Análisis e interpretación de ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS de base genética

Transcripción

1 , PH 1, POLG M, RAPSN, R CA, SGCB, SGC A3, SLC25A4, SLC5 1, SYNE2, SYT2, TAC NNT1, TNNT3, T N 4, TRIM63, TRIP4, AS39, VMA21, VPS S, ACADVL, ACTA1, AD 1, ANO5, ASCC1, ATP2A CACNA1S, CAPN3, CASQ P1, COL12A1, COL13A1, COL6A COX15, CPT2, CRYAB, CHAT, CHCHD10 HRNE, CHRNG, CHST14, DAG1, DES, DMD, DNA PM2, DPM3, DYSF, EARS2, ECEL1, ECHS1, EMD, ENO ARS2, FBN1, FBN2, FBXL4, FDX2, FHL1, FKRP, FKTN, FLAD1, FLNC, FOXRED1, G FER, GFM1, GFPT1, GLDN, GLE1, GMPPB, GNE, GYG1, GYS1, HACD1, HADHA, H HNRNPDL, HRAS, HSPG2, IARS2, ISCU, ISPD, ITGA7, KBTBD13, KCNJ2, KCNJ5, K KLHL40, K E1, LDB3, LDHA, LIMS2, LIPT1, L MTM1, MUSK, ND Análisis e interpretación de ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS de base genética FL HACD1 KCNJ2, KCN LIPT1, LMNA, LM YBPC1, MYF6, MYH2, NDUFA4, NDUFA9, N UFS8, NDUFV1, NEB PGK1, PGM1, PH OGLUT1, PO RBCK DOSIER dosmildiecisiete

2 Por qué neurohic surge con el fin de proporcionar el análisis e interpretación de enfermedades neurológicas de base genética como parte de los servicios ofrecidos por Health in Code. La empresa está especializada en el diagnóstico de enfermedades hereditarias, con un enfoque eminentemente clínico y orientado hacia una medicina personalizada. Somos una empresa de base tecnológica con sede en A Coruña y vocación internacional, que surge tras años de experiencia clínica y colaboraciones científicas a nivel mundial. GESTIÓN DEL CONOCIMIENTO TECNOLOGÍA MÁS AVANZADA EQUIPO MULTIDISCIPLINAR Más de 10 años dedicados al ámbito del diagnóstico genético cardiovascular, durante los cuales hemos desarrollado un modelo de gestión del conocimiento, contando con una base de datos única capaz de integrar la información clínica de los individuos estudiados, así como los datos a nivel de biología molecular procedentes de las publicaciones científicas y los grupos de investigación con los que colaboramos, conformada actualmente por más de individuos. Disponemos de un modelo de base de datos único, capaz de integrar información clínica y molecular de miles de individuos Esta base de datos es fundamental en la creación de una medicina personalizada, permitiéndonos elaborar informes detallados con toda la información clínica disponible sobre las variantes detectadas. La calidad y la relevancia de esta información son evaluadas por expertos de nuestro laboratorio que asesoran acerca de aplicaciones prácticas y recomendaciones para el manejo clínico de cada paciente. Nuestro laboratorio está equipado con la más avanzada tecnología de secuenciación masiva de ADN (NGS). La empresa ha realizado un importante esfuerzo para automatizar los procesos clave de laboratorio (tanto en términos de equipamiento como en lo relativo al software) para garantizar su trazabilidad y minimizar la posibilidad de errores humanos, en concordancia con los requerimientos de la norma UNE-EN ISO como máximo estándar de calidad para laboratorios clínicos. Somos miembros del European Molecular Genetics Quality Network (EMQN, UK), y participamos periódicamente en sus ensayos intercomparativos (EQA Schemes) tanto técnicos como interpretativos relativos a patologías neurológicas. Somos un equipo integrado por clínicos especializados en el campo de la neurología, genetistas clínicos, biólogos, cardiólogos, farmacéuticos, documentalistas, enfermeros, epidemiólogos y bioinformáticos, entre otros. El desarrollo de los productos de neurohic se complementa con una estrecha colaboración de la empresa con diferentes grupos de investigación, así como una nuestra red internacional de expertos que ejercen de asesores científicos. Esto nos permite ofrecer servicios de máxima calidad, basados en el conocimiento más completo y actualizado.

3 3 ASESORAMIENTO INDIVIDUALIZADO: Nuestros expertos pueden ofrecer apoyo acerca de la indicación de los estudios e interpretación de los hallazgos, a través de un contacto directo y personal con nuestros clientes. atencionalcliente@healthincode.com I I NUESTRO INFORME CLÍNICO CARTERA AMPLIA DE PANELES NGS ESTUDIO de CNVs neurohic proporciona al médico las herramientas e información necesarias para tomar las mejores decisiones basadas en el conocimiento disponible sobre cada variante detectada en el paciente. En ningún caso sustituye a la evaluación por un médico. El principal objetivo es garantizar la correcta interpretación de los resultados, una herramienta fundamental para elaborar un adecuado asesoramiento genético. neurohic ofrece la posibilidad de realizar servicios de interpretación de estudios secuenciados por nuestros clientes. Hemos creado una serie de servicios específicos enfocados a facilitar el diagnóstico molecular de enfermedades neurológicas de causa genética mediante la implementación de las nuevas tecnologías NGS, en combinación con otras técnicas moleculares más tradicionales (Sanger, MLPA, análisis de expansiones nucleotídicas). Para ello hemos diseñado una serie de paneles, tanto generales como específicos, que tienen como objetivo servir de herramientas de ayuda diagnóstica en el ejercicio clínico. Los paneles de neurohic incluyen los genes descritos en las guías de práctica clínica, así como aquellos que han sido asociados con enfermedad en la literatura más reciente. Estos paneles permiten analizar, en un mismo estudio, los principales genes implicados en cada conjunto de enfermedades (se incluyen más de 630 genes relacionados). Hemos desarrollado un algoritmo propio para la detección de grandes duplicaciones y deleciones (CNVs) basado en el análisis comparativo de los datos de cobertura que generan nuestros estudios de NGS. Este abordaje nos permite aumentar el rendimiento diagnóstico de nuestros paneles sin incrementar el coste.

4 Indice 264 genes enfermedades musculares de causa genética [EMCG] 107 genes neuropatías hereditarias Panel general de EMCG [264] Panel general de neuropatía hereditaria [107] EMCG estructurales: Panel general de EMCG estructurales [107] EMCG estructurales congénitas [58] EMCG estructurales de la infancia y edad adulta [56] Distrofias musculares de cinturas [34] Miopatías distales [31] Miopatías miofibrilares [13] Distrofias musculares tipo Emery-Dreifuss [7] Estudio genético de distrofinopatías [DMD] MLPA Secuenciación NGS Distrofia muscular oculofaríngea [PABPN1] Neuropatía sensitivo-motora hereditaria / Charcot- Marie-Tooth: Panel ampliado de CMT [63] CMT - desmielinizante/intermedio [30] CMT - axonal/intermedio [46] CMT - sordera [21] CMT - romaní [3] CMT - panel básico [4] Estudio de dosis CMT1A/HNPP mediante MLPA [PMP22] Neuropatía motora/atrofia muscular espinal SMN1-negativa [30] Miopatías metabólicas: Panel general de miopatías metabólicas [113] Miopatías relacionadas conel metabolismo del glucógeno [19] Miopatías relacionadas con el metabolismo de lípidos [15] Miopatías mitocondriales de causa nuclear [79] Neuropatía sensitivo-autonómica hereditaria [22] Neuropatía metabólica [18] Miotonía: Miotonías no distróficas [8] Distrofia miotónica tipo 1 [DMPK] Miastenia congénita: Panel ampliado de miastenia congénita [23] Panel básico de miastenia congénita [6] Artrogriposis: Panel ampliado de artrogriposis [51] Pterigium múltiple / Síndrome de Escobar y relacionados [15] Artrogriposis distales [10]

5 5 123 genes trastornos del movimiento 76 genes paraparesia espástica hereditaria Panel general de trastornos del movimiento [123] Distonía: Panel ampliado de distonía [24] Distonía primaria [8] Distonía dopa-sensible [3] Distonía mioclónica [3] Parkinson: Panel ampliado de Parkinson y relacionados [14] Parkinson clásico [6] Parkinsonismo de inicio adolescente [6] Corea y síndromes Huntington-like [19] Calcificación de ganglios basales [11] Panel específico de síndrome de Aicardi-Goutières [7] Panel general de paraparesia espástica [76] Paraparesia espástica pura [28] Paraparesia espástica complicada [65] Panel básico [8] ELA/ELP [28] 28 genes esclerosis lateral amiotrófica / esclerosis lateral primaria 28 genes enfermedad de Alzheimer y otras demencias Enfermedad de Alzheimer y otras demencias [28] Neurodegeneración con acúmulo de hierro cerebral (NBIAS) [10] Trastornos del movimiento paroxísticos [18] Trastornos del movimiento de origen metabólico [32] Panel específico de lipofuscinosis neuronal ceroidea [11] Genes mitocondriales nucleares: Panel general de genes mitocondriales nucleares [174] Déficit específico en complejos de cadena respiratoria mitocondrial [45] Depleción de ADNmt [16] Panel básico de síndrome de Leigh de causa nuclear [14] Déficit de piruvato deshidrogenasa (PDH) [12] Déficit primario de coenzima Q [11] 211 genes enfermedades mitocondriales Genoma mitocondrial [37]

6 Enfermedades musculares de causa genética [EMCG] PANEL GENERAL DE EMCG [264 genes] MIOPATÍAS ESTRUCTURALES MIOPATÍAS METABÓLICAS MIOTONÍA MIASTENIA CONGÉNITA ARTROGRIPOSIS Panel general de EMCG estructurales [107 genes] Panel general de miopatías metabólicas [113 genes] Miotonías no distróficas [8 genes] Panel ampliado de miastenia congénita [23 genes] Panel ampliado de artrogriposis [51 genes] EMCG estructurales de la infancia y edad adulta [56 genes] Distrofias musculares de cinturas [34 genes] Miopatías distales [31 genes] EMCG estructurales congénitas [58 genes] Miopatías relacionadas con el metabolismo del glucógeno [19 genes] Miopatías relacionadas con el metabolismo de lípidos [15 genes] Miopatías mitocondriales de causa nuclear [79 genes] Distrofia miotónica tipo 1 [DMPK] Panel básico de miastenia congénita [6 genes] Pterigium múltiple/ Síndrome de Escobar y relacionados [15 genes] Artrogriposis distales [10 genes] Miopatías miofibrilares [13 genes] Distrofias musculares tipo Emery-Dreifuss [7genes] Estudio genético de distrofinopatías [DMD] Distrofia muscular oculofaríngea [PABPN1]

7 enfermedades musculares de causa genética I El espectro de enfermedades musculares ha ido expandiéndose progresivamente en las últimas décadas gracias a los avances en el campo de la genética. Aunque existen causas adquiridas de enfermedad muscular (inmunológicas, infecciosas, tóxicas, endocrino-metabólicas), las de causa genética constituyen el 80 % de los casos, contando a día de hoy con más de 200 genes conocidos. En su conjunto, son enfermedades raras, con una prevalencia global de 1:3.500 nacidos vivos. El aumento de la supervivencia y la aparición de nuevas dianas terapéuticas han contribuido a que este grupo de patologías tenga una creciente importancia. Conviene recordar que, aunque son enfermedades crónicas y habitualmente progresivas/degenerativas, más del 50 % tienen su debut en la infancia. El panel general de EMCG incluye un enfoque global de todos los genes relacionados con enfermedades musculares de causa genética: miopatías estructurales y metabólicas, miastenia congénita, miotonía y artrogriposis. 7 Panel general de EMCG [264 genes] ABHD5 ACAD9 ACADM ACADS ACADVL ACTA1 ADCY6 ADGRG6 ADSSL1 AGK AGL AGRN ALG14 ALG2 AMPD1 ANO5 ASCC1 ATP2A1 B3GALNT2 B4GAT1 BAG3 BCS1L BIN1 BVES C12orf65 CACNA1S CAPN3 CASQ1 CAV3 CAVIN1* CCDC78 CFL2 CLCN1 CNTN1 CNTNAP1 COL12A1 COL13A1 COL6A1 COL6A2 COL6A3 COLQ COQ2 COQ9 COX10 COX15 CPT2 CRYAB CHAT CHCHD10 CHKB CHRNA1 CHRNB1 CHRND CHRNE CHRNG CHST14 DAG1 DES DMD DNAJB6 DNM2 DOK7 DOLK DPAGT1 DPM1 DPM2 DPM3 DYSF EARS2 ECEL1 ECHS1 EMD ENO3 ETFA ETFB ETFDH ETHE1 FARS2 FBN1 FBN2 FBXL4 FDX2* FHL1 FKRP FKTN FLAD1 FLNC FOXRED1 GAA GBE1 GFER GFM1 GFPT1 GLDN GLE1 GMPPB GNE GYG1 GYS1 HACD1 HADHA HADHB HNRNPDL HRAS HSPG2 IARS2 ISCU ISPD ITGA7 KBTBD13 KCNJ18 KCNJ2 KCNJ5 KLHL24 KLHL40 KLHL41 KLHL9 LAMA2 LAMP2 LARGE1* LDB3 LDHA LIMS2 LIPT1 LMNA LMOD3 LPIN1 LRP4 LRPPRC MATR3 MEGF10 MICU1 MTFMT MTM1 MUSK MYBPC1 MYF6 MYH2 MYH3 MYH7 MYH8 MYOT MYPN NALCN NDUFA1 NDUFA10 NDUFA12 NDUFA2 NDUFA4 NDUFA9 NDUFAF2 NDUFAF5 NDUFAF6 NDUFS1 NDUFS2 NDUFS3 NDUFS4 NDUFS7 NDUFS8 NDUFV1 NEB OPA1 ORAI1 PABPN1 PDHA1 PDHB PDHX PDSS2 PET100 PFKM PGAM2 PGK1 PGM1 PHKA1 PHKA2 PHKB PHKG2 PIEZO2 PLEC PMM2 PNPLA2 PNPLA8 PNPT1 POGLUT1 POLG POLG2 POMGNT1 POMGNT2 POMK POMT1 POMT2 PREPL PUS1 PYGM RAPSN RBCK1 RYR1 SCN4A SCO1 SCO2 SDHA SDHAF1 SELENON* SERAC1 SGCA SGCB SGCD SGCG SIL1 SLC18A3 SLC19A3 SLC22A5 SLC25A20 SLC25A3 SLC25A4 SLC5A7 SNAP25 SPEG STAC3 STIM1 SUCLA2 SUCLG1 SURF1 SYNE1 SYNE2 SYT2 TACO1 TAZ TCAP TIA1 TK2 TMEM126B TMEM43 TMEM5 TNNI2 TNNT1 TNNT3 TNPO3 TOR1AIP1 TPK1 TPM2 TPM3 TRAPPC11 TRIM32 TRIM54 TRIM63 TRIP4 TRMU TRPV4 TSFM TTC19 TTN TWNK* TYMP UQCRQ VARS2 VCP VIPAS39 VMA21 VPS33B XK YARS2 ZBTB42 ZC4H2 *CAVIN1 (PTRF); FDX2 (FDX1L); LARGE1 (LARGE); SELENON (SEPN1); TWNK (C10orf2) atencionalcliente@healthincode.com I I

