Índice. Importancia de los leucotrienos en el asma. Estudio CASIOPEA. Estudio COMPACT Estudio IMPACT Estudio 269 Estudio PRAACTICAL.

Transcripción

1 Importancia de los leucotrienos en el asma Javier García Sellés Servicio de Alergología Hospital Morales Meseguer Murcia (España) Índice Asma bronquial y leucotrienos. Conceptos. Estudio CASIOPEA. Estudio COMPACT Estudio IMPACT Estudio 269 Estudio PRAACTICAL Montelukast y remodelado de la via aerea Guías Internacionales: GINA 1

2 ASMA BRONQUIAL. CONCEPTO El asma es una enfermedad crónica inflamatoria asociada con obstrucción n de la vía v a aérea. a La obstrucción n del flujo aéreo a es consecuencia de: 1) Contracción n del músculo m liso bronquial. 2) Edema de la mucosa. 3) Incremento de la secreción n de moco. 4) Infiltración n de la pared bronquial por células c inflamatorias. 2

3 LEUCOTRIENOS Su investigación n comenzó en los 80, tras la identificación de la SRS-A A con los leucotrienos LTC4, D4 y E4 (SAMUELSON). Es conocido que los Cis-LTs son los LTs espasmogénicos nicos, unos de los principales mediadores, junto a las citokinas, de la inflamación n alérgica mediada por IgE,, y su papel está bien definido en el asma. LTB4 es un potente quimiotáctico que está implicado en la inflamación, n, respuesta inmune y en la defensa frente a infección. n. 3

4 CISTEINIL-LEUCOTRIENOS. LEUCOTRIENOS. ACCIONES 1) Incremento de la permeabilidad vascular y del edema de la vía a aérea. a 2) Contracción n del músculo m liso bronquial. 3) Incremento de la producción n de moco y disminución n del transporte del mismo. 4) Reclutamiento de células c inflamatorias, como eosinófilos filos, del torrente circulatorio a las vías v aéreas. a 5) Cambios estructurales en la vía v a aérea a (remodelado). RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS RECEPTOR LOCALIZACIÓN AFINIDAD CROMOSOMA BLT1 BLT2 PMNs, Eosinófilos Macrófagos Linfocitos Monocitos, PMNs Cél. Endoteliales ALTA BAJA 14q 14q CIS-LT1 CIS-LT2 Linf B, Basófilos Monocitos/macrof Eosinófilos C. endot pulmon M liso bronquial Macrof.. alveolares LTD4>C4>E4 LTC4=D4>E4 X 13q 4

5 MODULACIÓN N FARMACOLÓGICA DE LOS LEUCOTRIENOS 1) INHIBICIÓN N DE LA SÍNTESISS - A64077 (ZILEUTON). Comercializado solo en EEUU. - Inhibe la 5-lipooxigenasa5 lipooxigenasa. - Inhibe simultáneamente la formación n de LTB4 y de cis-lts LTs. - Efecto broncodilatador significativo en pacientes con asma moderadamente grave. - Actualmente se investiga con antagonistas del FLAP y con inhibidores de la LTA4-H. 5

6 MODULACIÓN N FARMACOLÓGICA DE LOS LEUCOTRIENOS 2) ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES (ARLTs( ARLTs). - Solamente tres comercializados: Pranlukast (no disponible en España) a) Montelukast (SINGULAIR). Comercializado en España. a. Zafirlukast ( ACCOLATE, AERONIX, OLMORAN). Comercializado en España. a. - Efecto protector sobre una amplia variedad de estímulos capaces de inducir broncoconstricción. - Está probado su efecto broncodilatador inmediato, con ZLK ( a dosis altas) y con MLK. - Hay estudios que inciden sobre su efecto antiinflamatorio ( biopsias pre y tras prov. antigénica; nica; disminución n significativa infiltración eosinófílica lica,..). REMODELADO DE LA VÍA V A AÉREAA CONCEPTO: La remodelación n bronquial es un fenómeno complejo que comprende una serie de cambios en la estructura de las vías v respiratorias, que modifican su funcionalidad. Para algunos autores los cambios de remodelación n son consecuencia directa de la inflamación n crónica en individuos genéticamente predispuestos, que en un contexto adecuado de exposición alergénica nica,, en edades precoces de la vida, desarrollarían an respuestas inmunológicas mediadas por células c Th2. La exposición n a contaminantes ambientales, humo de tabaco, dieta e infecciones víricas v pueden tener un papel aún a n no bien determinado. 6

