AFATINIB Cáncer de pulmón no microcítico

Transcripción

1 Informe Base Página: 1 AFATINIB Cáncer de pulmón no microcítico Informe para la Comisión de Medicamentos de Alto Impacto Servicio de Salud del Principado de Asturias Diciembre IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Indicación clínica solicitada: Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR en pacientes naïve a inhibidores de la tirosinquinasa (TKI) Autores / Revisores: Tania Rubio Alfonso, Javier Vicente Herrero. Tipo de informe: Original Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Ninguno 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Justificación de la solicitud: se realiza este informe a solicitud de la Comisión de Evaluación de Medicamentos de Alto Impacto (CEMAI). 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD 3.1 Área descriptiva del medicamento Nombre genérico: Nombre comercial: Giotrif Laboratorio: Boehringer Ingelheim España Grupo terapéutico. Inhibidores directos de la tirosin-quinasa. Vía de administración: Oral Tipo de dispensación: Dispensación hospitalaria sin cupón precinto Información de registro: Registro centralizado EMA. Código ATC: L01XE Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Coste por unidad PVL + IVA 7,5% RD Comp 20 mg 28 comp ,47 Comp 30 mg 28 comp ,47 Comp 40 mg 28 comp ,47 Comp 50 mg 28 comp ,47 1

2 Informe Base Página: Área descriptiva del problema de salud Descripción estructurada del problema de salud Definición 1 Principales manifestaciones clínicas 2 Incidencia y prevalencia 3,1 El cáncer de pulmón (CP) es un conjunto de enfermedades resultantes del crecimiento maligno de células del tracto respiratorio, en particular del tejido pulmonar. Existen dos tipos principales: -cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico: 15-20% -cáncer de pulmón de células no pequeñas (no microcítico): 80-85% El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es un agregado heterogéneo de histologías, siendo los tipos más comunes el epidermoide/escamoso (40%), el adenocarcinoma (30%) y el carcinoma de células grandes o indiferenciado (10%). Entre el 5 15 % de pacientes con CPNM en Europa y el % de pacientes con CPNM en Asia presentan mutación activadora del EGFR. La incidencia de esta mutación es superior en mujeres, no fumadores y en pacientes con adenocarcinoma. Las conocidas como mutaciones comunes del EGFR (deleción exon 19 y mutación puntual del L858R) constituyen el 90% de las mutaciones del EGFR. Los síntomas aparecen en fases avanzadas de la enfermedad y dependen de la localización y extensión del tumor. Los más frecuentes son tos, hemoptisis o expectoración sanguinolenta, disnea y dolor torácico. El CP constituye la primera causa de muerte por cáncer en el mundo. En España en 2012 se diagnosticaron casos de CP. La incidencia en varones de más de 70 años es 90 veces superior a la observada en menores de 45 años. La incidencia y mortalidad son también superiores en hombres respecto a las mujeres, aunque la mortalidad ha aumentado significativamente en los últimos años en las mujeres. El CP supone el 12 % de todas las neoplasias malignas y el 20 % de las muertes por cáncer en España. El CPNM constituye el 87 % de todos los casos de cáncer de pulmón. Evolución / La mayoría de pacientes que desarrollan CP fallecen por este motivo. Debido a su letalidad (>90 %), Pronóstico 1 las tasas de incidencia y mortalidad son similares y las tasas de supervivencia a los 5 años del diagnóstico son globalmente inferiores al 15 %. Aunque se han conseguido mejoras en los últimos años, el pronóstico de estos pacientes sigue siendo desfavorable, con tasas de respuesta a quimioterapia de primera línea en torno al 20 40% y con una mediana de supervivencia de 7 a 12 meses. Estadiaje 2 Estadios I y II: en general, el tamaño y la localización del tumor permiten un abordaje quirúrgico. Estadio III: es difícil e incluso a veces imposible de extirpar. Cuando el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos en el centro del tórax, en el mismo lado en que se originó, se lo conoce como estadio IIIA. Cuando el cáncer se disemina a ganglios linfáticos del lado opuesto del tórax, se lo conoce como estadio IIIB. Por lo general, no se puede realizar cirugía en estos estadios. Otros casos en los que es imposible extirpar un tumor (IIIB) son cuando el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos que se encuentran por encima de la clavícula o al espacio pleural, o bien si el cáncer ha invadido estructuras vitales del tórax, como el corazón, vasos sanguíneos mayores, vértebras, esófago o las vías respiratorias principales que conducen a los pulmones. Estadio IV: el cáncer se ha diseminado a diferentes partes del pulmón, o a lugares distantes del cuerpo a través del torrente sanguíneo. 3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias 1,4,5,6 La cirugía es el tratamiento de elección para pacientes con enfermedad no avanzada, sin embargo, más del 65 % de los pacientes con CPNM presentan en el momento del diagnóstico enfermedad localmente avanzada (IIIB) o metastásica (IV) y no son candidatos adecuados para cirugía. El tratamiento de primera línea del CPNM avanzado depende de numerosos factores como el estadio del tumor, el subtipo histopatológico y el estado funcional del paciente. Actualmente, en pacientes sin mutaciones activadoras del EGFR, el tratamiento estándar en primera línea en pacientes con CPNM avanzado o metastásico es un doblete de platino (cisplatino o carboplatino con uno de los siguientes agentes: paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, etopósido, vinblastina, vinorelbina o pemetrexed), asociado o no a anticuerpos monoclonales. En pacientes con CPNM avanzado o metastásico y mutaciones activadoras del EGFR se recomiendan los inhibidores de la Tirosin-quinasa (TKIs) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) -gefitinib, erlotinib o afatinib- como tratamiento estándar en primera línea. 2

