NUEVOS FARMÁCOS ANTIEPILÉPTICOS

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1 AVANCES PEDIÁTRICOS Canarias Pediátrica, Vol.24 - nº 1 - Enero-Abril, 2000 INTRODUCCIÓN NUEVOS FARMÁCOS ANTIEPILÉPTICOS M. Marti Herrero, J.C. Cabrera López Hospital Universitario Materno-Infantil. Las Palmas Desde 1912 en que se inició el uso del fenobarbital para el tratamiento de las crisis epilépticas, la perspectiva de tratamiento para estos procesos ha cambiado enormemente. En los siguientes años se desarrollaron moléculas bastantes similares a este, como son, la fenitoina, la carbamacepina, la primidona y las benzodiacepinas, que representaron, hasta 1970 un sostén terapéutico que no llegaron a cumplir con las expectativas deseadas del fármaco ideal. En los últimos 20 años, con la introducción del valproato, y el clonacepan se alentó la esperanza de muchos enfermos que no habían conseguido un control adecuado de sus crisis, siendo desde entonces los fármacos más utilizados, si bien tampoco estos han conseguido que la epilepsia fuera un problema resuelto. Son numerosos los pacientes que no están libres de crisis, han de ser tratados con varios fármacos y sufren efectos secundarios del tratamiento. Desde entonces no se había ampliado la lista de fármacos antiepilépticos que pudieran ser usados con garantía y eficacia, pero afortunadamente en los últimos 5-6 años hemos asistido al desarrollo de nuevos antiepilépticos (FAEs), desarrollo fundamentado no solo a la búsqueda de un mejor control de las crisis epilépticas, sino en el perfeccionamiento del perfil farmacocinético de los mismos, la consecución de la reducción de los efectos secundarios, y por lo tanto una mejora de la calidad de vida del paciente y de su familia. Las características del fármaco ideal son múltiples. Es importante contar con un fármaco que supere la relación eficacia-toxicidad de los antiepilépticos clásicos, que nos ofrezca unos amplios espectros de acción, una eficacia probada en su administración por vía oral, una vida media larga, y escasas posibilidades de metabolizarse sin unirse a la proteínas plasmáticas (por lo tanto con pocas posibilidades de interacción con otros fármacos) y que en lo posible se puedan determinar sus niveles plásmáticos. Igualmente es importante que su presentación sea apta para la administración a niños 23

2 Avances Pediátricos y su coste sea razonable.actualmente, las vías de investigación en este sentido intentan aproximarse lo más posible a este perfil ideal del FAE. Se han abierto varias vías de experimentación a fin de modificar los antiepilépticos clásicos para mejorar su acción o disminuir la toxicidad, como es el caso de la modificación del Valproato y la Carbamacepina, con la aparición de las formas retardadas (crono), o la eliminación de la posibilidad de toxicodermias de la carbamacepina, con la introducción de la oxcarbacepina etc. Por otra parte las vías de investigación trabajan sobre la base de actuación sobre los neurotrasmisores excitatorios (Gaba) o inhibitorios (Glutamato), para modificar la balanza excitación/inhibición, o conseguir fármacos con un mecanismo de acción bloqueante de los canales de calcio o sodio, y perfeccionar otros mecanismos que consiguen controlar las descargas epileptógenas. En la Tabla I se recogen los distintos mecanismos de acción de los principales antiepilépticos. Mecanismo Bloqueo ca- Potenciación Antagonismo Bloqueo canales nalesde Na + GABA Glutamato de Ca + Valproico Carbamacepina ++ Felbamato Fenotoina +++ Gabapentina Lamotrigina +++ Tiagabina ++ Topiramato Vigabatrina +++ Tabla I FÁRMACOS DE RECIENTE INCORPORACIÓN Felbamato Fármaco de amplio espectro terapéutico, cuyo mecanismo de acción es doble al potenciar el Gaba, inhibir los canales del sodio y es un aceptable inhibidor del sistema glutaminérgico. Se absorbe rápidamente por vía oral y se elimina por hígado y riñón, con una vida media de 20 horas. Indicaciones : S. de Leenox-Gastaut refractario, crisis parciales, con generaliza- 24