7 Características histopatológicas del proceso de remodelación Patogenia del asma 7

8 Inflamación/remodelación bronquial 8

9 CASIOPEA Objetivo Objetivo primario: Evaluar la eficacia de añadiradir MONTELUKAST a budesonida inhalada (independientemente de la dosis de ésta) ) a pacientes adultos con asma persistente leve o moderado. Justificación n del estudio: Proporciona beneficio añadir a adir MONTELUKAST al paciente asmático tratado con corticoides? CASIOPEA Diseño Diseño o del estudio: 639 pacientes asmáticos adultos (18 a 70 años) en 80 hospitales en España Todos ellos con budesonida inhalada de 400 a 1600 mg/d /día. Duración n del estudio 16 semanas 326 pacientes recibieron budesonida MONTELUKAST (durante 16 semanas) 313 pacientes recibieron budesonida placebo (durante 16 semanas) Doble ciego más más 9

10 CASIOPEA Resultados Resultados de Añadir MONTELUKAST al corticoide (budesonida) : 56% de incremento en días d libres de asma. 35% de disminución n en las exacerbaciones*. *Exacerbaciones: En líneas generales es un empeoramiento elevado del asma. Es este estudio se definió como: Despertares Nocturnos, incremento de síntomas mayor al 50%, incremento en la utilización beta agonistas mayor al 70%, disminución en el pico de flujo espiratorio matutino mayor del 20% o visitas por asma no planificadas 10

11 COMPACT Objetivo Objetivo primario: Comparar los beneficios clínicos de añadiradir MONTELUKAST a budesonida inhalada (800µg) vs. duplicar la dosis de budesonida inhalada (1.600µg). Justificación n del estudio: En el paciente asmático no controlado es mejor doblar la dosis de corticoide inhalado o añadir adir MONTELUKAST? COMPACT Diseño Diseño o del estudio: 889 pacientes asmáticos adultos (15 a 75 años) a Todos ellos no controlados con 800 µg/día a de budesonida. Duración n del estudio 12 semanas 448 pacientes recibieron 800 µg budesonida + MONTELUKAST (durante 12 semanas) 441 pacientes recibieron µg budesonida (durante 12 semanas) Doble ciego 11

12 COMPACT Resultados Resultados: Paciente asmático: Añadir A MONTELUKAST al corticoide inhalado (budesonida( budesonida) ) tiene una eficacia comparable a duplicar la dosis de corticoide inhalado en: reducir los despertares nocturnos el uso de medicación de rescate exacerbaciones de asma días libres de asma Incrementar corticoide puede asociarse con mayores efectos adversos y no con un mayor control de los síntomas. Las guías internacionales recomiendan disminuir las dosis de corticoides cuando sea posible. COMPACT Resultados Resultados: Paciente asmático con rinitis alérgica: Añadir A MLK al corticoide inhalado tiene una eficacia significativamente superior a duplicar la dosis de corticoide inhalado. PEF Mat ASMÁTICO ASMÁTICO CON RINITIS ALÉRGICA 12

13 Objetivo primario: IMPACT Valorar el efecto de añadir a adir MONTELUKAST a fluticasona inhalada vs. añadir a adir salmeterol a fluticasona inhalada a través s del porcentaje de exacerbaciones Justificación n del estudio: En el paciente asmático no controlado es mejor incorporar un beta agonista de acción prolongada o añadir a adir MONTELUKAST? 13