3 Informe Base Página: Características comparadas con otras alternativas similares 7 Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares Nombre Erlotinib Gefitinib Presentación Comprimido Comprimido Comprimido Posología 40 mg/24 h 150 mg/24 h 250 mg/24 h Indicación aprobada en FT Pacientes adultos naïve a inhibidores de la tirosin quinasa (TKI) del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR. -Primera línea de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR. -Monoterapia como tratamiento de mantenimiento en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, con enfermedad estable, tras 4 ciclos de quimioterapia estándar de primera línea, basada en compuestos de platino. -Tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico tras fallo, al menos, a un tratamiento quimioterápico anterior. Pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR-TK Efectos adversos Diarrea, epistaxis, rash, Rash, diarrea, infección, disnea, Diarrea, nauseas, rash, aumento (muy frecuentes) paroniquia, anorexia. conjuntivitis, anorexia, astenia transaminasas, anorexia, astenia Conveniencia Vía oral diaria Vía oral diaria Vía oral diaria Coste mensual 1.967, , , AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción 8 es un inhibidor potente, selectivo e irreversible de receptores de la familia ErbB. se une covalentemente y bloquea de forma irreversible las vías de señalización de todos los homodímeros y heterodímeros formados por los miembros de la familia ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 y ErbB4. En modelos preclínicos de enfermedad con desregulación de las vías del ErbB, afatinib como agente único bloquea eficazmente las vías de señalización del receptor ErbB, lo que inhibe el crecimiento tumoral e induce la regresión del tumor. Los tumores de CPNM con mutaciones comunes activadoras del EGFR (Del 19, L858R) y varias mutaciones menos comunes del EGFR en el exón 18 (G719X) y en el exón 21(L861Q) son especialmente sensibles al tratamiento con afatinib en escenarios preclínicos y clínicos. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. EMA y AEMPS 8 : tratamiento de pacientes adultos naïve a inhibidores de la tirosin kinasa (TKI) del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR. [25/09/2013] FDA 9 : first-line treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors have epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21 (L858R) substitution mutations as detected by an FDA-approved test. [12/07/2013] 4.3 Posología, forma de preparación y administración 8. La dosis recomendada es de 40 mg una vez al día en ayunas. Deberá continuarse el tratamiento mientras se observe beneficio clínico o hasta que se presente una toxicidad inaceptable. 3

