Infección por CMV en pacientes con SIDA

Transcripción

1 Infección por CMV en pacientes con SIDA

2

3 Infección por CMV en pacientes con SIDA Epidemiología La retinitis es la manifestación más frecuente de la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en los pacientes con SIDA, siendo responsable del 85% de los casos 76. La retinitis es la manifestación más frecuente de la enfermedad por CMV en los pacientes con SIDA, siendo responsable del 85% de los casos. Riesgo de retinitis: el impacto del TARGA En los pacientes con SIDA, el riesgo de desarrollar retinitis aumenta a medida que disminuye el recuento de células CD4. La mayoría de los casos se producen en pacientes con 50 células/µl. Los pacientes infectados por el CMV se ven expuestos a una viremia por CMV prolongada y tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad por CMV 76,78. En los pacientes con SIDA en fase avanzada se ha demostrado que la carga viral por CMV es un marcador independiente de la enfermedad por CMV y la supervivencia. 79 Se ha constatado que la presencia de ADN del CMV en plasma, la antigenemia pp65 ( 100 núcleos/ células) y los recuentos de células CD4 (<75 células/µl) se asocian de forma significativa con el desarrollo de enfermedad por CMV 77. La importancia de la función inmunitaria en el desarrollo de la retinitis por CMV se ha puesto de relieve por la reducción espectacular en su incidencia tras la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) (figura 4). Sin embargo, la retinitis por CMV sigue siendo un motivo de preocupación en los pacientes que no responden bien a la terapia antirretroviral. El CMV también representa una amenaza en los pacientes que responden bien al TARGA inicialmente, pero que luego desarrollan resistencia y sufren un deterioro de su función inmunitaria 80. Incluso en aquellos que responden al TARGA, el aumento del recuento de CD4 y la disminución de la carga viral del VIH no protegen plenamente contra la retinitis por CMV 12 y los pacientes han de ser vigilados por la posible aparición de signos de la enfermedad. Porcentaje de pacientes con enfermedad por CMV <50 células/µl células/µl >100 células/µl Tiempo (días) Figura 4. Porcentaje de pacientes que desarrollaron enfermedad por CMV en un estudio de cohortes de personas con SIDA en función del recuento basal de CD4. Adaptado de Gallant JE, y cols. J Infect Dis. 1992; 166: con permiso de la Universidad de Chicago The University of Chicago. En este estudio de cohortes de pacientes con SIDA, 109 desarrollaron la enfermedad por CMV. Esta figura demuestra las estimaciones de Kaplan-Meier de la proporción de pacientes que desarrollaron enfermedad por CMV en función de los recuentos basales de CD4. Un recuento basal <100 células/µl se asoció de forma independiente con el desarrollo de enfermedad. Infección por CMV en pacientes con SIDA 23

4 Presentación clínica de la retinitis por CMV Los síntomas pueden incluir disminución de la agudeza visual y defectos del campo visual, aunque los pacientes pueden ser inicialmente asintomáticos dependiendo de la localización de las lesiones 81,82. La vigilancia selectiva puede ser útil para vigilar por la posible aparición de signos de la enfermedad, pero las pruebas habituales sólo cubren los 10º centrales del campo visual. Diagnóstico de la retinitis por CMV El diagnóstico se realiza mediante examen oftalmológico con las pupilas dilatadas. Las lesiones características aparecen como zonas blanquecinas con márgenes irregulares. Pueden estar acompañadas de hemorragias, sobre todo en la zona 1 (un área de µm desde la fóvea o de µm desde los bordes de la cabeza del nervio óptico), donde las lesiones suponen una amenaza inmediata para la visión 83. Las lesiones son más frecuentes en la porción periférica de la retina, desde donde tienden a avanzar hacia el interior en dirección a la zona 1. Tratamiento de la retinitis por CMV Historia de los enfoques terapéuticos En la figura 5 se muestra una línea cronológica de las terapias desarrolladas para tratar la retinitis por CMV. Antes de 1989 no existían agentes indicados para el tratamiento del CMV. Se encontró que el aciclovir, utilizado para la infección por los virus herpes simple, tenía poca actividad frente al CMV. El ganciclovir intravenoso (i.v.) fue el primer tratamiento disponible para la retinitis por CMV, a lo que siguieron otros tratamientos sistémicos i.v. y locales (implantes e inyecciones oculares). El ganciclovir i.v. resulta más eficaz en la mayoría de los casos de retinitis por CMV en pacientes con SIDA 84. Los primeros estudios pusieron de manifiesto la necesidad de un tratamiento de mantenimiento continuado. Esto se apoyaba en un subanálisis de los pacientes que respondieron inicialmente al tratamiento con ganciclovir i.v., en el que se comparaban los resultados de los pacientes que no recibieron tratamiento de mantenimiento con aquellos que recibieron dosis altas o bajas de ganciclovir i.v. como tratamiento de mantenimiento. HAART Infección por CMV en pacientes con SIDA IV Foscarnet IV Oral IV Implante Figura 5. Línea cronológica de los tratamientos desarrollados para la retinitis por CMV. Inyección intravítrea de Fomivirsen Valcyte

5 Los pacientes a los que se administró el tratamiento de altas dosis mostraron tiempos significativamente mayores hasta la progresión que aquellos que recibieron tratamiento de mantenimiento en dosis bajas o ningún tratamiento 84. El ganciclovir oral conduce al desarrollo del valganciclovir Problemas con el empleo de la administración i.v. durante periodos prolongados y la agresividad de los implantes y las inyecciones llevaron a que los esfuerzos de desarrollo se dirigiesen hacia los medicamentos orales. Esto, junto con la necesidad del tratamiento de mantenimiento a largo plazo, estimularon el desarrollo del primer tratamiento sistémico oral para la retinitis por CMV: ganciclovir oral, aprobado para esta indicación en Valcyte, un profármaco oral del ganciclovir, tiene una biodisponibilidad del 60% Sin embargo, la escasa biodisponibilidad del ganciclovir oral (6%) limitó su utilización en el tratamiento de mantenimiento debido a las bajas concentraciones plasmáticas alcanzadas, incluso con la administración en tres dosis diarias. Esto subrayó la necesidad de un agente oral con una mayor biodisponibilidad y una eficacia similar a la del ganciclovir i.v. Para responder a esta necesidad, se desarrolló Valcyte (valganciclovir), un profármaco oral del ganciclovir. Tiene una biodisponibilidad absoluta aproximadamente del 60% 10 y en ensayos clínicos se ha demostrado que proporciona concentraciones plasmáticas de ganciclovir similares a las obtenidas con ganciclovir i.v 10. En ensayos clínicos se ha demostrado que Valcyte proporciona concentraciones plasmáticas de ganciclovir similares a las obtenidas con ganciclovir i.v. Valcyte ha sido aprobado tanto para el tratamiento de inducción como el de mantenimiento de la retinitis por CMV (ver Ficha Técnica en la página 77). Valcyte ha sido aprobado tanto para el tratamiento de inducción como el de mantenimiento de la retinitis por CMV. Otros desarrollos en el tratamiento de la retinitis por CMV han sido el implante ocular de ganciclovir y las inyecciones intraoculares de fomivirsen, así como los agentes i.v. cidofovir y foscarnet. Se ha observado el desarrollo de resistencias con ganciclovir, foscarnet y cidofovir 24. El riesgo del desarrollo de resistencias a los agentes antivirales aumenta con la duración del tratamiento, sobre todo a partir de los 6 a 9 meses de terapia 24,85, siendo el ritmo de aparición de cepas resistentes similar entre todos los agentes disponibles. Infección por CMV en pacientes con SIDA 25

6