14 Diseño o del estudio: IMPACT 1490 pacientes asmáticos adultos (15 a 72 años) Todos ellos con uso regular previo de fluticasona inhalada no controlados. Duración n del estudio 52 semanas 747 pacientes fluticasona + montelukast 743 pacientes fluticasona + salmeterol Resultados: IMPACT Añadir MONTELUKAST a fluticasona es tan eficaz como añadir a adir salmeterol.. Además: MLK controla mejor la inflamación n (40% reducción n marcadores inflamación n (eosin( eosinófilos). Mientras que en el grupo salmeterol dichos marcadores incrementaron en un 19%) 14

15 Objetivo primario: 269 Evaluar la eficacia de MONTEUKAST en los síntomas de rinitis diarios (diurnos y nocturnos) en pacientes asmáticos son síntomas de rinitis alérgica Justificación n del estudio: Qué beneficios se consiguen al añadir a adir MONTELUKAST al paciente asmático con rinitis alérgica asociada? 15

16 Diseño o del estudio: pacientes asmáticos adultos (15 a 85 años) Todos ellos asmáticos y con síntomas s de rinitis alérgica. 415 pacientes recibieron MONTELUKAST (durante 2 semanas) 416 pacientes recibieron placebo (durante 2 semanas) Doble Ciego 269 Resultados: Al añadir a adir MONTELUKAST a pacientes asmáticos con rinitis alérgica asociada se redujeron un -18% los síntomas s globales diarios de rinitis alérgica: Los síntomas s nocturnos se redujeron en un -18,2% Los síntomas s diurnos se redujeron en un -18,7% 16

17 Objetivo primario: PRAACTICAL Evaluar las diferencias en el control del asma y en el uso de recursos relacionados con el asma al añadir a adir MONTELUKAST como parte del tratamiento habitual en pacientes asmáticos con rinitis alérgica asociada. Justificación n del estudio: Qué beneficios se consiguen al añadir a adir MONTELUKAST al paciente asmático con rinitis alérgica asociada? 17

18 PRAACTICAL Diseño o del estudio: 701 pacientes asmáticos adultos (15 a 55 años) a Todos ellos con uso regular previo corticoide inhalado o corticoide inhalado+beta agonista de acción n prolongada no controlados. 12 meses previos y 12 meses posteriores (24 meses en total) Periodo previo de 12 meses: 50% pacientes con asma leve y rinitis alérgica tratados con CI 50% pacientes con asma moderada y rinitis alérgica rgica tratados con CI+beta agonista de acción n prolongada Periodo posterior de 12 meses: Se añade a ade MONTELUKAST PRAACTICAL Resultados: Al añadir a adir MONTELUKAST de forma prolongada a pacientes con asma y rinitis se consigue: Reducir significativamente las crisis de asma en un 68%. Reducir significativamente la utilización n de recursos sanitarios relacionados con el asma (las visitas a urgencias disminuyen un 77% y las hospitalizaciones disminuyen un 86%). 18

19 ANTILEUCOTRIENOS. EFECTOS SOBRE EL REMODELADO BRONQUIAL. Estudios experimentales indican que, además s de su efecto antiinflamatorio,, los ARLTs pueden tener un papel muy importante en la modulación n de la vía v a aérea. a - Reducen la hiperplasia de células c mucosas. - Reducen la hiperplasia del músculo m liso. - Reducen la secreción n de moco. - Disminuyen los depósitos de colágeno subepiteliales. 19

20 MONTELUKAST Y REMODELADO DE LA VIA AEREA El tratamiento con montelukast atenúa a el aumento de fibroblastos que se produce tras la provocación n con dosis bajas de alergeno ( KELLY MM et al, Chest 2006; 130: ). OBJETIVO: Analizar el efecto de los ARLTs sobre los miofibroblastos y otras células estructurales de las vías v aéreas a de los pacientes asmáticos tras provocación n con dosis bajas de alergeno. MONTELUKAST Y REMODELADO DE LA VÍA V A AÉREAA Diseño o del estudio: 20

21 MONTELUKAST Y REMODELADO BRONQUIAL RESULTADOS: 1) El tratamiento con montelukast produjo una disminución n significativa en el número n de fibroblastos totales (p = 0,02). 2) No hubo diferencias intergrupales. CONCLUSIONES 21