4 Informe Base Página: 4 Se puede considerar la posibilidad de aumentar la dosis hasta un máximo de 50 mg/día en pacientes que toleraron la dosis de 40 mg/día (es decir, sin presentar diarrea, exantema cutáneo, estomatitis y otras reacciones adversas de grado CTCAE > 1) durante las primeras 3 semanas. No se debe aumentar la dosis en ningún paciente al que se le ha reducido previamente la dosis. La dosis diaria máxima es de 50 mg. Las reacciones adversas sintomáticas (p. ej. diarrea grave/persistente o reacciones adversas cutáneas) se pueden controlar con la interrupción del tratamiento y la disminución de la dosis o la suspensión del tratamiento. 4.4 Utilización en poblaciones especiales 8 -Pediatría: uso no recomendado. -Mayores de 65 años: No se observó un impacto significativo de la edad (intervalo: 28 años-87 años) en la farmacocinética de afatinib. -Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se recomienda tratar a pacientes con una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). -Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Este medicamento no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child Pugh). No se recomienda el tratamiento en esta población de pacientes. 4.5 Farmacocinética 8 Biodisponibilidad del 92%. Tras la administración oral se alcanza la cmax a las 2-5 horas. El estado estacionario se alcanza a los 8 días de tratamiento. Alta unión a proteínas plasmáticas. es sustrato de la glicoproteina P y de la proteina de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Apenas sufre metabolismo y se excreta fundamentalmente en heces por eliminación biliar. Su vida media es de 37 horas. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMA 10. La aprobación de afatinib se basa en un ensayo clínico pivotal fase III (LUX-Lung 3) en pacientes naïve a inhibidores de la tirosin-quinasa 11. Se describen también otros 4 estudios de afatinib en CPNM localmente avanzado o metastásico, 2 en pacientes naïve 12,13 y 2 en pacientes previamente tratados con TKIs 14,15. Con fecha 29/10/2014 se realiza búsqueda en pubmed con los siguientes criterios: afatinib AND clinical trial AND lung cancer, localizándose otro ensayo clínico fase II en pacientes previamente tratados con inhibidores de la tirosin-quinasa 16. Una búsqueda en la base de datos ClinicalTrials.gov localiza dos ensayos en marcha con afatinib: un estudio fase IIb que compara afatinib frente a genitinib en primera línea (LUX-Lung 7; identificador ClinicalTrials.gov NCT ) 17 y un estudio fase III que compara afatinib frente a erlotinib en segunda línea (LUX-Lung 8; identificador ClinicalTrials.gov NCT ) 18. 4

5 Informe Base Página: 5 Tabla resumen estudios programa LUX-Lung Estudio Fase n ECOG Comparador Línea Comentario LUX-Lung 1 14 IIb Placebo 2ª línea No naïves LUX-Lung 2 12 II No comparativo 1ª o 2ª línea Naïves LUX-Lung ª línea III Cisplatino + Pemetrexed Naïves Estudio pivotal EMA 2ª línea LUX-Lung 4 16 II No comparativo No naïves LUX-Lung ª línea Publicado como III paclitaxel Vs QT No naïves abstract (ASCO 2014) LUX-Lung 6 13 III Cisplatino + Gemcitabina 1ª línea Naïves LUX-Lung ª línea En marcha. No IIb Gefitinib Naïves publicado LUX-Lung ª línea En marcha. No III 795 Erlotinib Naïves publicado Para la presente evaluación se tienen en cuenta los estudios publicados según la indicación aprobada de afatinib (pacientes naïves a TKIs): LUX-Lung 3 11, LUX-Lung 6 13 y LUX-Lung b Variables utilizadas en los ensayos Variables empleadas en los ensayos fase III: LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6 EFICACIA Enunciado Descripción Variable principal Variable secundaria Variable secundaria Variable secundaria Variable secundaria Supervivencia libre de progresión (SLP) Tasa de respuesta objetiva (ORR) (tiempo hasta respuesta objetiva y duración) Tasa de control de la enfermedad (duración de la enfermedad estable) Supervivencia global (OS) Calidad de vida SEGURIDAD Enunciado Descripción Variable principal Evento adversos Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la aparición de progresión documentada de acuerdo a RECIST 1.1. según evaluadores independientes ciegos a los tratamientos de los pacientes o muerte por cualquier causa. Suma de proporciones de los pacientes que alcanzan respuesta completa (RC) o parcial (RP) según RECIST 1.1 Pacientes con respuesta objetiva (parcial o total) o enfermedad estable de acuerdo a RECIST 1.1 Tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. -Escalas EORTC QLQ-C30 y EORTC QLQ-LC13. -Tiempo hasta la pérdida de 10 puntos en las escalas. -Se midieron específicamente 3 síntomas comunes en cáncer de pulmón: tos (Q1 de LC13), disnea (Q3 y Q5 de LC13) y dolor (Q9 y Q19 de C30). Incidencia y severidad de eventos adversos según US NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Variable intermedia o final Intermedia Intermedia Intermedia Final Final Variable intermedia o final Final 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos ESTUDIOS FASE III: LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6 5