8 Miopatías estructurales Hemos denominado bajo el término estructurales aquellas formas de afectación muscular que alteran de forma primaria la estructura de las fibras musculares condicionando un mal funcionamiento de las mismas. En un primer abordaje de estas enfermedades, hemos considerado dos principales grupos de estudio en función de la edad de aparición de los síntomas, considerando: Enfermedades musculares estructurales congénitas (presentes desde el nacimiento) Enfermedades musculares estructurales de la infancia y edad adulta Para el abordaje amplio de las enfermedades musculares estructurales de causa genética, incluyendo las formas congénitas y las de inicio en la infancia y edad adulta, se ha elaborado un panel general que incluye 107 genes relacionados. Panel general de EMCG estructurales [107 genes] ACTA1 ADSSL1 AGL ANO5 B3GALNT2 B4GAT1 BAG3 BIN1 BVES CAPN3 CAV3 CCDC78 CFL2 CNTN1 COL12A1 COL6A1 COL6A2 COL6A3 CRYAB CHKB DAG1 DES DMD DNAJB6 DNM2 DOLK DPM1 DPM2 DPM3 DYSF EMD FHL1 FKRP FKTN FLNC GAA GBE1 GMPPB GNE HACD1 HNRNPDL HRAS ISPD ITGA7 KBTBD13 KLHL40 KLHL41 KLHL9 LAMA2 LAMP2 LARGE1* LDB3 LIMS2 LMNA LMOD3 MATR3 MEGF10 MTM1 MYF6 MYH2 MYH7 MYOT MYPN NEB ORAI1 PABPN1 PHKA1 PLEC PMM2 PNPLA2 POGLUT1 POMGNT1 POMGNT2 POMK POMT1 POMT2 RYR1 SELENON* SGCA SGCB SGCD SGCG SIL1 SPEG STAC3 STIM1 SYNE1 SYNE2 TCAP TIA1 TMEM43 TMEM5 TNNT1 TNPO3 TOR1AIP1 TPM2 TPM3 TRAPPC11 TRIM32 TRIM54 TRIM63 TRIP4 TRPV4 TTN VCP VMA21 XK *LARGE1 (LARGE); SELENON (SEPN1) I En negrita, se señalan los genes más relevantes Panel de EMCG estructurales congénitas [58 genes] ACTA1 B3GALNT2 B4GAT1 BIN1 CCDC78 CFL2 CNTN1 COL12A1 COL6A1 COL6A2 COL6A3 CHKB DAG1 DNM2 DOLK DPM1 DPM2 DPM3 FKRP FKTN GMPPB HACD1 HRAS ISPD ITGA7 KBTBD13 KLHL40 KLHL41 LAMA2 LARGE1* LMNA LMOD3 MEGF10 MTM1 MYF6 MYH2 MYH7 MYPN NEB ORAI1 PMM2 POMGNT1 POMGNT2 POMK POMT1 POMT2 RYR1 SELENON* SIL1 SPEG STAC3 STIM1 TMEM5 TNNT1 TPM2 TPM3 TRIP4 TTN *LARGE1 (LARGE); SELENON (SEPN1) I En negrita, se señalan los genes más relevantes El grupo de enfermedades musculares estructurales congénitas incluye todos aquellos genes relacionados con formas de miopatía congénita y distrofia muscular congénita. Las miopatías congénitas comprenden un grupo de trastornos caracterizados por anomalías morfológicas de tipo no distrófico en la biopsia muscular. Se calcula una prevalencia aproximada de 3,5-5: nacidos vivos (Sharma et al., 2009). La mayoría de estas enfermedades se manifiestan al nacimiento o poco después en forma de hipotonía, retraso en las adquisiciones motoras y una debilidad estática o no progresiva. A menudo, aunque estos síntomas hayan estado presentes desde el nacimiento, el diagnóstico no se alcanza hasta bien avanzada la infancia o incluso la edad adulta, ya que muchos de estos signos pueden pasar desapercibidos. Por otra parte, las distrofias musculares congénitas, aunque también presentan síntomas desde el nacimiento, suelen tener un curso más grave y progresivo y estar caracterizadas en biopsia por la presencia de distrofia muscular.

9 enfermedades musculares de causa genética I FENOTIPOS RELACIONADOS: Miopatía centronuclear Miopatía con cores centrales / minicores / multiminicores Desproporción congénita de tipos de fibras Miopatía nemalínica Enfermedades del colágeno tipo VI / miopatía de Bethlem / distrofia muscular congénita tipo Ulrich Distrofia muscular congénita con déficit de merosina / relacionada con LAMA2 Distroglicanopatías (síndrome de Walker-Warburg, enfermedad músculo-ojo-cerebro, distrofia muscular congénita tipo Fukuyama, otras formas de distrofia muscular congénita con / sin afectación del SNC) Síndrome de espina rígida con fallo respiratorio 9 Panel de EMCG estructurales de la infancia y edad adulta [56 genes] ADSSL1 ANO5 BAG3 BVES CAPN3 CAV3 CRYAB DES DMD DNAJB6 DNM2 DYSF EMD FHL1 FKRP FKTN FLNC GNE HNRNPDL ISPD KLHL9 LAMP2 LDB3 LIMS2 LMNA MATR3 MYH2 MYH7 MYOT NEB PABPN1 PLEC POMGNT1 POMT1 POMT2 SELENON* SGCA SGCB SGCD SGCG SYNE1 SYNE2 TCAP TIA1 TMEM43 TNPO3 TOR1AIP1 TRAPPC11 TRIM32 TRIM54 TRIM63 TRPV4 TTN VCP VMA21 XK *SELENON (SEPN1) I En negrita, se señalan los genes más relevantes El grupo de las enfermedades estructurales de la infancia y edad adulta comprende al resto de distrofias musculares: un grupo de enfermedades hereditarias que afectan al músculo esquelético con la característica de una degeneración progresiva de las fibras musculares que condiciona una pérdida de fuerza. Este grupo heterogéneo de enfermedades continúa siendo caracterizado desde el punto de vista clínico y molecular desde hace décadas, dando lugar a clasificaciones cada vez más complejas basadas en los intentos de una correlación genotipo-fenotipo. De momento, una de las clasificaciones más útiles en la práctica clínica continúa siendo el patrón predominante de debilidad, que permite identificar fenotipos que guiarán los estudios genéticos. En ellos nos hemos basado para ayudar a la toma de decisiones clínicas para elegir el mejor panel de diagnóstico molecular: Distrofinopatías (DMD) Distrofia muscular de cinturas (tanto a nivel pélvico como de hombros) Distrofia muscular tipo Emery-Dreifuss (caracterizada por una distribución escapulohumeral-peroneal y contracturas precoces, asociadas a cardiopatía) El grupo de miopatías distales (con patrón de afectación predominante a nivel distal) Distrofia muscular oculofaríngea* Distrofia facio-escápulo-humeral** Con la excepción de la distrofia muscular oculofaríngea* (cuyo mecanismo patogénico principal es la expansión de tripletes en el gen PABPN1, técnica realizada en nuestro laboratorio que requiere solicitud específica) y la distrofia facio-escápulo-humeral** (cuyo mecanismo patogénico principal es la contracción de una zona repetitiva en el gen DUX4, técnica no realizada en nuestro laboratorio), el resto de patologías cuentan con un panel específico para su estudio. Hemos incluido un panel adicional, seleccionado por las características peculiares en biopsia muscular, para estudio de las miopatías miofibrilares. atencionalcliente@healthincode.com I I

10 Panel de distrofias musculares de cinturas [34 genes] ANO5 BVES CAPN3 CAV3 DAG1 DES DMD DNAJB6 DYSF FKRP FKTN GAA GMPPB HNRNPDL ISPD LIMS2 LMNA MYOT PLEC POGLUT1 POMGNT1 POMK POMT1 POMT2 SGCA SGCB SGCD SGCG TCAP TNPO3 TOR1AIP1 TRAPPC11 TRIM32 TTN En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS: Anoctaminopatías Calpainopatías Caveolinopatías Desminopatías Disferlinopatías Fukutinopatías Laminopatías Miotilinopatías Sarcoglicanopatías Titinopatías Panel de miopatías distales [31 genes] ADSSL1 AGL ANO5 BAG3 CAV3 CRYAB DES DNM2 DYSF EMD FHL1 FLNC GAA GBE1 GNE KLHL9 LAMP2 LDB3 LMNA MATR3 MYH7 MYOT NEB PHKA1 PNPLA2 SELENON* TCAP TIA1 TRPV4 TTN VCP SELENON (SEPN1) I En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS Miopatía distal tipo Laing Miopatía distal tipo Miyoshi Miopatía distal tipo Nonaka Miopatía distal tipo Udd Miopatía distal tipo Welander Panel de miopatías miofibrilares [13 genes] ACTA1 BAG3 CRYAB DES DNAJB6 FHL1 FLNC LDB3 MYOT PLEC TRIM54 TRIM63 TTN En negrita, se señalan los genes más relevantes Panel de distrofias musculares tipo Emery-Dreifuss [7 genes] EMD FHL1 LMNA SYNE1 SYNE2 TMEM43 TTN En negrita, se señalan los genes más relevantes

11 enfermedades musculares de causa genética I Estudio genético de distrofinopatías [DMD] 11 Para el estudio de DMD, se puede realizar: un estudio mediante técnica de MLPA (para detección de la deleción/duplicación de uno o más exones) un estudio mediante NGS (capaz de detectar, además, mutaciones puntuales y pequeñas indels) Fenotipos relacionados: Distrofia muscular de Duchenne Distrofia muscular de Becker Miocardiopatía dilatada ligada a X Otros fenotipos DMD-relacionados Estudio de distrofia muscular oculofaríngea [PABPN1] Estudio de expansión de tripletes. REFERENCIAS 1. Darras BT, Menache-Stroninki CC, Hinton V, Kunkel LM. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood and Adolescence: A Clinician s Approach, 2nd ed, Darras BT, Jones HR Jr, Ryan MM, De Vivo DC (Eds), Academic Press, San Diego Emery AE. The muscular dystrophies. Lancet 2002; 359: Puckelwartz M, McNally EM. Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Handb Clin Neurol 2011; 101: Romero NB, Clarke NF. Congenital myopathies. Handb Clin Neurol 2013; 113: Sewry CA, Jimenez-Mallebrera C, Muntoni F. Congenital myopathies. Curr Opin Neurol 2008; 21: Selcen D. Myofibrillar myopathies. Neuromuscul Disord 2011; 21: Sharma MC, Jain D, Sarkar C, Goebel HH. Congenital myopathies--a comprehensive update of recent advancements. Acta Neurol Scand May;119(5): Wicklund MP. The muscular dystrophies. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19: atencionalcliente@healthincode.com I I

