Análisis de supervivencia

Transcripción

1 Tempo a un evento Curso de Análss de Supervvenca Víctor Abrara 1 Análss de supervvenca Conjunto de técncas que permten estudar la varable tempo hasta que ocurre un evento y su dependenca de otras posbles varables explcatoras. tempo hasta que ocurre la muerte del enfermo (tempo de supervvenca). tempo hasta la curacón, o tempo hasta la aparcón de la enfermedad, o hasta la recaída. tempo hasta que un certo producto falla (tempo de fallo). el tempo de espera hasta recbr un servco (tempo de espera), etc. 2 1

2 Por qué? Problemas con la medcón: Desconocdo en Pérddas No eventos Censuras (evento compettvo) Círculo: censura En general, no normal Cuadrado: Evento Frecuenca tempo en dalss en meses 3 Esquema temporal Círculo: censura Cuadrado: Evento Proporcón de eventos (IA): engañoso. Tempo hasta el evento: ncompleto. 4 2

3 Varables fecha en Stata 5 Operacones con fechas Las fechas (en el formato Daly ó %td), nternamente, t las guarda como nº de días desde 1 Ene 1960, de modo que podemos operar con ellas como con cualquer otra varable. Ejemplo: tenemos fecha de nacmento y fecha del trasplante, restando y dvdendo por 365 tenemos la edad, en años, al trasplante. 6 3

4 Operacones con fechas Queremos: censurar a los vvos a fecha 31/dc/2011 Generar los tempos, en meses, desde el trasplante 7 Operacones con fechas 8 4

5 Operacones con fechas 9 Cómo se resume? La varable tempo de espera, usando la nformacón parcal de las censuras, se resume medante: la funcón de supervvenca S(t) la funcón de resgo h(t) 10 5

6 Funcón de supervvenca Kaplan-Meer survval estmate analyss tme S(t) es la probabldad de que, en un ndvduo, el evento ocurra en un tempo gual o mayor que t (s el evento es muerte, sobrevva al menos t). P.e. S(100) es la probabldad de que un ndvduo sobrevva 100, ó más, meses. 11 Resumendo más Como estadístcos que resumen más S(t) se usan: Medana de supervvenca (tempo de sem vda): el tempo en el que S(t) = 0.5 Supervvenca en tempos fjos 1.00 Kaplan-Meer survval estmate analyss tme 12 6

7 Funcón de resgo Smoothed hazard estmate analyss tme h(t) es la funcón de densdad de probabldad del evento en T condconada a que T t. Por ejemplo la funcón de resgo a los 50 meses es la densdad de probabldad de morr a los 50 meses, condconada a que ya se ha sobrevvdo hasta entonces. 13 S(t) y h(t) S(t) se enfoca en la no ocurrenca del evento, mentrasque h(t) en la ocurrenca. h(t) está condconada. S(t) es una probabldad, mentras que h(t), es una densdad de probabldad por undad de tempo. Ello hace más ntutvo el manejo de S(t). Sn embargo, ambas funcones están relaconadas y dada una de ellas se puede obtener la otra. 14 7

8 Sesón práctca Archvo ejemplo_tempo Construr las varables: Evento (1: muerte; 0: censura) Meses hasta muerte o censura (31/dc/2012) Edad en el trasplante, en años Tempo entre el trasplante y la muerte o censura, en meses 15 Método de Kaplan Meer Curso de Análss de Supervvenca Víctor Abrara 8

9 Estmacón: método de Kaplan Meer Es un método no paramétrco y por máxma verosmltud. Una muestra aleatora de tamaño n, extraída de una poblacón, estará formada por k (k n) tempos t 1 < t 2 < < t k en los que se observan eventos. En cada tempo t exsten n "ndvduos en resgo" y se observan d eventos. h ˆ d 1, 2,..., k St n ˆ 1 d j j t j t nj 17 Ejemplo Se sgue en el tempo a 12 ndvduos trasplantados y se encuentran los sguentes tempos de supervvenca en años: 6*, 6, 6, 6, 10, 12*, 12, 15, 15*, 17, 22, 22 (*)= censura tempo nd. en resgo ˆ d æ d ö j h = Sˆ( t ) = 1 - ç eventos n j t j t çè n j ø F. resgo F.supervvenca /12=0,25 0, /8=0,125 0, /7=0,143 0, /5=0,2 0, /3=0,333 0, /2=

10 Gráfca Kaplan-Meer survval estmate analyss tme æ d ö j Sˆ( t ) = 1 - ç j t t çè n j ø j F.supervvenca 0,750 0,656 0,562 0,450 0, Ejemplo 6*, 6, 6, 6, 10, 12*, 12, 15, 15*, 17, 22, 22 tempo nd. en resgo ˆ d æ ö h = ˆ( ) d j S t = ç 1 - eventos n j t j t çè n j ø F. resgo F.supervvenca /12=0,25 0, /8=0,125 0, /7=0,143 0, /5=0,2 0, /3=0,333 0, /2=1 0 S( 15) P(T 15) 5 /12 0,417? 20 10