3 Canarias Pediátrica, Vol.24 - nº 1 - Enero-Abril, 2000 ción secundaria, ausencias, mioclonias y crisis generalizadas. No se debe administrar a niños menores de 4 años. Actualmente es preciso la firma del consentimiento informado por parte de los padres para su utilización, y ha quedado su uso reservado hasta nueva revisión para el S. de Lennox- Gastaut refractario. Interaciones: con otros antiepiléticos como es el fenobarbital, carbamacepina y valproato. Dosis: Inicio a 7-15 mg/kg/día en dos tomas, aumentando semanalmente 7.5 mg/ kg hasta llegar a un máximo de 45 mg/kg/día. Dosis máxima al día mg. Es necesario reducir las dosis de carbamacepina, fenitoina y valproato en un 20-30% dadas las interacciones. Efectos secundarios: anorexia, pérdida de peso, insomnio, vómitos, cansancio, dolor abdominal, anemia aplásica. (mayor porcentaje si se usa asociado a otros FAE) Presentación: Comprimidos de 400 y 600 mg. Suspensión oral con 600mg/5ml. Nombre Comercial: TALOXA. Fosfenitoína Profármaco de la fenitoína con mecanismo de acción idéntico a ella. Solo existe para su uso por vía endovenosa. Indicaciones: Dosis igual a la de la fenitoína, pero no presenta los inconvenientes de la administración de la fenitoína como es la irritación local, dolor y colapso. Nombre Comercial: CEREBRIX (no comercializada en España). Gabapentina Fármaco que aumenta la síntesis del Gaba en el cerebro y produce una liberación del mismo durante los episodios convulsivos. Es igualmente bloqueador de los canales de sodio, actuando en el interior del citosol de la célula cerebral. Se absorbe por vía oral entre un 50-70% de la dosis administrada, eliminádose por vía digestiva la fracción no absorbida. La vida media es de 5-7 horas. Indicaciones: Crisis parciales, y secundariamente generalizadas, crisis generalizadas y en la epilepsia infantil con puntas centro temporales. No usar en ausencias, pues pueden empeorar tras su administración. Aceptado su uso en niños menores de 2 años. Interacciones: No presenta interacciones con otros fármacos. Dosis: mg/kg/día, si bien en el niño se pueden administrar dosis hasta de mg/día. Tres tomas al día. Efectos secundarios: Escasos y leves. Mareos, somnolencia, cansancio, cefaleas, temblor y nistagmus. Ocasionalmente aumento de peso. Presentación: Cápsulas de 100, 300 y 400 mg. Próxima presentación en suspensión. Nombre Comercial: NEURONTIN. 25

4 Avances Pediátricos 26 Lamotrigina Este fármaco actúa reduciendo la liberación de neurotrasmisores excitadores y estabiliza la membrana neuronal presináptica por bloqueo de los canales de sodio. Se absorbe totalmente por vía oral, y se elimina preferentemente por vía hepática y algo por vía renal. La vida media es de 30 horas. Indicaciones: Crisis parciales refractarias, ausencias atípicas, crisis mioclónicas y atónicas. Es igualmente eficaz en crisis generalizadas, estando especialmente indicado en el S. de Leenox-Gastaut y en las epilepsias sintomáticas. Interacciones: Aumenta su vida media si se asocia al valproato, por lo que es necesario una estrategia especial de dosificación si se administra asociada a este. Dosis: Varia según se administre en monoterapia o asociada. Uso en monoterapia: 1 mg/k/día e ir aumentando 2-3 mg/kg/día cada 2-3 semanas hasta llegar a los 5-10 mg/k/día, sin sobrepasar los 400 mg/día. Si se utiliza asociada a Valproato: 0.2 mg/kg/día para ir aumentando al mismo ritmo que en monoterapia pero a dosis de 0.5 mg/kg/día hasta llegar a 1-5 mg/kg/día sin sobrepasar los 200 mg por día. Dos tomas al ida. En ocasiones y en epilepsias refractarias puede ser necesario repartir la dosis diaria en tres tomas. Efectos secundarios: Exantema máculo-papuloso o rash cutáneo de características alérgicas cuando se introduce de forma rápida, y cuando se asocia a valproato; cansancio, cefaleas, irritabilidad, mareos, ataxia y diplopia de aparición esporádica y de carácter leve. A veces conduce a la aparición de un síndrome de Steven-Jhonson. Presentación: Comprimidos dispersables de 5 y 25 mg. Comprimidos de 50, 100 y 200 mg. Nombre Comercial: LAMICTAL y LABILENO. Oxcarbacepina Es un profármaco de la Carbamacepina con mecanismo de acción no bien conocido, aunque se cree que actúa bloqueando los canales de sodio y potasio. Se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones plasmáticas en la primera hora de su ingesta. Su vida media es de 14 a 30 horas. Indicaciones: Las mismas que para la Carbamacepina (crisis parciales simples y complejas y secundariamente generalizadas). Dosis: mg /kg/día. Dos tomas diarias. Efectos secundarios: Mareo, ataxia, diplopia y nistagmus, que suelen ser de intensidad leve y raros en su aparición. Presentación: Comprimidos de 300 y 600 mg. (No se comercializa aún en España).