12 Miopatías metabólicas Las miopatías metabólicas son un grupo de enfermedades musculares hereditarias secundarias a defectos enzimáticos que afectan al proceso metabólico y de obtención de energía del músculo. Algunos de ellos son considerados errores congénitos del metabolismo, y, aunque son causas raras de miopatía, su importancia diagnóstica radica en que algunos de ellos son potencialmente tratables. La sintomatología puede simular otras formas de distrofia muscular o de miopatías inflamatorias, y a menudo se presentan con síntomas sutiles tales como elevación asintomática de CPK, calambres musculares, mialgias o mioglobinuria. Su prevalencia es desconocida: la enfermedad de Pompe (deficiencia de maltasa ácida) afecta a 1: individuos y la enfermedad de McArdle a 1: personas. Su etiopatogenia se relaciona con problemas en el metabolismo de glucógeno, de lípidos o a nivel de la fosforilación oxidativa mitocondrial. Por ello, hemos diseñado tres paneles específicos para cada ruta metabólica y un panel general que contempla todos los genes implicados en su conjunto. Panel general de miopatías metabólicas [113 genes] ABHD5 ACAD9 ACADM ACADS ACADVL AGK AGL AMPD1 BCS1L C12orf65 CASQ1 CAVIN1* COQ2 COQ9 COX10 COX15 CPT2 CHCHD10 CHKB EARS2 ECHS1 ENO3 ETFA ETFB ETFDH ETHE1 FARS2 FBXL4 FDX2* FLAD1 FOXRED1 GAA GBE1 GFER GFM1 GYG1 GYS1 HADHA HADHB IARS2 ISCU KLHL24 LAMP2 LDHA LIPT1 LPIN1 LRPPRC MICU1 MTFMT NDUFA1 NDUFA10 NDUFA12 NDUFA2 NDUFA4 NDUFA9 NDUFAF2 NDUFAF5 NDUFAF6 NDUFS1 NDUFS2 NDUFS3 NDUFS4 NDUFS7 NDUFS8 NDUFV1 OPA1 PDHA1 PDHB PDHX PDSS2 PET100 PFKM PGAM2 PGK1 PGM1 PHKA1 PHKA2 PHKB PHKG2 PNPLA2 PNPLA8 PNPT1 POLG POLG2 PUS1 PYGM RBCK1 SCO1 SCO2 SDHA SDHAF1 SERAC1 SLC19A3 SLC22A5 SLC25A20 SLC25A3 SLC25A4 SUCLA2 SUCLG1 SURF1 TACO1 TAZ TK2 TMEM126B TPK1 TRMU TSFM TTC19 TWNK* TYMP UQCRQ VARS2 YARS2 *CAVIN1(PTRF); FDX2(FDX1L); TWNK(C10orf2) I En negrita, se señalan los genes más relevantes Panel de miopatías relacionadas con el metabolismo de glucógeno [19 genes] AGL ENO3 GAA GBE1 GYG1 GYS1 KLHL24 LAMP2 LDHA PFKM PGAM2 PGK1 PGM1 PHKA1 PHKA2 PHKB PHKG2 PYGM RBCK1 En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS: GAA Enfermedad de Pompe (Glucogenosis tipo II) PYGM Enfermedad de McArdle (Glucogenosis tipo V) LAMP2 Enfermedad de Danon PFKM Deficiencia de fosfofructoquinasa muscular (Glucogenosis tipo VII) GYG1 / RBCK1 Miopatía con cuerpos de poliglucosano AGL / GBE1 Deficiencia de enzima desramificadora / ramificadora del glucógeno PGAM2 Deficiencia de fosfoglicerato mutasa (Glucogenosis tipo X) PGK1 Deficiencia de fosfoglicerato quinasa PGM1 Error congénito de glicosilación tipo It PHKA1 / PHKA2 / PHKB / PHKG2 Deficiencia de fosforilasa quinasa (Glucogenosis tipo IX) LDHA Deficiencia de lactato deshidrogenasa (Glucogenosis tipo XI) ENO3 Deficiencia de enolasa tipo III

13 enfermedades musculares de causa genética I Panel de miopatías relacionadas con el metabolismo de lípidos [15 genes] 13 ABHD5 ACADM ACADS ACADVL AMPD1 CAVIN1* CPT2 ETFA ETFB ETFDH FLAD1 LPIN1 PNPLA2 SLC22A5 SLC25A20 *CAVIN1(PTRF) I En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS: ACADS / ACADM / ACADVL Déficit de acil-coa de cadena corta / media / muy larga AMPD1 Miopatía por deficiencia de mioadenilato deaminasa CPT2 Déficit de carnitina palmitoiltransferasa tipo 2 ETFA / ETFB / ETFDH Aciduria glutárica tipo 2 FLAD1 Miopatía por déficit de la sintasa del flavin-adenin-dinucleótido LPIN1 Mioglobinuria recurrente PNPLA2 Miopatía por acúmulo de lípidos neutros CAVIN1 (PTRF) Lipodistrofia congénita tipo 4 SLC22A5 Deficiencia primaria de carnitina SLC25A20 Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa ABHD5 Síndrome de Chanarin-Dorfman Panel de miopatías mitocondriales de causa nuclear [79 genes] ACAD9 AGK BCS1L C12orf65 CASQ1 COQ2 COQ9 COX10 COX15 CHCHD10 CHKB EARS2 ECHS1 ETHE1 FARS2 FBXL4 FDX2* FOXRED1 GFER GFM1 HADHA HADHB IARS2 ISCU LIPT1 LRPPRC MICU1 MTFMT NDUFA1 NDUFA10 NDUFA12 NDUFA2 NDUFA4 NDUFA9 NDUFAF2 NDUFAF5 NDUFAF6 NDUFS1 NDUFS2 NDUFS3 NDUFS4 NDUFS7 NDUFS8 NDUFV1 OPA1 PDHA1 PDHB PDHX PDSS2 PET100 PNPLA8 PNPT1 POLG POLG2 PUS1 SCO1 SCO2 SDHA SDHAF1 SERAC1 SLC19A3 SLC25A3 SLC25A4 SUCLA2 SUCLG1 SURF1 TACO1 TAZ TK2 TMEM126B TPK1 TRMU TSFM TTC19 TWNK* TYMP UQCRQ VARS2 YARS2 *FDX2(FDX1L); TWNK(C10orf2) I En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS: Deficiencia aislada de complejos de la cadena respiratoria mitocondrial Deficiencia combinada de la fosforilación oxidativa Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa Deficiencia primaria de coenzima Q Deficiencia de proteína trifuncional Oftalmoplejia externa progresiva / Atrofia óptica hereditaria Encefalopatía etilmalónica / metilglutacónica Encefalopatía con respuesta a tiamina / biotina Miopatía con acidosis láctica Síndrome de Alpers-Huttenlocher Síndrome de depleción de ADNmt Síndrome de Leigh Síndrome de Barth Síndrome de Perrault Síndrome de Sengers REFERENCIAS 1. Berardo A, DiMauro S, Hirano M. A diagnostic algorithm for metabolic myopathies. Curr Neurol Neurosci Rep 2010; 10: Darras BT, Friedman NR. Metabolic myopathies: a clinical approach; part I. Pediatr Neurol 2000; 22: van Adel BA, Tarnopolsky MA. Metabolic myopathies: update J Clin Neuromuscul Dis 2009; 10: atencionalcliente@healthincode.com I I

14 Miotonía La miotonía hace referencia a un síntoma neurológico que describe la dificultad para la relajación muscular tras una contracción. Puede existir un patrón de afectación, aunque también se pueden afectar todos los grupos musculares. Entre las causas heredadas, existen dos grupos fundamentalmente: La miotonía distrófica (o la distrofia muscular miotónica, cuya forma principal también es conocida como DM1 o enfermedad de Steinert): su prevalencia se calcula en 1: individuos. Clínicamente es una enfermedad multisistémica, donde la miotonía se acompaña de debilidad muscular, problemas de conducción cardíaca, cataratas y problemas endocrinos y gastrointestinales. El mecanismo molecular consiste en una expansión de trinucleótidos en el gen DMPK, por lo que su diagnóstico requiere un test específico. Las miotonías no distróficas pertenecen al grupo de las canalopatías y su defecto genético condiciona la aparición de síntomas que incluyen miotonía, así como debilidad, mialgias, episodios de parálisis, etc. Panel de miotonías no distróficas [8 genes] ATP2A1 CACNA1S CLCN1 HSPG2 KCNJ18 KCNJ2 KCNJ5 SCN4A En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS: CLCN1 SCN4A CACNA1S ATP2A1 KCNJ2, KCNJ18, KCNJ5 KCNJ18 HSPG2 Miotonía congénita (Thomsen / Becker) Miotonía congénita Paramiotonía congénita Parálisis periódica hiper / hipocaliémica Parálisis periódica hipocaliémica Miopatía de Brody Síndrome de Andersen-Tawil Parálisis periódica tirotóxica Síndrome de Schwartz-Jampel Estudio de distrofia miotónica tipo I [DMPK] Estudio de expansión de tripletes. REFERENCIAS 1. Udd B, Krahe R. The myotonic dystrophies: molecular, clinical, and therapeutic challenges. Lancet Neurol 2012; 11: Miller TM. Differential diagnosis of myotonic disorders. Muscle Nerve 2008; 37:293-9.

15 enfermedades musculares de causa genética I Miastenia congénita La miastenia congénita es una enfermedad producida por un defecto bioquímico o una alteración estructural de la unión neuromuscular que condiciona una clínica de debilidad y fatigabilidad muscular desde el nacimiento o la infancia temprana. Conviene diferenciar estas formas de enfermedad de la miastenia gravis (de origen autoinmune) y de las formas neonatales (en hijos de madres con miastenia gravis). La prevalencia de los síndromes miasténicos congénitos se ha estimado entre 1: (GeneReviews) y 9,2: (Parr et al., 2014). Su etiología es en gran parte genética. A día de hoy, se conocen diversos genes implicados, permitiendo que hasta 2/3 de los casos tengan un diagnóstico genético positivo (Jacob et al., 2009). Los genes más frecuentemente implicados y su rendimiento son: CHRNE (50%), RAPSN (15-20%), COLQ (10-15%), DOK7 (10-15%), CHAT (5%) y GFPT1 (2%). Hemos incluido estos 6 genes como parte del estudio básico, contando con un panel ampliado de 23 genes relacionados que permitirán optimizar el rendimiento diagnóstico. 15 Panel ampliado de miastenia congénita [23 genes] AGRN ALG14 ALG2 COL13A1 COLQ CHAT CHRNA1 CHRNB1 CHRND CHRNE DOK7 DPAGT1 GFPT1 GMPPB LRP4 MUSK PREPL RAPSN SCN4A SLC18A3 SLC5A7 SNAP25 SYT2 En negrita, se señalan los genes más relevantes Panel básico de miastenia congénita [6 genes] COLQ CHAT CHRNE DOK7 GFPT1 RAPSN REFERENCIAS 1. Abicht A, Müller J S, Lochmüller H. Congenital Myasthenic Syndromes May 9 [updated 2016 Jul 14]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; Jacob S, Viegas S, Lashley D, Hilton-Jones D. Myasthenia gravis and other neuromuscular junction disorders. Pract Neurol Dec;9(6): Parr JR, Andrew MJ, Finnis M, Beeson D, Vincent A, Jayawant S. How common is childhood myasthenia? The UK incidence and prevalence of autoimmune and congenital myasthenia. Arch Dis Child Jun;99(6): atencionalcliente@healthincode.com I I

16 Artrogriposis La artrogriposis o artrogriposis múltiple congénita (AMC) se caracteriza por la presencia de contracturas articulares múltiples a distintos niveles corporales presentes desde el nacimiento y con un carácter no progresivo. Se calcula que hasta un 1% de los recién nacidos nace con algún tipo de contractura congénita, aunque la prevalencia del cuadro de artrogriposis múltiple congénita se estima en 1:3.000 nacidos vivos (Lowry et al., 2010). Aproximadamente 2/3 de los individuos afectados pueden llegar a tener un diagnóstico a la edad de dos años y se está haciendo un gran progreso en la identificación de causas genéticas y no genéticas específicas de la artrogriposis (Hall et al., 2014). Se ha calculado que aproximadamente en un 30% de los casos se puede identificar una causa genética (Dimitraki et al., 2011). Existen diversas formas que conviene diferenciar a la hora de seleccionar el estudio genético: La amioplasia ó artrogriposis clásica supone 1/3 de los casos, con una prevalencia de 1: nacidos vivos. Son casos esporádicos, con afectación de los cuatro miembros, respetando tronco y sin afectación multisistémica. Habitualmente, no tienen causa genética y su etiología es debida a factores materno-fetales durante el embarazo. De todos modos, clínicamente, algunas formas pueden recordar a las formas de artrogriposis distal, por lo que conviene seleccionar los casos cuidadosamente en función de la sospecha clínica y los antecedentes de cara a solicitar un estudio genético. Aquellos individuos que asocian afectación del SNC (malformaciones, discapacidad intelectual u otros trastornos del desarrollo) o rasgos dismórficos requerirán una evaluación que incluya estudios cromosómicos y de dosis genómica (cariotipo, SNP-arrays, etc). Los estudios genéticos dirigidos son más apropiados y tienen un mayor rendimiento para las artrogriposis distales y las condiciones letales asociadas a pterigium múltiple, para las cuales hemos diseñado paneles específicos. Conviene tener en cuenta además que hasta un 5% de las artrogriposis son secundarias a miopatías y síndromes miasténicos congénitos (Darras et al., 2015), las cuales son abordadas desde un panel diagnóstico ampliado de artrogriposis.

