La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna vertebral del tratamiento del cáncer de próstata. Cambio de paradigma en las formas metastásicas

Transcripción

1 La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna vertebral del tratamiento del cáncer de próstata Cambio de paradigma en las formas metastásicas FJ Burgos Sº Urología Hospital Ramon y Cajal Universidad Alcalá

2 Caso clínico ( Febrero 2006) Varón de 52 años. Hermano intervenido por adenocarcinoma de próstata. Anamnesis: IPSS 5 IIEF5 25 EF: TR: Nódulo en lóbulo izdo indurado. Márgenes normales

3 Caso clínico ( Febrero 2006) PSA: 8.7 ng/ml (PSA libre: 13%) Eco: Volumen prostático de 32cc Biopsia (8 cilindros) ecodirigida transrectal. Adenoca. Gleason 8 ( 5+3) afectando al 50% de 3 cilindros izquierdos. Invasión perineural. PIN alto grado contralateral sin evidencia de tumor

4 SESION INTERACTIVA En este momento, cuál es el tratamiento de elección para Vd en este paciente? 1.- PROSTATECTOMIA RADICAL + LDN por vía ABIERTA 2.- PROSTATECTOMIA RADICAL + LDN por vía LAPAROSCOPICA 3.- RADIOTERAPIA + HT 6M 4.- RADIOTERAPIA + HT 2-3 AÑOS

5 MSKCC: nomogramas predictivos para prostatectomia radical

6 Caso clínico Abril 2006: Prostatectomía radical abierta Preservación bandeleta neurovascular derecha Linfadenectomía limitada ilio-obturatriz ( 13 ganglios) pt3a. Nódulo 20mm izq. Gleason 9 (5+4) N0 M+ Unifocal 1.2 mm Apex

7 MSKCC: nomogramas: Posibilidad de ausencia de progresión tras prostatectomía radical

8 SESION INTERACTIVA En este momento, cuál sería su actitud terapéutica o de seguimiento en su opinión? 1. OBSERVACION con PSA trimestral 2..- RADIOTERAPIA ADYUVANTE 3..- OBSERVACION Y RADIOTERAPIA DE RESCATE A LA PROGRESION BQ 4..- DEPRIVACION ANDROGENICA 5..- OBSERVACION Y DEPRIVACION ANDROGENICA A LA PROGRESION BQ

9 Curso Clínico: Evolución ONCOLÓGICA

10 Evolución Postoperatoria del PSA. 1º PSA post-ptx (2 meses): 0.04

11 Cuál es el PSA doubling time?

12 Evolución Clínica Diciembre 2007 PSA: 5.9 ng/ml Que hacemos?

13 Discusión Bloqueo completo o incompleto? Continuo o intermitente? Ahora o esperamos sintomatologia?

14 Evolución Clínica Diciembre 2007 PSA: 5.9 ng/ml Deprivación androgénica completa ( Goserelina + Bicalutamida) Marzo 2008 PSA: 0.46 ng/ml Testosterona: 40 ng/dl Junio 2008 PSA: 0.32 ng/ml Septiembre 2008 PSA 0.36 ng/ml Diciembre 2008 PSA: 2.46ng/ml Testosterona: 32 ng/ dl

15 Cual es el nivel de testosterona óptimo en el paciente con deprivación androgénica? < 50 ng/ml 10% de los pacientes con agonistas LH-RH no alcanzan niveles < 50 ng/ml < 20 ng/ml 15% de los pacientes con agonistas LH-RH no alcanzan niveles < 20 ng/ml

16 Supervivencia libre de progresion bioquimica < 20 ng/ml ng/ml > 50 ng/ml

17 Supervivencia libre de progresion bioquimica < 32 ng/ml > 32 ng/ml < 32 ng/ml Supervivencia libre de progresion a androgenoindependencia > 32 ng/ml

18 Discusión: En que punto estamos? Fracaso a primera maniobra hormonal Alguna otra técnica sería de ayuda? PET/colina Que actitud terapeútica? Segunda maniobra hormonal:suspensión de antiandrógenos

19 Evolución Clínica Diciembre 2008 PSA: 2.46 ng/ml Suspensión Bicalutamida Enero 2009 PSA: 3.41ng/ml Marzo 2009 PSA: 7.62 ng/ml Testosterona: 40 ng/dl Cumple criterios de Ca P refractario a castración?