11 Con Stata 21 Con Stata 22 11

12 Con Stata. sts lst falure _d: estado == 1 analyss tme _t: tempo Beg. Net Survvor Std. Tme Total Fal Lost Functon Error [95% Conf. Int.] Intervalos de confanza Kaplan-Meer survval estmate analyss tme 95% CI Survvor functon 24 12

13 Con varables fecha 25 Puntos crítcos El método asume que las censuras son al azar (no tenen nformacón). ó Tempo de segumento. Lo mde: Medana de segumento (más habtual) Medana de pérddas Medana estmada por K M nverso (másrobusto) robusto), aunque no sempre se puede estmar 26 13

14 Ejemplo 6*, 6, 6, 6, 10, 12, 12, 15, 15*, 17*, 22, 22 Medana de segumento: 12 Medana de censuras: Kaplan-Meer survval estmate K-M nverso: analyss tme? 27 Establdad de la gráfca Las gráfcas de K M deberían nclur algún índce de la precsón ó de las estmacones: Intervalos de confanza Tablas de ndvduos en resgo Eje tempo hasta el 10% de los ndvduos Pocock, Clayton, Altman. Lancet 2002: 359: Number at rsk None Splen Chem Chem+Splent Rtux±others Months None Chemotherapy Rtuxmab ± others Splenectomy Chem + Splent 28 14

15 Sesón práctca Archvo curso_supervvenca Construr las curvas K-M con sus IC s: Para supervvenca del pacente e njerto Caracterzar el tempo de segumento Construr las tablas de pacentes en resgo Comparar las supervvencas por sexo y grupo de tratamento 29 Comparacón de Curvas de Kaplan Meer Curso de Análss de Supervvenca Víctor Abrara 15

16 Comparacón de funcones de supervvenca Se puede comparar en cada tempo Sˆ ( t )- Sˆ ( t ) 1 2 ( ˆ 1( ) ( ˆ ) + 2( ) ) 2 2 EE S t EE S t N(0,1) Se han desarrollado pruebas para realzar una únca comparacón global. La más popular es la conocda como prueba dll del log rank 31 Prueba de log rank Compara la estmacón de las funcones de resgo en los 2 grupos en cada tempo donde hay evento Se calcula el número de eventos observados y esperados Se calcula un sumatoro de las dferencas entre observados y esperados dvddo por esperados, en cada tempo donde hay eventos Este estadístco se dstrbuye como una Chcuadrado con r 1 grados de lbertad (r=nº funcones) 32 16

17 . sts test trata, logrank falure _d: estado == 1 analyss tme _t: tempo Log-rank test for equalty of survvor functon Events Events trata observed expected A B Total ch2(1) = 2.23 Pr>ch2 = Gráfca con dos grupos Kaplan-Meer survval estmates t analyss tme trata = A trata = B 34 17

18 Otras alternatvas 35 Otras alternatvas PH: Resgo proporconal Log rank sts test treatment1, logrank El test asume que hay censuras, s no hay censuras el test de Mann Whtney sería mejor Este test da el msmo peso a las dferencas ndependentemente del tempo EHD: Dferencas tempranas Gehan Wlcoxon, Peto Peto ó Prentce sts test treatment1, peto LDH: Dferencas tardías Log Rank Altshuler l sts test treatment1, logrank MHD: Dferencas en el medo Tarone Ware sts test treatment1, tw 36 18

19 Otras alternatvas Kaplan-Meer survval estmates Kaplan-Meer survval estmates analyss tme analyss tme treatment1 = Standard treatment1 = Drug A trata = A trata = B 37 Varables ordnales En el caso de que la varable que hace grupos sea ordnal, Stata t mplementa un análss de tendencas sts test drug, trend 38 19

20 Varables ordnales 1.00 Kaplan-Meer survval estmates sts test wbc3cat, trend analyss tme wbc3cat = Normal wbc3cat = Hgh wbc3cat = Moderate Log-rank test for equalty of survvor functons Events Events wbc3cat observed expected Normal Moderate Hgh Total ch2(2) = Pr>ch2 = Test for trend of survvor functons ch2(1) = Pr>ch2 = Sesón práctca Archvo curso_supervvenca Construr las curvas K-M con sus IC s: Para supervvenca del pacente e njerto Caracterzar el tempo de segumento Construr las tablas de pacentes en resgo Comparar las supervvencas del pacente e njerto por sexo y grupo de tratamento

21 Ca Ovaro.dta Establecer qué varables se asocan de forma unvarante a la muerte dl del pacente. Representar la curva de Kaplan Meer y decdr qué estadístco utlzar. 41 Para el archvo de Tmoma.dta Estmar el efecto de la traqueostomía Establecer el efecto de la traqueostomía según la edad del pacente Establecer el efecto de la traqueostomía según la presenca de síntomas Establecer el efecto de la traqueostomía según el sexo 42 21