17 enfermedades musculares de causa genética I Panel ampliado de artrogriposis [51 genes] 17 ACTA1 ADCY6 ADGRG6 ASCC1 BIN1 CNTNAP1 COL6A1 COL6A2 COL6A3 CHAT CHRNA1 CHRNB1 CHRND CHRNE CHRNG CHST14 DNM2 DOK7 ECEL1 FBN1 FBN2 FKRP FKTN GLDN GLE1 KLHL40 KLHL41 LAMA2 LMNA MUSK MYBPC1 MYH2 MYH3 MYH8 NALCN NEB PIEZO2 POMGNT2 RAPSN RYR1 SELENON* SYNE1 TNNI2 TNNT3 TPM2 TPM3 TRIP4 VIPAS39 VPS33B ZBTB42 ZC4H2 *SELENON (SEPN1) Panel de pterigium múltiple, síndrome de Escobar y relacionados [15 genes] ADCY6 ADGRG6 CNTNAP1 CHRNA1 CHRNB1 CHRND CHRNG DOK7 GLDN GLE1 MUSK MYBPC1 PIEZO2 RAPSN ZBTB42 Panel de artrogriposis distales [10 genes] ECEL1 FBN2 MYBPC1 MYH2 MYH3 MYH8 PIEZO2 TNNI2 TNNT3 TPM2 En negrita, se señalan los genes más relevantes REFERENCIAS 1. Dimitraki M, Tsikouras P, Bouchlariotou S, Dafopoulos A, Konstantou E, Liberis V. Prenatal assessment of arthrogryposis. A review of the literature. J Matern Fetal Neonatal Med Jan;24(1): Hall JG. Arthrogryposis (multiple congenital contractures): diagnostic approach to etiology, classification, genetics, and general principles. Eur J Med Genet Aug;57(8): Lowry RB, Sibbald B, Bedard T, Hall JG. Prevalence of multiple congenital contractures including arthrogryposis multiplex congenita in Alberta, Canada, and a strategy for classification and coding. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol Dec;88(12): Darras BT, Menache-Stroninki CC, Hinton V, Kunkel LM. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood and Adolescence: A Clinician s Approach, 2nd ed, Darras BT, Jones HR Jr, Ryan MM, De Vivo DC (Eds), Academic Press, San Diego atencionalcliente@healthincode.com I I

18 Neuropatías hereditarias PANEL GENERAL DE NEUROPATÍA HEREDITARIA [107 genes] CHARCOT-MARIE- TOOTH (CMT) MOTORA SENSITIVO- AUTONÓMICA METABÓLICA Panel ampliado de CMT [63 genes] Neuropatía motora/ atrofia muscular espinal SMN1- negativa [30 genes] Neuropatía sensitivoautonómica hereditaria [22 genes] Neuropatía metabólica [18 genes] CMT-desmielinizante/ intermedio [30 genes] CMT-axonal / intermedio [46 genes] CMT-sordera [21 genes] CMT-romaní [3 genes] CMT- panel básico [4 genes] Estudio de dosis CMT1A/ HNPP mediante MLPA [PMP22]

19 neuropatías hereditarias I La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) o neuropatía sensitivo-motora es la enfermedad neuromuscular hereditaria más frecuente, con una prevalencia de 1:2.500 individuos (Suter and Sherer, 2003). CMT es un trastorno complejo a nivel molecular, con al menos variantes genéticas asociadas a unos 80 genes (Timmerman et al., 2014). En las series amplias descritas, la alteración molecular se identifica en el 60-70% de los pacientes (80% de las formas desmielinizantes y 25% de las formas axonales) (Rossor et al., 2015). En torno al 90% de las alteraciones se distribuyen en los genes PMP22, MPZ, GJB1 y MFN2 (DiVicenzo et al., 2015), aunque esta cifra varía entre poblaciones, reduciéndose particularmente en regiones con alta prevalencia de formas con herencia recesiva. El 40-50% de los casos de CMT son desmielinizantes o tipo 1 (CMT1), de los cuales el 70-80% están causados por la duplicación de una región de aproximadamente 1,5 Mb que contiene el gen PMP22 (CMT1A). La neuropatía motora hereditaria (HMN) comprende el 10% de todas las neuropatías hereditarias, con una tasa de diagnóstico del 20-32% (Bansagi et al., 2017). 19 Panel general de neuropatías hereditarias [107 genes] AAAS AARS ABCD1 AIFM1 APTX ASAH1 ATL1 ATL3 BICD2 BSCL2 CCT5 CHCHD10 COX6A1 CYP27A1 DCTN1 DHTKD1 DNAJB2 DNM2 DNMT1 DST DYNC1H1 EGR2 ELP1* FBLN5 FBXO38 FGD4 FIG4 FXN GAN GARS GDAP1 GJB1 GJB3 GM2A GNB4 HARS HEXA HEXB HINT1 HK1 HSPB1 HSPB3 HSPB8 IGHMBP2 INF2 KARS KIF1A KIF5A L1CAM LITAF LMNA LRSAM1 MARS MED25 MFN2 MME MORC2 MPV17 MPZ MTMR2 NAGLU NDRG1 NEFH NEFL NGF NTRK1 PDK3 PHYH PLEKHG5 PLP1 PMP22 PNKP POLG PRPS1 PRX RAB7A REEP1 RETREG1* SBF1 SBF2 SCN10A SCN11A SCN9A SEPT9 SETX SGPL1 SH3TC2 SIGMAR1 SLC12A6 SLC52A2 SLC52A3 SLC5A7 SOX10 SPG11 SPTLC1 SPTLC2 SURF1 TFG TRIM2 TRPA1 TRPV4 TTR UBA1 VAPB VCP WNK1 YARS *ELP1(IKBKAP); RETREG1 (FAM134B) FENOTIPOS RELACIONADOS: PMP22 Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A o duplicación de región 17p12) PMP22 GAN SEPT9 ELP1(IKBKAP) Neuropatía tomacular / neuropatía con susceptibilidad a las parálisis por presión (HNPP o deleción de región 17p12) Neuropatía axonal gigante Amiotrofia neurálgica hereditaria Disautonomía familiar Loci incluidos: CMT1A, CMT1B, CMT1C, CMT1D, CMT1E, CMT1F, CMT2A2A, CMT2A2B, CMT2B, CMT2B1, CMT2B2, CMT2C, CMT2CC, CMT2D, CMT2E, CMT2F, CMT2I, CMT2J, CMT2K, CMT2L, CMT2M, CMT2N, CMT2O, CMT2P, CMT2R, CMT2S, CMT2T, CMT2U, CMT2V, CMT2V, CMT2W, CMT2Z, CMT4A, CMT4B1, CMT4B2, CMT4B3, CMT4C, CMT4D, CMT4F, CMT4G, CMT4H, CMT4J, CMT4K, CMTDIB, CMTDIC, CMTDIE, CMTDIF, CMTRIA, CMTRIB, CMTRIC, CMTRID, CMTX1, CMTX6, DSMA1, DSMA2, DSMA3, DSMA4, DSMA5, FEPS1, FEPS2, FEPS3, HMN2A, HMN2B, HMN2D, HMN5A, HMN5B, HMN7B, HMN8, HSAN1A, HSAN2B, HSAN2D, HSAN3, HSAN4, HSAN5, HSAN7, HSN1C, HSN1D, HSN1E, HSN1F, HSN2A, HSN2C, SMALED1, SMALED2 atencionalcliente@healthincode.com I I

20 Charcot-Marie-Tooth Panel ampliado de Charcot-Marie-Tooth [63 genes] AARS AIFM1 BICD2 BSCL2 COX6A1 DCTN1 DNAJB2 DNM2 DYNC1H1 EGR2 FBLN5 FBXO38 FGD4 FIG4 FXN GAN GARS GDAP1 GJB1 GJB3 GNB4 HARS HINT1 HK1 HSPB1 HSPB8 IGHMBP2 INF2 KARS LITAF LMNA LRSAM1 MARS MED25 MFN2 MME MORC2 MPZ MTMR2 NAGLU NDRG1 NEFH NEFL PDK3 PLEKHG5 PMP22 PNKP PRX RAB7A SBF1 SBF2 SGPL1 SH3TC2 SLC12A6 SLC52A2 SLC52A3 SPG11 SURF1 TFG TRIM2 TRPV4 VCP YARS En negrita, se señalan los genes más relevantes Panel de CMT de tipo desmielinizante / intermedio [30 genes] AIFM1 COX6A1 DNM2 EGR2 FBLN5 FGD4 FIG4 GDAP1 GJB1 GJB3 GNB4 HARS HK1 INF2 KARS LITAF LRSAM1 MPV17 MPZ MTMR2 NDRG1 NEFL PLEKHG5 PMP22 PRX SBF1 SBF2 SH3TC2 SURF1 YARS En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS: AIFM1 FBLN5 GJB3 INF2 MPV17 SH3TC2 Síndrome de Cowchock Neuropatía con / sin degeneración macular asociada a la edad Neuropatía periférica con sordera Neuropatía sensitivo-motora asociada a glomerulosclerosis focal segmentaria Síndrome de depleción mitocondrial tipo 6 (hepatocerebral) Mononeuropatía del nervio mediano Panel de CMT de tipo axonal / intermedio [46 genes] AARS AIFM1 COX6A1 CHCHD10 DHTKD1 DNAJB2 DNM2 DYNC1H1 GAN GARS GDAP1 GJB1 GNB4 HARS HINT1 HSPB1 HSPB8 IGHMBP2 INF2 KARS KIF5A LMNA LRSAM1 MARS MED25 MFN2 MME MORC2 MPZ NAGLU NEFH NEFL PDK3 PLEKHG5 RAB7A SGPL1 SLC12A6 SLC52A2 SLC52A3 SPG11 SURF1 TFG TRIM2 TRPV4 VCP YARS En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS: HINT1 KIF5A SLC12A6 TFG Neuropatía axonal y neuromiotonía Paraparesia espástica Neuropatía periférica con agenesia del cuerpo calloso Neuropatía sensitivo motora de tipo Okinawa Panel de CMT con sordera [21 genes] AARS AIFM1 EGR2 GJB1 GJB3 INF2 LITAF LRSAM1 MFN2 MPZ MTMR2 NDRG1 NEFL PDK3 PMP22 PRPS1 PRX SBF2 SH3TC2 SURF1 TFG

21 neuropatías hereditarias I Panel de CMT en población romaní [3 genes] 21 HK1 NDRG1 SH3TC2 FENOTIPOS RELACIONADOS: HK1 NDRG1 Neuropatía sensitivo-motora tipo Russe Neuropatía sensitivo-motora tipo Lom Panel básico de CMT [4 genes] GJB1 MFN2 MPZ PMP22 Estudio de dosis CMT1A/HNPP mediante MLPA [región de PMP22 en 17p12] Motora Panel de neuropatía motora / atrofia muscular espinal SMN1-negativa [30 genes] AARS ASAH1 BICD2 BSCL2 CHCHD10 DCTN1 DNAJB2 DYNC1H1 FBXO38 GARS HARS HEXB HINT1 HSPB1 HSPB3 HSPB8 IGHMBP2 MFN2 MORC2 PLEKHG5 REEP1 SETX SIGMAR1 SLC52A2 SLC52A3 SLC5A7 TFG TRPV4 UBA1 VAPB En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS: ASAH1 BICD2, DYNC1H1 BSCL2 CHCHD10 HEXB SETX SLC52A2, SLC52A3 UBA1 VAPB Atrofia muscular espinal con epilepsia mioclónica progresiva Atrofia muscular espinal de predominio en miembros inferiores Síndrome de Silver Atrofia muscular espinal tipo Jokela Gangliosidosis GM2 Esclerosis lateral amiotrófica juvenil Síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere / Fazio-Londe Atrofia muscular espinal ligada al cromosoma X Atrofia muscular espinal tipo Finkel atencionalcliente@healthincode.com I I

