesterol se reesterifica con la enzima ACAT (acil- CoA colesterol acil transferasa) dentro de la célula

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45 Transporte reverso de colesterol

46 Lipoproteina de alta densidad (HDL)

47 La HDL se sintetiza en hígado e intestino. La HDL naciente consiste en partículas discoidales con fosfolípidos, proteínas (ApoAI, ApoAII, ApoCI, ApoCII y ApoE), y colesterol no esterificado. En el proceso de maduración incorporan ésteres de colesterilo en el centro, se vuelven globulares. Funciones de la HDL: transporte de ApoCII y ApoE para los QM y VLDL. Intercambia con las otras Lipoproteinas Apo C, E, TAG, Fl, EC. transporte reverso de colesterol.

48 Transporte reverso de colesterol Desde un punto de vista fisiológico, el transporte inverso del colesterol puede dividirse en cuatro etapas fundamentales. Estas cuatro etapas se suceden en forma consecutiva y se mencionan a continuación a) Eflujo del colesterol libre desde las células periféricas hacia el espacio extracelular; b) Esterificación del colesterol libre por la enzima LCAT en la circulación plasmática; c) Transferencia del colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoproteínas con apo B circulantes, a cargo de la CETP; d) Depuración hepática del colesterol esterificado.

49 a) Este proceso comienza con la hidrólisis del colesterol esterificado que está almacenado en el citoplasma celular, acción llevada a cabo por la enzima colesterol éster hidrolasa que actúa a ph 7. Luego, se produce una translocación del colesterol libre hacia la membrana plasmática y posterior pasaje al espacio extracelular. El colesterol libre es entonces captado por una fracción naciente de las HDL que es considerada el primer aceptor del colesterol libre. Esta fracción de forma discoidal, ea denominada pre BETA 1-HDL, Cuando la prebeta1-hdl se carga de colesterol libre, se transforma en una partícula de mayor tamaño, denominada prebeta2-hdl. Las prebeta2-hdl también son partículas discoidales.

50 Transportadores Celulares de Lípidos Los transportadores celulares de lípidos involucrados en el metabolismo lipoproteico de mayor relevancia son los pertenecientes a la familia de transportadores con un dominio de unión a ATP, propiedad que les permite asociar la hidrólisis del ATP al movimiento de solutos a través de las membranas biológicas. Entre ellos, se encuentran el ATP Binding Cassette clase A tipo I (ABCAI) y el clase G tipo I (ABCGI).

51 b) La segunda etapa del transporte inverso del colesterol consiste en la esterificación del colesterol libre, llevada a cabo por la LCAT, enzima que a su vez es activada por la apo A-I.

52 Acción de Lecitin Colesterol Acil Transferasa (LCAT) Colesterol Lecitin colesterol Acil Transferasa (LCAT) Fosfatidilcolina Ester de Colesterol Lisofosfatidilcolina

53 c) La tercera etapa del transporte inverso del colesterol comienza con la transferencia del colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoproteínas con apo B intercambiándolo por triglicéridos. Esta acción es llevada a cabo por la CETP. Como consecuencia de este proceso, se origina una HDL con mayor contenido en triglicéridos

54 d) La cuarta etapa del transporte inverso de colesterol es la fase terminal en la cual el colesterol esterificado es conducido hasta el hígado

55 Receptores para HDL Las partículas de HDL maduras interactúan a nivel celular con un receptor específico para HDL, el receptor eliminador (scavenger) B1 (SR-B1). Este receptor está presente en hígado y tejidos esteroidogénicos Al unirse al SR-B1 la HDL (a diferencia de la LDL) no es endocitada, el colesterol y los ésteres son transferidos a las células. Luego la HDL se disocia y vuelve a la circulación. Los receptores SR-B1 no disminuyen cuando hay mucho colesterol.

56 NOTA Además de recolectar colesterol de los tejidos, la HDL tiene un rol fundamental en el intercambio de apoproteínas y lípidos con otras lipoproteínas. HDL transfiere ApoCII y ApoE a quilomicrones y VLDL. HDL transfiere CE a la VLDL gracias a la CETP (proteína de transferencia de CE). La HDL capta TAG de la VLDL.

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58 Vías principales de transporte del colesterol entre el hígado, intestino y demás tejidos periféricos CL, Colesterol libre; CE, Colesterol esterificado; VLDL, Lipoproteína de muy baja densidad; IDL, Lipoproteína de densidad intermedia; LDL, Lipoproteína de baja densidad; HDL, Lipoproteína de alta densidad; pre -HDL, Subfracción de las HDL con movilidad electroforética pre ; LCAT, lecitina:colesterol aciltransferasa; CETP, proteína transportadora de colesterol esterificado.

59 cholesterol efflux regulatory protein (CERP) o ABCA1 HTGL : Lipasa hepática

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61 TAG TAG TAG

62 Niveles de HDL Hombres Deseable : mg/dl Bajo : < de 35 mg/dl Mujeres Deseable : mg/dl Bajo : < de 35 mg/dl

63 Examen de colesterol Los análisis de colesterol usualmente no requieren preparación, pero a veces necesitas ayunar 14 horas antes de un análisis Colesterol Total Deseable : < 200 mg/dl Límite Alto : mg/dl Alto : 240 mg/dl o más Colesterol y edad Menor de 20 años : < 150 mg/dl De 20 a 29 años : < 180 mg/dl 30 años o más : < 200 mg/dl

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