20 Qué significa Resistencia a la Castración? Progresión de la enfermedad a pesar de niveles de castración (testosterona< 50ng/ml) 500 ng/ml Testosterona Resistencia a la castración 50 ng/ml PSA TDA

21 Qué significa Cáncer de Próstata Resistente a la Castración (CPRC)? Según la definición de la EAU: Niveles séricos de testosterona < 50 ng/dl. Tres aumentos consecutivos de PSA, separados una semana, resultando en un incremento del 50% sobre el nadir, con un PSA > 2ng/ml Haber retirado el antiandrógenos 4 semanas previas. Progresión del PSA a pesar de segunda maniobra hormonal. Progresión ósea: (criterios RECIST: 2 o más en gammagrafia ósea o progresión de las lesiones de tejidos blandos) Mottet et al. Eur Urol 2011, (EAU)

22 Donde está nuestro paciente? Deprivación de andrógenos Quimioterapia Death Sensible a la castración Tratamiento local Resistente a la castración Postquimioterapia ASINTOMÁTICO Sintomático No metástasis Metástasis

23 Cual es la expectativa de vida en el paciente refractario a castración?

24 Guidelines on prostate cancer. EAU 2012

25 Evolución de la progresión en el CPRC CPRC CPRC Progresión Bioquímica CPRCm No sintomas Sintomas leves Progresión radiológica CPRCm Sintomático Progresión clínica Cómo usar la cinética del PSA para anticiparse a la progresión radiológica?

26 PSA basal y PSADT son factores de riesgo para el desarrollo de metástasis óseas en el CPRC

27 Relación entre el PSADT y el riesgo de metástasis o muerte A partir de un PSA-DT < 6 meses el riesgo de presentar metástasis aumenta exponencialmente

28 PSA basal y PSADT son factores de riesgo para el desarrollo de metástasis óseas en el CPRC

29 Es necesario definir el paciente con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico asintomático o levemente sintomático para evitar que la enfermedad progrese clínicamente, momento en el cual está indicado el tratamiento quimioterápico. Quimioterapia 1ª línea Docetaxel TDA CPRC M0 CPRC M+ Sin síntomas/levemente sintomático CPRC M+ Sintomático o enf agresiva Este esquema no representa todos los casos de evolución a CPRCm sintomáticos

30 El escenario: Persistencia de andrógenos Las células tumorales prostáticas convierten los precursores androgénicos adrenales (DHEA y androstendiona) en testosterona y DHT para nutrir su propio crecimiento.

31 Progresión mediada por andrógenos: una visión emergente Visión inicial Visión emergente Microambiente intracrino Gonadal Adrenal Testosterona RA Gonadal Adrenal Testosterona RA Production intracrina Metabolismo esteroideo. Danila DC, et al. J Clin Oncol. 2010;28:52(suppl). Abstract

32 Cómo se consigue el aumento de síntesis de andrógenos intratumoral? Fuente de andrógenos intratumoral Expresión enzimática de las principales enzimas esteroidogénicas en CPRC frente a tumor primario CYP17

33 Mecanismos de resistencia a castración en CaP

34 Síntesis Conversión Transporte Ketoconazol Abiraterone TAK 700 Dutasteride Genes transportadores (SLCO2B1 / SLCO1B3) Receptor Translocación Amplificación MDV 3100 Multifuncional Apoptona (HE3235)

35 Retirada del antiandrógeno MDV 3100 Carbidopa + Bicalutamida SAHA RACK1

36 Ketoconazol Síntesis Abiraterone TAK 700 TOK 001 Señalización MDV ARI ARN 509

37 Abiraterone ya ha demostrado su eficacia en el CPRC post-quimio Fase II Reducción PSA 50% (12 sem) 51% Reducción RECIST 27% Reducción Celulas tumorales< 5 41% Fase III (COU 301) ( Abiraterone + Pred vs Placebo) Superv Global 14.8 m vs 10.9 m HR:0,65 Descenso PSA 29% vs 6% Será eficaz pre Quimio? Estudio COU 2 Superv Libre Progresión 5.6m vs 3.6 m p<0.001 Attard J Clin Oncol 2008, 26:4563 Ryen, Clin Cancer Res2011, 17:4884 / Reid J Clin Oncol :1489 / Danila J Clin Oncol :1489 De Bono 2011 NEJM 364: 1995

38 MDV 3100 ya ha demostrado su eficacia en el CPRC post-quimio Fase II Reducción PSA 50% (12 sem) 56% Reducción RECIST 22% Reducción Celulas tumorales< 5 49% Fase III (AFFIRM) ( Abiraterone + Pred vs Placebo) Será eficaz pre Quimio? Estudio Prevail 2014 Superv Global 18.4 m vs 13.6 m HR:0,63 p<0.001 Scher Lancet 2010, 375:1437 Mulcahy Medivation 2011

39 El mensaje: 1 mensaje y 1 desafío clínico El receptor androgénico y la via de señalización continúan siendo elementos claves en la proliferación celular del CPRC. Será esencial el diseño de moléculas que actúen en dianas terapéuticas de esta vía Los desafíos son : Cual es el fármaco de elección? Cual es el momento adecuado para cada uno de ellos? Es racional la combinación de varios fármacos? De modo simultáneo o secuencial?

40 Evolución Clínica Marzo 2009 PSA: 7.62 ng/ml Testosterona: 40 ng/dl Junio 2009 PSA: 9.24 ng/ml Testosterona: 34 ng/dl Diciembre 2009 PSA: ng/ml Noviembre 2010 PSA: 98.46ng/ml Testosterona: 32 ng/ dl