22 Sensitivo-autonómica Panel de neuropatía sensitivo-autonómica [22 genes] ATL1 ATL3 CCT5 DNMT1 DST ELP1* KIF1A KIF5A NAGLU NGF NTRK1 RAB7A RETREG1* SCN10A SCN11A SCN9A SEPT9 SPTLC1 SPTLC2 TRPA1 TTR WNK1 *ELP1(IKBKAP); RETREG1(FAM134B) I En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS: NTRK1 SCN9A SCN10A, SCN11A, TRPA1 Insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis Eritromelalgia, dolor paroxístico, insensibilidad al dolor Síndrome de dolor episódico Metabólica Panel de neuropatía metabólica [18 genes] AAAS ABCD1 APTX CYP27A1 FXN GAN GJB3 GM2A HEXA HEXB L1CAM PHYH PLP1 PNKP POLG PRPS1 SOX10 TTR FENOTIPOS RELACIONADOS: AAAS ABCD1 APTX, PNKP CYP27A1 HEXA, HEXB, GM2A PHYH PLP1 POLG Síndrome de triple A / Allgrove / acalasia-adisonianismo-alacrimia Adrenoleucodistrofia Ataxia con apraxia oculomotora Xantomatosis cerebrotendinosa Gangliosidosis GM2 Enfermedad de Refsum Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher Neuropatía asociada a POLG SOX10 Neuropatía desmielinizante, desmielinización central, s. de Waardenburg / Hirschsprung TTR Neuropatía amiloide REFERENCIAS 1. Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, Antoniadi T, Evangelista T, Miller J, Greenslade M, Forester N, Duff J, Bradshaw A, Kleinle S, Boczonadi V, Steele H, Ramesh V, Franko E, Pyle A, Lochmüller H, Chinnery PF, Horvath R. Genetic heterogeneity of motor neuropathies. Neurology Mar 28;88(13): DiVincenzo C, Elzinga CD, Medeiros AC, Karbassi I, Jones JR, Evans MC, Braastad CD, Bishop CM, Jaremko M, Wang Z, Liaquat K, Hoffman CA, York MD, Batish SD, Lupski JR, Higgins JJ. The allelic spectrum of Charcot-Marie-Tooth disease in over 17,000 individuals with neuropathy. Mol Genet Genomic Med Nov;2(6): Rossor AM, Evans MR, Reilly MM. A practical approach to the genetic neuropathies. Pract Neurol Jun;15(3): Suter U, Scherer SS. Disease mechanisms in inherited neuropathies. Nat Rev Neurosci Sep;4(9): Timmerman V, Strickland AV, Züchner S. Genetics of Charcot-Marie-Tooth (CMT) Disease within the Frame of the Human Genome Project Success. Genes (Basel) Jan 22;5(1):13-32.

23 neuropatías hereditarias I Correlación genotipo-fenotipo en neuropatías. Asociaciones sintomáticas más frecuentes. 23 CMT+ deformación de columna CMT+atrofia óptica CMT+parálisis diafragma / cuerdas vocales CMT+afectación predominante en MMSS CMT- congénita infancia temprana Enf. Dejerine-Sottas / hipomielinización congénita Polineuropatía + piramidalismo Polineuropatía+ afectación SNC Neuropatía de fibra pequeña / relacionada con dolor EGR2 GDAP1 EGR2 BSCL2 EGR2 EGR2 ALS2 AIFM1 NTRK1 FGD4 MFN2 GDAP1 GARS FGD4 MPZ ATL1 ALS2 SCN9A FIG4 PRPS1 IGHMBP2 HSPB8 GDAP1 PMP22 B4GALNT1 ATL1 SCN10A GARS MFN2 REEP1 MFN2 PRX BICD2 B4GALNT1 SCN11A GDAP1 MPZ TFG MPZ BSCL2 BICD2 TRPA1 HK1 MTMR2 MTMR2 C12orf65 BSCL2 HSPB8 PMP22 NEFL CCT5 C12orf65 LMNA TRPV4 PMP22 DDHD1 CCT5 MFN2 PRX DYNC1H1 DDHD1 MPZ SBF2 EGR2 DDHD1 MTMR2 SH3TC2 FA2H DYNC1H1 NDRG1 TRPV4 KIF5A EGR2 PMP22 MARS FA2H PRX MFN2 FXN SBF2 NEFL GAN SH3TC2 NIPA1 GARS SLC12A6 PLP1 GJB1 TRPV4 PNPLA6 INF2 REEP1 KIF5A SETX MARS SPG11 MFN2 SPG20 NEFL SPG7 NIPA1 TFG NTRK1 VCP PLP1 ZFYVE26 PNPLA6 REEP1 SACS SETX SH3TC2 SLC12A6 SPG11 SPG20 SPG7 TFG VCP ZFYVE26 atencionalcliente@healthincode.com I I

24 Trastornos del movimiento PANEL GENERAL DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO [123 genes] DISTONÍA PARKINSON COREA CALCIFICACIÓN NBIAS PAROXÍSTICOS METABÓLICOS GB Panel ampliado de distonía [24 genes] Panel ampliado de Parkinson y relacionados [14 genes] Corea y síndromes Huntington-like [19 genes] Calcificación de ganglios basales [11 genes] Neurodegeneración con acúmulo de hierro cerebral (NBIAS) [10 genes] Trastornos del movimiento paroxísticos [18 genes] Trastornos del movimiento de origen metabólico [32 genes] Distonía primaria [8 genes] Parkinson clásico [6 genes] Panel específico de síndrome de Aicardi- Goutières [7 genes] Panel específico de lipofuscinosis neuronal ceroidea [11 genes] Distonía dopasensible [3 genes] Parkinsonismo de inicio adolescente [6 genes] Distonía mioclónica [3 genes]

25 trastornos del movimiento I Enfoque diagnóstico amplio para todo tipo de trastornos del movimiento considerados a estudio, independientemente de la edad. 25 Panel general de trastornos del movimiento [123 genes] ADAR ADCY5 ANO3 APTX ARSA ATP13A2 ATP1A2 ATP1A3 ATP6AP2 ATP7B BCAP31 C19orf12 CACNA1A CACNA1B CACNB4 CIZ1 CLN3 CLN5 CLN6 CLN8 COASY COL6A3 CP CTSD CTSF CYP27A1 DCAF17 DCTN1 DLAT DNAJC5 DNAJC6 FA2H FBXO7 FOLR1 FTL GALC GBA GCDH GCH1 GLB1 GLRA1 GLRB GM2A GNAL GRN HEXA HEXB HPCA HPRT1 IFIH1 KCNA1 KCNMA1 KCNQ2 KCTD17 KIF1C KMT2B L2HGDH LRRK2 MAPT MECR MFSD8 NKX2-1 NPC1 NPC2 NUP62 PANK2 PARK7* PDE10A PDE8B PDGFB PDGFRB PDHA1 PINK1 PLA2G6 PLP1 PNKD POLG PPT1 PRKN* PRKRA PRNP PRRT2 PTS QDPR RNASEH2A RNASEH2B RNASEH2C RNF216 SAMHD1 SCN1A SCN9A SGCE SLC19A3 SLC1A3 SLC20A2 SLC25A19 SLC2A1 SLC30A10 SLC39A14 SLC6A3 SLC6A5 SMPD1 SNCA SPG11 SPR SQSTM1 SYNJ1 TENM4 TH THAP1 TIMM8A TOR1A TPK1 TPP1 TREX1 TUBB4A VAC14 VPS13A VPS35 WDR45 XK XPR1 ZFYVE26 *PRKN(PARK2); PARK7(DJ1) Además de incluir todos los genes ya presentes en cada uno de los paneles específicos, se han incluido algunos otros genes pertenecientes a cuadros más raros y con fenotipos más complejos. Destacamos la inclusión en este panel de: FENOTIPOS RELACIONADOS: ADCY5 BCAP31 KIF1C, APTX, SQSTM1 PLP1 POLG SPG11, ZFYVE26 TENM4 TIMM8A Discinesia familiar con mioquimias faciales Hipomielinización cerebral con distonía y sordera Cuadros neurodegenerativos con ataxia y trastornos oculomotores Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher Síndrome atáxico de origen mitocondrial Paraparesia espástica complicada Temblor esencial hereditario Síndrome de Mohr-Tranebjaerg (distonía y sordera) atencionalcliente@healthincode.com I I

26 Distonía La distonía se caracteriza por contracciones musculares sostenidas o intermitentes que producen posturas y movimientos anormales, a menudos repetitivos. Los síntomas de distonía pueden comenzar de forma temprana en la infancia hasta la adultez tardía, afectando a una parte del cuerpo (focales), a varias (multifocal, segmentaria) o a muchas (generalizada). Habitualmente, este último grupo de distonías generalizadas suelen consistir en trastornos progresivos e incapacitantes de inicio en la adolescencia, con base genética conocida. El grupo de las distonías focales primarias casi siempre ocurren en adultos y suelen implicar el cuello, la cara o los brazos, contando con un menor número de genes conocidos, aunque hasta un 25% suelen tener antecedentes familiares positivos (Steeves et al., 2012). Cabe destacar que las distonías son enfermedades con una gran heterogeneicidad fenotípica y genotípica, en muchos casos con una penetrancia incompleta incluso dentro de una misma familia (Albanese et al., 2013). Se calcula una prevalencia de unos 16: individuos (Steeves et al., 2012). Aunque existen numerosos factores de riesgo descritos mediante estudios de asociación, el abordaje diagnósticogenético está orientado a poder realizar diagnósticos de aplicabilidad clínica para el paciente. Para ello, se han establecido cuatro grupos fenotípicos: Distonía primaria (aislada, focal o generalizada, como síntoma principal): panel básico de 8 genes, con particular relevancia de TOR1A (DYT1), THAP1 (DYT6) y GNAL (DYT25, distonía cráneo-cervical del adulto). Distonía dopa-sensible o enfermedad de Segawa: panel específico de 3 genes (GCH1, TH y SPR). Distonía mioclónica: panel específico de 3 genes (SGCE o DYT11, cuyo rendimiento es de hasta el 50 % en los casos familiares, incluyendo TOR1A (DYT1) y el recientemente descrito KCTD17 como diferenciales). Distonía combinada distonía plus o fenotipos con distonía compleja: panel ampliado de 24 genes para un abordaje etiológico más exhaustivo y en casos complejos. Panel ampliado de distonía [24 genes] ANO3 ATP1A3 CACNA1B CIZ1 COL6A3 GCH1 GNAL HPCA KCTD17 KMT2B MECR PNKD PRKRA PRRT2 SGCE SLC2A1 SLC30A10 SLC39A14 SLC6A3 SPR TH THAP1 TOR1A TUBB4A Panel de distonía primaria [8 genes] ANO3 CIZ1 GNAL HPCA PRKRA THAP1 TOR1A TUBB4A En negrita, se señalan los genes más relevantes Panel de distonía dopa-sensible GCH1 SPR TH Panel de distonía mioclónica KCTD17 SGCE TOR1A [3 genes] En negrita, se señalan los genes más relevantes [3 genes] En negrita, se señalan los genes más relevantes REFERENCIAS 1. Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, Delong MR, Fahn S, Fung VS, Hallett M, Jankovic J, Jinnah HA, Klein C, Lang AE, Mink JW, Teller JK. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord Jun 15;28(7): Steeves TD, Day L, Dykeman J, Jette N, Pringsheim T. The prevalence of primary dystonia: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord Dec;27(14):

27 trastornos del movimiento I Parkinson El parkinsonismo se refiere a un grupo de síndromes neurológicos con bradicinesia, rigidez muscular, temblor en reposo e inestabilidad postural. La enfermedad de Parkinson, la forma más común de parkinsonismo y la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente (tras la enfermedad de Alzheimer), se caracteriza clínicamente por estos cuatro síntomas motores cardinales, así como una buena respuesta a tratamiento con levodopa. Su prevalencia se estima en torno al 1-2% de la población a los 65 años, y en torno al 4% a los 85 años. Aproximadamente un 15% de los casos son familiares, aunque existen estudios en los que señalan que hasta un 60% de los casos esporádicos podrían explicarse por factores genéticos (Hamza et al., 2010). A día de hoy se considera una enfermedad multifactorial, con numerosos factores ambientales y genéticos involucrados. Los determinantes monogénicos más frecuentemente implicados han sido seleccionados para un panel básico de estudio de esta enfermedad, incluyendo: SNCA, LRRK2 y VPS35 (de transmisión autosómica dominante en cuadros generalmente tardíos) y PRKN (PARK2), PINK1 y PARK7 (DJ1) (de transmisión autosómica recesiva y comienzo más temprano). Para el estudio de parkinsonismos de aparición precoz, habitualmente durante la adolescencia (<20 años), hemos diseñado un panel específico con las causas más frecuentes. Otro tipo de parkinsonismos atípicos y cuadros parkinson-plus (tales como la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal, la atrofia multisistémica o la demencia por cuerpos de Lewy) están contempladas en un panel ampliado. 27 Panel ampliado de Parkinson y relacionados [14 genes] ATP13A2 ATP6AP2 DCTN1 DNAJC6 FBXO7 LRRK2 MAPT PARK7* PINK1 PLA2G6 PRKN* SNCA SYNJ1 VPS35 *PARK7 (DJ1); PRKN (PARK2) I En negrita, se señalan los genes más relevantes Panel de Parkinson clásico [6 genes] LRRK2 PARK7* PINK1 PRKN* SNCA VPS35 *PARK7 (DJ1); PRKN (PARK2) I En negrita, se señalan los genes más relevantes Panel de parkinsonismo de inicio adolescente [6 genes] ATP13A2 ATP6AP2 DNAJC6 FBXO7 PLA2G6 SYNJ1 En negrita, se señalan los genes más relevantes REFERENCIAS 1. Hamza TH, Payami H. The heritability of risk and age at onset of Parkinson's disease after accounting for known genetic risk factors. J Hum Genet Apr;55(4): atencionalcliente@healthincode.com I I

28 Corea y síndromes Huntington-like Aunque la corea de Huntington es la forma más habitual de corea, se calcula que el 1-7% de los casos sospechosos son negativos en el estudio de expansión de tripletes de HTT (Martino et al., 2012) y se deben valorar otros diagnósticos diferenciales. Además de otras condiciones no genéticas (infecciosas, inmunes, tóxicas o vasculares), existen diversas fenocopias de la corea de Huntington que deben ser tenidas en cuenta y para la cual está diseñado este panel: Panel de corea y síndromes Huntington-like [19 genes] ATP7B C19orf12 CP DCAF17 FTL HPRT1 NKX2-1 NUP62 PANK2 PDE10A PDE8B PDGFRB PLA2G6 PRNP RNF216 SLC20A2 VAC14 VPS13A XK En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS: ATP7B CP HPRT1 NKX2-1 NUP62, PDE8B, VAC14 PANK2, PLA2G6, C19orf12, FTL PRNP SLC20A2, PDGFRB VPS13A, XK Enfermedad de Wilson Aceruloplasminemia Síndrome de Lesch-Nyhan Corea hereditaria benigna Degeneración estriatonigra NBIAS Enfermedades priónicas Calcificación en ganglios basales Neuroacantocitosis y síndrome de McLeod REFERENCIAS 1. Martino D, Stamelou M, Bhatia KP. The differential diagnosis of Huntington's disease-like syndromes: 'red flags' for the clinician. J Neurol Neurosurg Psychiatry Jun;84(6):650-6.