6 Informe Base Página: 6 RESULTADOS LUX-Lung 3 11 Sequist LV et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol : Diseño: estudio fase III, aleatorizado y abierto (no ciego). Los pacientes (n= 345) se aleatorizaron en proporción 2:1 a recibir afatinib 40 mg/día hasta progresión o aparición de toxicidad inaceptable, o quimioterapia con cisplatino 75 mg/m 2 + pemetrexed 500 mg/m 2 cada 21 días durante un máximo de 6 ciclos, no permitiendo terapia de mantenimiento. La dosis de afatinib se podía aumentar a 50 mg tras 21 días de tratamiento si no aparecía rash, diarrea, mucositis o cualquier otro evento adverso grado 2 o superior. La aleatorización fue estratificada según el tipo de mutación del EGFR (L858R Vs Deleción exon 19 Vs Otras) y según la raza (asiático Vs no asiático). Criterios de inclusión: pacientes con adenocarcinoma de pulmón grado IIIb (con derrame pleural o pericárdico) o IV, con mutaciones activadoras del EGFR, naïves a inhibidores de la tirosin-quinasa, ECOG 0-1, con tumor medible según RECIST 1.1., una esperanza de vida de al menos 3 meses y función orgánica adecuada. Criterios de exclusión: pacientes que hubieran recibido quimioterapia como tratamiento del CPNM en recaída o metastásico (se permitió tratamiento adyuvante o neoadyuvante si el tratamiento había finalizado 12 meses antes de la randomización). Radioterapia o cirugía en las 4 semanas previas a la aleatorización. Metástasis cerebrales activas. Enfermedad pulmonar intersticial. Trastornos gastrointestinales significativos o recientes con diarrea como síntoma principal. Historia o presencia de trastornos cardiovasculares relevantes (hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca NYHA grado 3, angina inestable, arritmias mal controladas, ). Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la aleatorización. Fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 50%. No se permitieron tratamientos con inhibidores potentes P-gp en el grupo de afatinib. Pérdidas: tras aleatorización 1 paciente del grupo afatinib y 4 del grupo cisplatino+pemetrexed no recibieron ninguna dosis. Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar. Cálculo de tamaño muestral: se calculó un tamaño muestral de 330 pacientes, asumiendo una HR de 0,64, equivalente a un incremento en la mediana de SLP desde los 7 meses esperados para la quimioterapia hasta los 11 meses esperados para afatinib. Se requería un total de 217 eventos para una potencia del 90%. RESULTADO PRINCIPAL Supervivencia libre de progresión (mediana meses). Variable evaluada en el estudio -Mediana SLP (meses) -Pacientes libres de progresión a los 12 meses RESULTADOS SECUNDARIOS 40 mg N=230 11,1 m (9,63-13,63) 46,5% Cisplatino + Pemetrexed N=115 6,9 m (5,39-8,25) 22% RAR (IC95%) o Diferencia de medianas p HR (IC 95%) 4,2 m 0,0004 0,58 (0,43-0,78) Respuesta objetiva y control de la enfermedad (% Respuesta completa +% respuesta parcial). Variable evaluada en el estudio Tasa de Respuesta objetiva (ORR) Duración respuesta objetiva (mediana meses) Tasa de Control de la enfermedad 40 mg N=230 Cisplatino + Pemetrexed N=115 RAR (IC95%) o Diferencia de medianas p OR (IC 95%) 56,1% (49,4-62,6) 22,6% (15,3-31,3) 33,5% <0,0001 4,66 (2,774-7,828) 11,1 (8,51-12,58) 5,5 (4,14-8,31) 5,6 m 90,0% (85,4-93,6) 80,9 (72,5-87,6) 9,1% 0,0189 2,14 (1,134-4,037) Duración Control de la 13,6 8,1 5,5 m enfermedad (mediana meses) RESULTADO PRINCIPAL POR SUBGRUPOS SEGÚN MUTACIONES Supervivencia libre de progresión (mediana meses). 40 mg Cisplatino + Pemetrexed RAR (IC95%) o Diferencia de medianas p HR (IC 95%) Mutaciones comunes (Del 19 + L858R) 13,6 (10,84-13,77) 6,9 (5,39-8,25) 6,7 m <0,0001 0,47 (0,34-0,65) N = 204 Vs 104 Del 19 N= 113 Vs 57 13,7 (11,14-16,36) 5,6 (3,06-8,15) 11,7 m <0,0001 0,28 (0,18-0,44) L858R N= 91 Vs 47 10,8 (8, ) 8,1 (5,72-9,69) 2,7 m ns 0,77 (0,46-1,16) Otras mutaciones N= 26 Vs 11 2,8 9,9-7,1 m ns 1,89 (0,84-4,28) 6