22 MONTELUKAST. CONCLUSIONES 1) MONTELUKAST ES UN FÁRMACO F EFICAZ Y SEGURO, y de toma única, PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA Y DE LA RINITIS ALÉRGICA. 2) Resulta lógico l tratar la doble vía v a de la inflamación n alérgica: - Los corticoides inhiben la acción n de las citokinas. - Singulair inhibe la acción n de los leucotrienos. MONTELUKAST. CONCLUSIONES 3) Estudios comparativos CI / ARLTs resaltan que los CI son mucho más s eficaces en el control de la enfermedad asmática y de las exacerbaciones de la misma, considerando a los ARLTs como un tratamiento de 2ª 2 línea y complementario a los CI para un mejor control del asma. 22

23 MONTELUKAST. CONCLUSIONES 4) Pacientes con ASMA LEVE PERSISTENTE. - Algunos autores indican que MONTELUKAST (y otros ARLTs) pueden ser utilizados como alternativa a los CI (DRAZEN et al,1999). - En pacientes con asma leve + AIE la adición n de MONTELUKAST a los CI resulta tan eficaz como añadir a adir salmeterol,, con la ventaja de no inducir taquifilaxia y la evitación n de riesgos por el uso crónico de LABA s (IMPACT). MONTELUKAST. CONCLUSIONES 5) Pacientes con ASMA PERSISTENTE, moderado o severo: - La adición n de MONTELUKAST a los CI, en especial en pacientes no estables, proporciona un mejor control de la enfermedad (CASIOPEA). - La adición n de MONTELUKAST permite reducir las dosis de CI para conseguir el mismo control de síntomas s (COMPACT). - MONTELUKAST ( y otros ARLTs) ) reduce asimismo la necesidad de ciclos de corticoides sistémicos (DRAZEN, 1999). 23

24 MONTELUKAST. CONCLUSIONES 6) Pacientes con ASMA ALÉRGICO Y RINITIS ASOCIADA: - La adición n de MONTELUKAST al CI en pacientes con asma alérgico y rinitis asociada, mejora significativamente el control de los síntomas, tanto los bronquiales como los nasales ( Estudio 269, PRAACTICAL). MONTELUKAST. CONCLUSIONES 7) Los resultados, tanto a nivel experimental como en pacientes con asma extrínseco leve, sugieren que montelukast: * Posee un efecto inhibidor sobre las células c estructurales de las vías v respiratorias que tienen un papel clave en el remodelado de las vías aéreas a en la inflamación n alérgica. * Montelukast podría a ser un tratamiento útil para atenuar el remodelado de las vías v respiratorias en el asma. 24

25 Guías internacionales Nueva GINA : Enfoque en la severidad de la enfermedad y en la obstrucción n de la vía v a aérea a para valorar el control. 2006: Enfoque en manifestaciones clínicas del asma (síntomas, limitación n de actividades, uso de medicación n de rescate, exacerbaciones) para valorar el control Tratamiento: ß2-agonistas de larga duración: Información n reciente muestra un posible incremento de las muertes relacionadas con el asma asociado al uso ß2-agonistas de larga duración. En consecuencia, se enfatiza la recomendación n de no utilizar los ß2-agonistas de larga duración n en monoterapia para el asma. Inhibidores de los leucotrienos: : Por su eficacia para el control del asma, papel más m s destacado como tratamiento de fondo. 25

26 Nueva GINA 2006 Bajar Tratamiento escalonado Subir β-2 rápido demanda Opciones medicación de control Elegir uno GCI dosis baja Antileucotrieno Educación Control ambiental β-2 rápido a demanda Elegir uno GCI dosis baja + β-2 larga GCI media/alta GCI baja + Antileucotrieno GCI baja + Teofilina Añadir uno ó más GCI media/alta + β-2 larga Antileucotrieno Teofilina Añadir uno ó ambos Corticoide oral (mínimo) Omalizumab GRACIAS POR SU ATENCIÓN (y paciencia) 26