29 trastornos del movimiento I Calcificación de Ganglios basales La calcificación de los ganglios basales es un hallazgo inespecífico, que puede darse en el contexto de determinados síndromes infecciosos, metabólicos y genéticos. Puede constituir simplemente un hallazgo incidental benigno (en torno al 1% de TC realizados por otros motivos en mayores de 60 años), la secuela de una infección connatal, pero si existe una clínica asociada, no explicada por otras causas y particularmente en el contexto de antecedentes familiares positivos, debe plantearse la posibilidad de un estudio genético. 29 Existen dos condiciones que hemos considerado para el abordaje de este panel: En la infancia, el síndrome de Aicardi-Goutières (AGS) es una encefalopatía de inicio temprano que cursa con atrofia cerebral, leucodistrofia y característicamente calcificaciones de ganglios basales y niveles elevados de interferón en LCR. Existen diversos genes descritos (RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1, ADAR e IFIH1), con los que se alcanza un rendimiento diagnóstico del % de los casos sospechosos de AGS (Crow et al., 2015). Desde la descripción original (Aicardi y Goutières, 1984), el espectro fenotípico se ha ido ampliando, lo que debe ser tenido en cuenta particularmente en formas de presentación más tardías. En adultos en torno a la 3ª-5ª década de la vida, cabría pensar en una calcificación idiopática de ganglios basales (enfermedad de Fahr): una condición autosómica dominante, habitualmente de aparición familiar, caracterizada por una calcificación simétrica en los ganglios basales y otras regiones del cerebro. La clínica puede abarcar desde estadios asintomáticos a un amplio espectro de síntomas neuropsiquiátricos. Los genes involucrados hasta la fecha son SLC20A2, XPR1, PDGFB y PDGFRB. Panel general de calcificación de ganglios basales [11 genes] ADAR IFIH1 PDGFB PDGFRB RNASEH2A RNASEH2B RNASEH2C SAMHD1 SLC20A2 TREX1 XPR1 En negrita, se señalan los genes más relevantes Panel específico de síndrome de Aicardi-Goutières [7 genes] ADAR IFIH1 RNASEH2A RNASEH2B RNASEH2C SAMHD1 TREX1 En negrita, se señalan los genes más relevantes REFERENCIAS 1. Crow YJ, Chase DS, Lowenstein Schmidt J, Szynkiewicz M, Forte GM, Gornall HL, et al. Characterization of human disease phenotypes associated with mutations in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR, and IFIH1. Am J Med Genet A Feb;167A(2): atencionalcliente@healthincode.com I I

30 NBIAS (Neurodegeneración con acúmulo de hierro cerebral) NBIAS es el acrónimo inglés de Neurodegeneration with Brain Iron Acumulation Syndromes y agrupa a una serie de entidades heterogéneas, a menudo también superponibles, cuya característica común es el acúmulo de hierro cerebral. Este acúmulo puede verse predominantemente al nivel de los ganglios basales (sobre todo, en globo pálido, sustancia negra y áreas adyacentes) en imágenes de RM cerebral (secuencias T2, spin-echo y eco de gradiente). Una de sus formas más frecuentes es la neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PKAN en inglés, antiguamente denominada síndrome de Hallervorden-Spatz): se reconoce típicamente en RM por el signo del ojo de tigre (un área hipointensa con un centro hiperintenso en globo pálido). Su prevalencia se estima en torno a 1-3: individuos. Se presentan clínicamente como enfermedades neurodegenerativas con trastornos del movimiento, signos piramidales, cerebelosos, autonómicos y eventualmente cognitivos y psiquiátricos. Se han identificado varios genes causantes de NBIAS, que hemos incluido en el panel que proponemos, y cuyo rendimiento diagnóstico permite explicar aproximadamente el 65 % de los casos (Schneider et al., 2016). Por orden de importancia, destacamos: PANK2 (35-50%), PLA2G6 (20%), C19orf12 (6-10%) y WDR45 (1-2%) (Gregory and Hayflick, 2014). Panel de neurodegeneración con acúmulo de hierro cerebral (NBIAS) [10 genes] ATP13A2 C19orf12 COASY CP DCAF17 FA2H FTL PANK2 PLA2G6 WDR45 En negrita, se señalan los genes más relevantes REFERENCIAS 1. Gregory A, Hayflick S. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Disorders Overview Feb 28 [updated 2014 Apr 24]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle;

31 trastornos del movimiento I Trastornos del movimiento paroxísticos Los trastornos del movimiento paroxísticos incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades con episodios recurrentes de síntomas relacionados con movimientos involuntarios que se caracterizan por tener un inicio repentino y una desaparición más o menos abrupta de la sintomatología tras un tiempo variable. 31 Puramente, esta definición recoge varias formas conocidas de discinesia de aparición episódica, clasificadas según el factor precipitante: La discinesia paroxística cinesigénica (particularmente asociada a variantes patogénicas en el gen PRRT2) La discinesia paroxística no cinesigénica (particularmente asociada a variantes patogénicas en PNKD y KCNMA1) La discinesia inducida por ejercicio (particularmente asociada a variantes patogénicas en el gen SLC2A1, también conocido como el déficit del transportador de la glucosa o déficit de GLUT-1). Existen otros cuadros que estrictamente no constituyen trastornos del movimiento, pero que comparten la característica de presentar síntomas neurológicos paroxísticos, con una base fisiopatológica bastante similar (muchos mediados por canales) y que, en alguna ocasión, pueden tener algún grado de solapamiento en la práctica clínica habitual. Panel de trastornos del movimiento paroxísticos [18 genes] ATP1A2 ATP1A3 CACNA1A CACNB4 DLAT GLRA1 GLRB KCNA1 KCNMA1 KCNQ2 PDHA1 PNKD PRRT2 SCN1A SCN9A SLC1A3 SLC2A1 SLC6A5 FENOTIPOS RELACIONADOS: ATP1A3, ATP1A2 CACNA1A, ATP1A2, SCN1A CACNA1A, CACNB4, KCNA1, SLC1A3 GLRA1, GLRB, SLC6A5 SCN9A Hemiplejia alternante Migraña hemipléjica Ataxia episódica Cuadros de hiperekplexia Trastorno de dolor extremo paroxístico atencionalcliente@healthincode.com I I

32 Trastornos del movimiento de origen metabólico Los errores congénitos del metabolismo son un grupo de enfermedades que agrupan los defectos que afectan a enzimas o proteínas implicadas en el metabolismo celular. Muchas de estas enfermedades tienen manifestaciones a nivel neurológico y pueden presentarse como cuadros clínicamente complejos, combinando síntomas cognitivos, musculares, ataxia, epilepsia o trastornos del movimiento. Lo más habitual es que el trastorno del movimiento no sea tanto un síntoma predominante como una manifestación más de la enfermedad. Sin embargo, existen algunas metabolopatías que pueden debutar con algún tipo de movimiento involuntario anormal como primer síntoma. Particularmente, la distonía, el mioclonus, la corea, las estereotipias y el parkinsonismo pueden formar parte de este espectro de manifestaciones. La importancia de estas enfermedades radica en que muchas de ellas pueden tener un tratamiento eficaz, y que su identificación precoz puede prevenir el daño neurológico. En un estudio de Gouider-Khouja et al. (2010) en una cohorte de pacientes que consultaron por un trastorno del movimiento, encontraron hasta un 29% con un trastorno del movimiento secundario a una metabolopatía, siendo los síntomas más frecuentes la distonia y el mioclonus (54 y 28%, respectivamente). Una de las enfermedades metabólicas con mayor prevalencia de trastornos del movimiento, en su conjunto, son las enfermedades mitocondriales. La sospecha de alguna de estas enfermedades debe llevar al estudio del genoma mitocondrial o de genes nucleares implicados en el metabolismo mitocondrial (ver panel específico). Por otra parte, hemos seleccionado algunos fenotipos en los que la aparición de un trastorno del movimiento como síntoma inicial hace que deban incluirse en el diagnóstico diferencial clínico: Panel general de trastornos del movimiento de origen metabólico [32 genes] ARSA ATP7B CLN3 CLN5 CLN6 CLN8 CP CTSD CTSF CYP27A1 DNAJC5 FOLR1 GALC GBA GCDH GLB1 GM2A GRN HEXA HEXB L2HGDH MFSD8 NPC1 NPC2 PPT1 PTS QDPR SLC19A3 SLC25A19 SMPD1 TPK1 TPP1 Panel específico de lipofuscinosis neuronal ceroidea [11 genes] CLN3 CLN5 CLN6 CLN8 CTSD CTSF DNAJC5 GRN MFSD8 PPT1 TPP1

33 trastornos del movimiento I FENOTIPOS RELACIONADOS: CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CTSD, CTSF, DNAJC5, GRN, MFSD8, PPT1, TPP1 ARSA Leucodistrofia metacromática ATP7B Enfermedad de Wilson CP Aceruloplasminemia / hemosiderosis sistémica Lipofuscinosis neuronal ceroidea CYP27A1 Xantomatosis cerebrotendinosa FOLR1 Deficiencia en el transportador de folato cerebral GBA Enfermedad de Gaucher GALC Enfermedad de Krabbe GCDH / L2HGDH Aciduria glutárica tipo 1 y aciduria L-2-hidroxiglutárica GLB1, GM2A, HEXA, HEXB Gangliosidosis NPC1, NPC2, SMPD1 Enfermedad de Niemann-Pick tipo C y los tipos A&B PTS, QDPR Déficit de tetrahidrobiopterina / Hiperfenilalaninemia SLC19A3, SLC25A19, TPK1 Encefalopatías con respuesta a tiamina / biotina 33 REFERENCIAS 1. Gouider-Khouja N, Kraoua I, Benrhouma H, Fraj N, Rouissi A. Movement disorders in neuro-metabolic diseases. Eur J Paediatr Neurol Jul;14(4): atencionalcliente@healthincode.com I I

34 Paraparesia espástica hereditaria PANEL GENERAL DE PARAPARESIA ESPÁSTICA [76 genes] Paraparesia espástica pura [28 genes] Paraparesia espástica complicada [65 genes] Panel básico [8 genes]