5 Canarias Pediátrica, Vol.24 - nº 1 - Enero-Abril, 2000 Tiagabina Es un inhibidor de la recaptación del Gaba, produciendo un incremento de los niveles extracelulares del Gaba, sin afectar a los neurotrasmisores. Se absorbe rápidamente por vía oral y alcanza concentraciones máximas a la hora de su ingesta. Se elimina por riñón y heces. Indicaciones: Crisis parciales complejas, menos eficaz para las simples, y reduce en un 60% las crisis parciales secundariamente generalizadas. Interacciones: Se reduce su vida media si se asocia a otros fármacos inductores enzimáticos, como es la fenitoina, fenobarbital y carbamacepina. Dosis: mg/kg/día y en niños mayores de 2 años. Tres o incluso cuatro tomas diarias. Efectos secundarios: De carácter leve mareo, cansancio, cefalea, y sonmolencia. Presentación: comprimidos de 5, 10 y 15 mg. Nombre Comercial: GABITRIL. Topiramato Fármaco con mecanismo de acción múltiple. Se absorbe muy bien por vía oral y su vida media es de horas. Se elimina por riñón casi con exclusividad. Administrado en monoterapia se alcanzan niveles plasmáticos máximos. Indicaciones: Crisis parciales simples, complejas y secundariamente generalizadas. Síndrome de Leenox-Gastaut y crisis generalizadas. Solo en niños mayores de 2 años. Interacciones: Escasa o nula con otros antiepilépticos. Dosis: mg/kg/día la primera semana (una toma nocturna), con incrementos de 1 mg/k/día cada 1-2 semanas hasta llegar a mg /día según la respuesta clínica. Dos tomas diarias. Efectos secundarios: Anorexia si la escalada de dosis es muy rápida. Mareo, cansancio, ataxia, y parestesias de carácter leve. Presentación: comprimidos de 25, 50, 100 y 200 mg. Nombre comercial: TOPAMAX. Valproato inyectable Fármaco de idénticas propiedades, indicaciones y efectos secundarios que la forma oral, pero con una absorción completa de la dosis y aplicable por vía iv. 27

6 Avances Pediátricos Además de las ya conocidas indicaciones es muy útil en las situaciones en las que la vía oral es imposible y en los pacientes inconscientes. Util para el tratamiento del status y en otras situaciones en las que se precise una inducción terapéutica rápida. Dosis y modo de administración: bolo inicial de 15 mg/kg de peso, y continuar con 1 mg/k/hora en una solución al 1%. Si tomaba con anterioridad el fármaco por vía oral, iniciar la administración a las 4-6 horas de la toma anterior a dosis de 1mg/kg/ hora. Vía endovenosa exclusiva. Solo uso hospitalario. Presentación: viales con 400 mg. Nombre Comercial: DEPAKINE INYECTABLE. Valproato retardado Fármaco de idénticas propiedades al depakine tradicional, pero en presentación de liberación prolongada. Tiene las mismas indicaciones que las otras presentaciones, y recomendado en las epilepsias bien controladas. Se administra en una dosis diaria. Presentación: comprimidos de 300 y 500 mg. Nombre Comercial: DEPAKINE CRONO. Vigabatrina Potente inhibidor de la Gaba- transaminasa, aumentando por tanto el tono gabaérgico. Se absorbe rápidamente por vía oral y se elimina por riñón. Vida media de 5-7 horas. Indicaciones: Crisis parciales simples y complejas. Especialmente indicado en el Síndrome de West secundario y en los espasmos infantiles de la esclerosis tuberosa. No recomendable en las ausencias y en las miclonias, pues pueden empeorar tras su administración. Interacciones: Escasa o nula con los demás antiepilépticos. Asociado a valproato se produce una interacción positiva. Dosis: 40-50mg/kg/día, si bien se pueden usar dosis mayores de mg/ kg/día según respuesta y tolerancia. Efectos secundarios: Irritabilidad, hiperactividad o somnolencia, aumento del apetito y de peso. En ocasiones se han descrito reacciones psicóticas. Presentación: Comprimidos y sobres de 500 mg. Nombre comercial: SABRILEX 28

7 Canarias Pediátrica, Vol.24 - nº 1 - Enero-Abril, 2000 BIBLIOGRAFÍA 1. Bourgeois BF: Antiepiletic drugs in pediatric practice. Epilepsia 1995; 36 suppl 2:S Pellock, JM: Managing pediatric epilepsy syndromes with new antiepileptic drugs. Pediatrics 1999; 104: Herranz JL: Ventajas e incovenientes de los nuevos antiepilépticos. Rev Neurol 1996; 24: McDonald RL, Kelly KM: Antiepileptic drugs mechanisms of action. Epilepsia 1995; 36 Suppl 2: Campos R: Uso de los nuevos fármacos antiepilépticos en Pediatría. Lecciones de Neurología Pediátrica 1998;