35 paraparesia espástica hereditaria I La paraparesia espástica hereditaria tiene una prevalencia estimada de 1,8: La causa genética se identifica en un 33-55% de las familias con herencia autosómica dominante (PE-AD) y un 18-29% de familias con herencia autosómica recesiva (PE-AR). La forma más frecuente de PE-AD es SPG4 (SPAST), representando el 40% de formas PE-AD y 20% de casos esporádicos (Ruano et al., 2014). SPG3A (ATL1) es la causa de 10-15% de casos de PE-AD (hasta el 40% en cohortes SPG4-negativas), siendo la forma más frecuente de comienzo en la primera década (Giudice et al., 2014). SPG11 es la causa más común de PE-AR (20-50%) (Stevanin et al., 2008). La descripción histórica de Anita Harding distingue las formas puras y complicadas (Harding, 1983). Las formas puras presentan signos piramidales aislados tales como espasticidad, hiperreflexia, signo de Babinski y déficits motores, que pueden asociar trastornos esfinterianos y alteración de la sensibilidad profunda. Las formas complicadas comprenden diversas entidades clínicas que combinan la paraparesia espástica con otros signos neurológicos/no neurológicos tales como ataxia cerebelosa, atrofia óptica, retinitis pigmentosa, estrechamiento del cuerpo calloso, neuropatía o epilepsia, entre otros. 35 Panel general de paraparesia espástica [76 genes] ABCD1 ADAR ALDH18A1 ALDH3A2 ALS2 AMPD2 AP4B1 AP4E1 AP4M1 AP4S1 AP5Z1 ARL6IP1 ARSI ATL1 ATP2B4 B4GALNT1 BICD2 BSCL2 C12orf65 C19orf12 CCT5 CSF1R CYP27A1 CYP2U1 CYP7B1 DARS2 DDHD1 DDHD2 ENTPD1 ERLIN1 ERLIN2 FA2H FLRT1 GBA2 GFAP GJC2 HSPD1 IBA57 IFIH1 KCNA2 KIF1A KIF1C KIF5A L1CAM MARS MARS2 NIPA1 NT5C2 PGAP1 PLP1 PNPLA6 RAB3GAP2 REEP1 REEP2 RNASEH2B RTN2 SACS SETX SLC16A2 SLC2A1 SLC33A1 SPAST SPG11 SPG20 SPG21 SPG7 TECPR2 TFG USP8 VAMP1 VPS37A WASHC5* WDR48 ZFR ZFYVE26 ZFYVE27 *WASHC5 (KIAA0196) FENOTIPOS RELACIONADOS: ABCD1 ADAR, IFIH1, RNASEH2B ALS2, FIG4, SETX ALDH3A2 CCT5 CSF1R CYP27A1 DARS2 GFAP KIF1C, KCNA2, MARS2, VAMP1 SACS SLC2A1 Adrenoleucodistrofia Síndrome de Aicardi-Goutières Esclerosis lateral amiotrófica Síndrome de Sjögren-Larsson Neuropatía sensitiva hereditaria con paraparesia espástica Leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides Xantomatosis cerebrotendinosa Leucoencefalopatía del tronco del encéfalo y médula espinal con elevación de lactato Síndrome de Alexander Ataxia espástica Ataxia espástica tipo Charlevoix-Saguenay Déficit de GLUT1 Loci incluidos: SPG1, SPG2, SPG3A, SPG4, SPG5A, SPG6, SPG7, SPG8, SPG9A, SPG10, SPG11, SPG12, SPG13, SPG15, SPG17, SPG18, SPG20, SPG21, SPG22, SPG26, SPG28, SPG30, SPG31, SPG33, SPG35, SPG39, SPG42, SPG43, SPG44, SPG45, SPG46, SPG47, SPG48, SPG49, SPG50, SPG51, SPG52, SPG53, SPG54, SPG55, SPG56, SPG57, SPG58, SPG59, SPG60, SPG61, SPG62, SPG63, SPG64, SPG65 SPG66, SPG67, SPG68, SPG69, SPG70, SPG71, SPG72, SPG74. atencionalcliente@healthincode.com I I

36 Panel de paraparesia espástica pura [28 genes] ABCD1 AP5Z1 ATL1 ATP2B4 BSCL2 CYP2U1 CYP7B1 DDHD1 ERLIN1 HSPD1 IFIH1 KIF1A KIF1C KIF5A NIPA1 NT5C2 PLP1 REEP1 REEP2 RNASEH2B RTN2 SLC33A1 SPAST SPG11 SPG7 WASHC5* ZFR ZFYVE27 *WASHC5 (KIAA0196) I En negrita, se señalan los genes más relevantes Panel de paraparesia espástica complicada [65 genes] ADAR ALDH18A1 ALS2 AMPD2 AP4B1 AP4E1 AP4M1 AP4S1 AP5Z1 ARL6IP1 ARSI ATL1 B4GALNT1 BICD2 BSCL2 C12orf65 C19orf12 CCT5 CSF1R CYP27A1 CYP2U1 CYP7B1 DARS2 DDHD1 DDHD2 ENTPD1 ERLIN2 FA2H FLRT1 GBA2 GFAP GJC2 IBA57 IFIH1 KCNA2 KIF1A KIF1C KIF5A L1CAM MARS MARS2 NIPA1 NT5C2 PGAP1 PLP1 PNPLA6 RAB3GAP2 REEP1 RNASEH2B SACS SETX SLC16A2 SLC2A1 SPAST SPG11 SPG20 SPG21 SPG7 TECPR2 TFG USP8 VAMP1 VPS37A WDR48 ZFYVE26 En negrita, se señalan los genes más relevantes Panel básico de paraparesia espástica [8 genes] ATL1 CYP7B1 KIF5A REEP1 SPAST SPG11 SPG7 ZFYVE26 REFERENCIAS 1. Harding AE. Classification of the hereditary ataxias and paraplegias. Lancet May 21;1(8334): Lo Giudice T, Lombardi F, Santorelli FM, Kawarai T, Orlacchio A. Hereditary spastic paraplegia: clinical-genetic characteristics and evolving molecular mechanisms. Exp Neurol Nov;261: Ruano L, Melo C, Silva MC, Coutinho P. The global epidemiology of hereditary ataxia and spastic paraplegia: a systematic review of prevalence studies. Neuroepidemiology. 2014;42(3): Stevanin G, Azzedine H, Denora P, Boukhris A, Tazir M et al. SPATAX consortium. Mutations in SPG11 are frequent in autosomal recessive spastic paraplegia with thin corpus callosum, cognitive decline and lower motor neuron degeneration. Brain Mar;131(Pt 3):

37 paraparesia espástica hereditaria I Guía genética de formas complicadas de paraparesia espástica según asociación neurológica. 37 PE-s. cerebelosos PE-afectación ocular PE-epilepsia PE-neuropatía PE-Discapacidad intelectual / deterioro cognitivo PEleucoencefalopatía PE-estrechamiento cuerpo calloso PE- alteraciones RMN ALDH18A1 CYP7B1 ALDH3A2 ALDH18A1 ALDH3A2 ADAR ALDH18A1 ADAR AP4M1 ALDH18A1 AP4B1 ARL6IP1 AP4B1 ALDH3A2 AMPD2 ALDH18A1 ARSI ATL1 AP4E1 ARSI AP4E1 AP4B1 AP4B1 AMPD2 ATL1 C12orf65 ATL1 ATL1 AP4M1 AP5Z1 ATL1 AP4B1 B4GALNT1 C19orf12 ERLIN2 B4GALNT1 AP4S1 B4GALNT1 CYP2U1 AP5Z1 CYP7B1 DDHD2 FA2H BICD2 ATL1 CSF1R DDHD2 ATL1 DARS2 FLRT1 GFAP BSCL2 B4GALNT1 CYP7B1 ERLIN2 B4GALNT1 GBA2 GBA2 KCNA2 C12orf65 CSF1R DARS2 GBA2 CSF1R GFAP IBA57 NIPA C19orf12 CYP2U1 FA2H L1CAM CYP7B1 GJC2 KIF5A PLP1 CCT5 DDHD2 GFAP NT5C2 DARS2 KCNA2 NT5C2 SLC16A2 CYP2U1 ERLIN2 GJC2 SPG11 DDHD2 KIF1A RAB3GAP2 SLC2A1 CYP7B1 FA2H KIF5A SPG21 ERLIN2 KIF1C SACS SPAST DARS2 GBA2 MARS2 SPG7 FA2H MARS2 SPAST SPG11 DDHD1 GJC2 PLP1 TECPR2 GBA2 NIPA SPG11 ZFYVE26 FLRT1 IFIH1 SPAST ZFR GFAP REEP1 SPG7 IBA57 KCNA2 SPG11 ZFYVE26 GJC2 SACS TFG KIF1A KIF1C SPG20 IFIH1 SETX VAMP1 KIF5A KIF5A SPG21 KIF5A SLC16A2 ZFYVE26 L1CAM L1CAM ZFYVE26 L1CAM SLC2A1 MARS MARS2 MARS2 SPAST NIPA NIPA NT5C2 SPG20 PLP1 NT5C2 PLP1 SPG21 PNPLA6 PLP1 SPAST SPG7 REEP1 RAB3GAP2 SPG11 TECPR2 SACS REEP1 SPG20 VAMP1 SETX SLC16A2 SPG21 ZFYVE26 SPAST SLC2A1 SPG7 SPG11 SPAST TECPR2 SPG7 SPG11 ZFR TFG SPG20 ZFYVE26 WDR48 SPG21 ZFYVE26 TECPR2 VPS37A ZFYVE26 atencionalcliente@healthincode.com I I

38 Esclerosis lateral amiotrófica / Esclerosis lateral primaria ELA/ ELP [28 genes]

39 esclerosis lateral amiotrófica / esclerosis lateral primaria I La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa con una prevalencia de 5,4: (Chiò et al., 2013). Aunque la mayor parte de los casos son de presentación esporádica, existen antecedentes familiares en el 10% de los pacientes. Las variantes patogénicas en los genes C9orf72, SOD1, TARDBP y FUS explican casi dos tercios de las formas familiares (25%, 20%, 5% y 5% respectivamente). En el gen C9orf72 se ha identificado una única alteración genética, consistente en una expansión hexanucleotídica GGGGCC, no cuantificable mediante técnicas de next-generation-sequencing. 39 La esclerosis lateral primaria (ELP) se caracteriza por la afectación aislada de la primera neurona motora, lo que la distingue de la esclerosis lateral amiotrófica, en la que también existe compromiso de la segunda neurona motora. El diagnóstico de ELP se hace excluyendo otras causas de enfermedad tales como paraparesia espástica, esclerosis múltiple, enfermedad metabólica o mielopatía. Panel de esclerosis lateral amiotrófica / esclerosis lateral primaria [28 genes] ALS2 ANG CCNF CHCHD10 CHMP2B DAO DCTN1 ERBB4 FIG4 FUS HNRNPA1 MATR3 NEFH OPTN PFN1 PRPH SETX SIGMAR1 SLC52A2 SLC52A3 SOD1 SPG11 SQSTM1 TARDBP TBK1 UBQLN2 VAPB VCP En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS: ALS2, FIG4, SPG11, TBK1 CHCHD10, SQSTM1, TBK1 SLC52A2, SLC52A3 Esclerosis lateral primaria Esclerosis lateral amiotrófica con / sin demencia frontotemporal Síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere / Fazio-Londe Loci incluidos: ALS1, ALS2, ALS4, ALS5, ALS6, ALS8, ALS9, ALS10, ALS11, ALS12, ALS14, ALS15, ALS16, ALS17, ALS18, ALS19, ALS20, ALS21, FTDALS2, FTDALS3, FTDALS4. REFERENCIAS 1. Chiò A, Logroscino G, Traynor BJ, Collins J, Simeone JC, Goldstein LA, White LA. Global epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review of the published literature. Neuroepidemiology. 2013;41(2): atencionalcliente@healthincode.com I I

40 Enfermedad de Alzheimer y otras demencias ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTRAS DEMENCIAS [28 genes]

41 enfermedad de Alzheimer y otras demencias I La demencia supone un importante problema socio-sanitario y económico. El 25% de las personas mayores de 55 años tiene antecedentes familiares de demencia. En 2016, afectaba a 46,8 millones de personas en el mundo. Con un crecimiento exponencial, la previsión es que esta cifra alcanzará los 131,5 millones en 2050 (World Alzheimer Report 2016). La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia neurodegenerativa primaria más común (60-80% de los casos). Aproximadamente el 25% de los pacientes con EA tiene 2 o más familiares afectos. De las formas familiares, sólo en 5% tiene un comienzo temprano (edad <65 años). En estos casos, la transmisión es autosómica dominante y está causada por variantes patogénicas en los genes PSEN1 (30-70%), PSEN2 (<5%) y APP (10-15%) (Loy et al., 2014). El alelo ℇ4 del gen APOE representa un factor de riesgo para la EA (OR=2-3 en heterocigosis, OR=14,9 en homocigosis; Farrer et al., 1997) aunque la presencia del alelo ℇ4 de APOE no es necesaria ni suficiente para desarrollar la enfermedad. Por ello, si bien el genotipado de APOE puede tener utilidad clínica de apoyo al diagnóstico en el contexto de otros datos sugestivos de EA, particularmente en las formas de comienzo tardío (>65 años), su uso no está indicado en individuos asintomáticos. Entre el 5-15% de las demencias preseniles (<65 años) son de tipo frontotemporal, con una prevalencia de 10-15: en el grupo de edad de años. El 25-50% de los pacientes con demencia frontotemporal presenta antecedentes familiares de demencia o enfermedad psiquiátrica y el 10-30% es compatible con un patrón de herencia autosómica dominante (AD) (Rohrer et al., 2009). Las variantes patogénicas en C9orf72, GRN y MAPT están implicadas en el 80 % de las familias con formas AD. En el gen C9orf72 se ha identificado una única alteración genética, consistente en una expansión hexanucleotídica GGGGCC, no cuantificable mediante técnicas de next-generationsequencing. 41 Panel de enfermedad de Alzheimer y otras demencias [28 genes] APOE APP ATP13A2 CSF1R CHCHD10 CHMP2B FUS GBA GRN HNRNPA1 HNRNPA2B1 ITM2B LRRK2 MAPT PINK1 PLA2G6 PRNP PSEN1 PSEN2 SNCA SNCB SQSTM1 TARDBP TBK1 TIMM8A TREM2 UBQLN2 VCP En negrita, se señalan los genes más relevantes FENOTIPOS RELACIONADOS: APP, PRNP ATP13A2, GRN, LRRK2, MAPT, PINK2, PLA2G6, SNCA, SNCB CHCHD10, SQSTM1, TBK1 CSF1R FUS, TARDBP, UBQLN, VCP GBA GRN HRNPA2B1, VCP MAPT MAPT, GRN, CHMP2B, DCTN1, TREM2 PRNP SNCA, SNCB TIMM8A TREM2 Angiopatía amiloide cerebral Demencia frontemporal-parkinson Demencia frontotemporal con / sin esclerosis lateral amiotrófica Leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides Esclerosis lateral amiotrófica con demencia frontotemporal Enfermedad de Gaucher Afasia primaria progresiva Demencia con miopatía por cuerpos de inclusión y enfermedad de Paget Enfermedad de Pick Parálisis supranuclear progresiva / S. corticobasal Demencia por enfermedad priónica Demencia con cuerpos de Lewy Síndrome Mohr-Tranebjaerg Enfermedad de Nasu-Hakola REFERENCIAS 1. World Alzheimer Report 2016; 2. Loy CT, Schofield PR, Turner AM, Kwok JB. Genetics of dementia. Lancet Mar 1;383(9919): doi: /S (13) Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, Myers RH, Pericak-Vance MA, Risch N, van Duijn CM. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA Oct 22-29;278(16): Rohrer JD, Guerreiro R, Vandrovcova J, Uphill J, Reiman D, Beck J, Isaacs AM, Authier A, Ferrari R, Fox NC, Mackenzie IR, Warren JD, de Silva R, Holton J, Revesz T, Hardy J, Mead S, Rossor MN. The heritability and genetics of frontotemporal lobar degeneration. Neurology Nov 3;73(18): atencionalcliente@healthincode.com I I

42 Enfermedades mitocondriales PANEL GENERAL DE GENES MITOCONDRIALES NUCLEARES [174 genes] GENOMA MITOCONDRIAL [37 genes] Déficit específico en complejos de cadena respiratoria mitocondrial [45 genes] Depleción de ADNmt [16 genes] Síndrome de Leigh de causa nuclear [14 genes] Déficit de piruvato deshidrogenasa (PDH) [12 genes] Déficit primario de coenzima Q [11 genes]

43 enfermedades mitocondriales I Las enfermedades mitocondriales son el grupo más común, en su conjunto, de las enfermedades metabólicas hereditarias y son de las enfermedades hereditarias más frecuentes a nivel neurológico. Son enfermedades clínicamente heterogéneas, pueden ocurrir a cualquier edad y suelen manifestarse con una amplia gama de síntomas clínicos, definiéndose habitualmente como enfermedades multisistémicas. Algunas enfermedades mitocondriales pueden agruparse en síndromes específicos, como el síndrome de Leigh (encefalomiopatía necrotizante infantil subaguda), el MELAS (encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios stroke-like) o el síndrome de Alpers-Huttenlocher. El diagnóstico se basa habitualmente en criterios clínicos, además del análisis bioquímico e histoquímico de las biopsias de tejido. El estudio genético contribuye a la mejor caracterización clínico-molecular de estos pacientes, además de permitir la realización de un adecuado asesoramiento genético para el individuo y su familia. La prevalencia de las enfermedades mitocondriales de inicio en la infancia está en 5-15: individuos (Gorman et al., 2014). La forma más común de presentación es el síndrome de Leigh (2,5: ). En adultos se estima una prevalencia de 9,6: (por mutaciones en ADNmt) y 2,9: (por genes nucleares). El defecto mitocondrial puede estar originado por mutaciones en genes del ADN nuclear (ADNn) y ADN mitocondrial (ADNmt). Conviene recordar, de cara a la sospecha genética, que el 80% de las enfermedades mitocondriales del adulto son debidas a variantes patogénicas en ADNmt; sin embargo, sólo suponen un 20-25% de los casos de inicio en la infancia (donde los genes nucleares tienen una mayor importancia) (Gorman et al., 2014). Hemos realizado una selección de paneles específicos para estudio de las enfermedades mitocondriales orientada según los hallazgos bioquímicos principales, así como un panel básico para estudio del síndrome de Leigh de causa nuclear, con un panel general que incluye hasta 174 genes conocidos de enfermedad mitocondrial. 43 Panel general de genes mitocondriales nucleares [174 genes] AARS2 ABCB7 ACAD9 ACAT1 ACO2 AFG3L2 AGK AIFM1 APOPT1 APTX ATAD3A ATP5E BCS1L BOLA3 C12orf65 C19orf12 CARS2 CLPP COA3 COQ2 COQ4 COQ6 COQ8A* COQ8B* COQ9 COX10 COX14 COX15 COX20 COX6A1 COX6B1 COX8A CPS1 CYC1 CHCHD10 CHKB DARS2 DGUOK DLAT DLD DNA2 DNAJC19 DNM1L EARS2 ECHS1 ELAC2 ETFA ETFB ETFDH ETHE1 FARS2 FASTKD2 FBXL4 FDX2* FLAD1 FOXRED1 GFER GFM1 GLRX5 GTPBP3 HADHA HADHB HARS2 HIBCH HSD17B10 IBA57 ISCA2 ISCU KIF5A LARS2 LIAS LRPPRC LYRM4 LYRM7 MARS2 MFF MGME1 MIPEP MPC1 MPV17 MRPS16 MRPS22 MTFMT MTO1 MTPAP NADK2 NARS2 NDUFA1 NDUFA10 NDUFA11 NDUFA12 NDUFA2 NDUFA8 NDUFA9 NDUFAF1 NDUFAF2 NDUFAF3 NDUFAF4 NDUFAF5 NDUFAF6 NDUFB11 NDUFB3 NDUFB9 NDUFS1 NDUFS2 NDUFS3 NDUFS4 NDUFS6 NDUFS7 NDUFS8 NDUFV1 NDUFV2 NFU1 NUBPL OPA1 OPA3 PDHA1 PDHB PDHX PDP1 PDSS1 PDSS2 PET100 PNPLA8 PNPT1 POLG POLG2 PUS1 RARS2 RMND1 RNASEH1 RRM2B SCO1 SCO2 SDHA SDHAF1 SERAC1 SLC19A3 SLC25A1 SLC25A12 SLC25A19 SLC25A20 SLC25A22 SLC25A26 SLC25A3 SLC25A4 SUCLA2 SUCLG1 SURF1 TACO1 TARS2 TAZ TFAM TIMM8A TK2 TMEM126A TMEM126B TMEM70 TRMT10C TRMT5 TRMU TRNT1 TSFM TTC19 TUFM TWNK* TXN2 TYMP UQCRB UQCRC2 UQCRQ VARS2 YARS2 YME1L1 *COQ8A (ADCK3); COQ8B (ADCK4); FDX2 (FDX1L); TWNK (C10orf2) atencionalcliente@healthincode.com I I

44 FENOTIPOS RELACIONADOS: ABCB7 ACO2 Ataxia y anemia sideroblástica Atrofia óptica y degeneración cerebelo-retina ADAR, IFIH1, RNASEH2B Aciduria glutárica tipo 2 AFG3L2 AGK ATAD3A C19orf12, GLRX5 CHKB CLLP, HARS2 COQ8B (ADCK4) ETFDH ETHE1 HADHA, HADHB POLG RARS2 SLC19A3, SLC25A19 SLC25A1 TIMM8A TYMP Ataxia espinocerebelosa Síndrome de Sengers (miocardiopatía, acidosis, hipotonía) Síndrome de Harel-Yoon (retraso psicomotor, hipotonía, espasticidad, neuropatía) Paraparesia espástica-neurodegeneración con acúmulo de hierro cerebral (NBIAS) Distrofia muscular congénita con depleción de ADNmt Síndrome de Perrault (sordera) Síndrome nefrótico Aciduria metilglutacónica (ataxia, miocardiopatía dilatada) Encefalopatía etilmalónica Deficiencia de proteína trifuncional (LCHAD): colestasis, miopatía, rabdomiolisis Síndrome de Alpers (degeneración neuronal progresiva con enfermedad hepática) Hipoplasia pontocerebelosa Encefalopatía con respuesta a tiamina (mitocondrial-like) Aciduria glutárica (agenesia cuerpo calloso, atrofia nervio óptico) Síndrome Mohr-Tranebjaerg (sordera-distonía-neuropatía óptica) Encefalopatía mitocondrial neurogastrointestinal Panel de déficit específico en complejos de la cadena respiratoria mitocondrial [45 genes] ACAD9 APOPT1 BCS1L COA3 COX10 COX14 COX15 COX20 COX8A CYC1 FASTKD2 FOXRED1 LRPPRC LYRM7 NDUFA12 NDUFA2 NDUFA8 NDUFA9 NDUFAF1 NDUFAF2 NDUFAF3 NDUFAF4 NDUFAF5 NDUFAF6 NDUFB11 NDUFB9 NDUFS1 NDUFS2 NDUFS3 NDUFS4 NDUFS7 NDUFS8 NDUFV1 NFU1 NUBPL PET100 SCO1 SDHA SDHAF1 SURF1 TACO1 TMEM126B TTC19 UQCRC2 UQCRQ Panel de depleción de ADNmt [16 genes] AGK DGUOK DNA2 FBXL4 MGME1 MPV17 OPA1 POLG POLG2 RRM2B SLC25A4 SUCLA2 SUCLG1 TFAM TK2 TWNK* *TWNK (C10orf2) Panel básico de síndrome de Leigh de causa nuclear [14 genes] ETHE1 FOXRED1 LRPPRC MTFMT NDUFS4 PDHA1 PDHX PDSS2 PET100 SCO2 SERAC1 SLC19A3 SUCLA2 SURF1

45 enfermedades mitocondriales I Panel de déficit de piruvato deshidrogenasa (PDH) [12 genes] 45 DLAT DLD GLRX5 LIAS NADK2 NFU1 PDHA1 PDHB PDHX PDP1 SLC19A3 SLC25A19 Panel de déficit primario de coenzima Q [11 genes] APTX COQ2 COQ4 COQ6 COQ8A* COQ8B* COQ9 ETFDH FDX2* PDSS1 PDSS2 *COQ8A (ADCK3); COQ8B (ADCK4); FDX2 (FDX1L) Genoma mitocondrial [37 genes] Análisis de los 37 genes del ADNmt y sus variantes asociadas a enfermedad. Se incluye con este estudio la detección de mutaciones puntuales y grandes deleciones, así como la posibilidad de determinar el grado de heteroplasmia en la muestra remitida. FENOTIPOS RELACIONADOS: Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF) Miopatía mitocondrial con encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares al ictus-like (MELAS) Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) Neuropatía, ataxia, retinitis pigmentaria (NARP) Oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) Síndrome de Kearns-Sayre Síndrome de Leigh Síndrome de Pearson REFERENCIAS 1. Gorman GS, Chinnery PF, DiMauro S, Hirano M, Koga Y, McFarland R, Suomalainen A, Thorburn DR, Zeviani M, Turnbull DM. Mitochondrial diseases. Nat Rev Dis Primers Oct 20;2: atencionalcliente@healthincode.com I I

46 Envío de muestra SOLICITUD DE ESTUDIO La hoja de solicitud, debidamente cumplimentada (incluyendo datos clínicos y declaración de existencia del consentimiento informado), debe acompañar a la muestra para la realización del estudio genético. Disponible en neurohic.com o mediante contacto con nosotros. RECOGIDA DE MUESTRAS Sangre Periférica* ADN Genómico* Saliva 3 a 5 ml en tubos con EDTA. Cantidad recomendable para: Uso del kit indicado para su recogida. NGS > 5-10 μg (A260/280 = ) Sanger > 1 μg (A260/280 = ) Solicítelo en atencionalcliente@healthincode.com *Para plazos de envío superiores a 48 h se recomienda el envío con temperatura controlada (4-8 ºC) EMPAQUETADO DE MUESTRAS El tubo de recogida de muestra debe ir dentro de un recipiente secundario con un tamaño adecuado para el número de muestras que se envían. Debería incluirse material absorbente suficiente para absorber todo el contenido del recipiente primario en caso de fuga. Ambos recipientes irán, preferentemente, dentro de una caja rígida para muestras de sangre y tejidos. ENVÍO DE MUESTRAS Programe el envío para que la recepción de la muestra se realice de lunes a jueves de 8:00-17:00 horas. HEALTH IN CODE S. L. Edificio El Fortín, As Xubias s/n A Coruña, España Si lo desea, puede solicitar el servicio de recogida de muestras en atencionalcliente@healthincode.com RESULTADO Recibirá nuestro informe vía: Correo electrónico certificado Portal de Clientes Health in Code