7 Informe Base Página: 7 Figura 1 Figura 2 se administró durante una mediana de 11 meses. El 52% de los pacientes tuvo que reducir la dosis, y un 19% tuvo varias reducciones en la dosis. En el brazo de la quimioterapia el 75% de los pacientes recibieron 4 o más ciclos y el 55% recibieron los 6 ciclos programados; en un 16% de los pacientes se redujo la dosis y en un 40% se retrasó el ciclo 6 o más días. La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 16,4 meses; se detectaron 221 eventos o muertes. Un análisis posterior, en enero de 2013, de los datos de supervivencia (tasa de eventos del 50,4% afatinib; 51,3 quimioterapia) mostró una mediana de supervivencia de 28,06 meses para afatinib frente a 28,16 meses para la quimioterapia. No se observaron diferencias significativas entre los brazos del estudio (HR 0,907; IC95% 0,660-1,246; p=0,5457) 10. En cuanto a la calidad de vida, en el brazo afatinib hubo más pacientes que mejoraron los síntomas de disnea: 64% Vs 50% (reducción de 10 puntos o más en la escala, diferencia estadísticamente significativa). El tiempo hasta empeoramiento de la tos (HR 0,60; IC95% 0,41-0,87; p = 0,007) y la disnea (HR 0,68; IC95% 0,50-0,93; p = 0,01) fue significativamente más largo en el grupo afatinib. El tiempo hasta empeoramiento del dolor, aunque también fue más largo, no fue estadísticamente significativo. Tras la progresión, un 65% de los pacientes en el brazo quimioterapia pasaron a recibir un TKI, mientras que un 62% en el brazo afatinib pasaron a recibir quimioterapia. 7

8 Informe Base Página: 8 RESULTADOS LUX-Lung 6 13 Wu YL et al. versus cisplatin plus gemcitabin for first-line treatment of asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014 (15): Diseño: estudio fase III, aleatorizado y abierto (no ciego). Los pacientes (n= 364), todos asiáticos, se aleatorizaron en proporción 2:1 a recibir afatinib 40 mg/día hasta progresión o aparición de toxicidad inaceptable, o quimioterapia con gemcitabina (1000 mg/m 2 días 1 y 8) + cisplatino (75 mg/m 2 día 1) en ciclos de 21 días durante un máximo de 6 ciclos. La dosis de afatinib se podía aumentar a 50 mg tras 21 días de tratamiento si no aparecía rash, diarrea, mucositis o cualquier otro evento adverso grado 2 o superior. La aleatorización fue de manera estratificada, según el tipo de mutación del EGFR (L858R Vs Deleción exon 19 Vs Otros). Criterios de inclusión: pacientes con adenocarcinoma de pulmón grado IIIb (con derrame pleural o pericárdico) o IV, con mutaciones activadoras del EGFR, naïves a inhibidores de la tirosin-quinasa, ECOG 0-1, con tumor medible según RECIST 1.1., y adecuada función orgánica. Criterios de exclusión: Pacientes que hubieran recibido quimioterapia como tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico en recaída o metastásico. Radioterapia o cirugía en las 4 semanas previas a la aleatorización. Metástasis cerebrales activas. Enfermedad pulmonar intersticial. Trastornos gastrointestinales significativos o recientes con diarrea como síntoma principal. Historia o presencia de trastornos cardiovasculares relevantes. Fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 50%. Pérdidas: tras la aleatorización 3 pacientes en el grupo afatinib y 9 en el grupo cisplatino+gemcitabina no recibieron ninguna dosis. Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar. Cálculo de tamaño muestral: asumiendo una HR de 0,64, equivalente a un incremento en la mediana de SLP desde los 7 meses esperados en el brazo de la quimioterapia hasta los 11 meses esperados para afatinib, se calculó un tamaño muestral de 330 pacientes. Se requería un total de 217 eventos para una potencia del 90%. RESULTADO PRINCIPAL Supervivencia libre de progresión (mediana meses). Variable evaluada en el estudio 40 mg N=242 Cisplatino + Gemcitabina N=122 RAR (IC95%) o Diferencia de medianas p HR (IC 95%) SLP mediana meses 11,0 m (9,66-13,73) 5,6 m (5,0-6,7) 5,4 m < 0,0001 0,28 (0,20-0,39) RESULTADOS SECUNDARIOS Respuesta objetiva y control de la enfermedad (% Respuesta completa +% respuesta parcial). Variable evaluada en el estudio Tasa de Respuesta objetiva (ORR) Duración respuesta objetiva (mediana) Duración Control de la enfermedad (mediana) 40 mg N=242 Cisplatino + Gemcitabina N=122 RAR (IC95%) o Diferencia de medianas p OR (IC 95%) 66,9% (-) 23,0% (-) 43,9% <0,0001 7,28 (4,36-12,18) 9,7 (8,3-12,5) 4,3 (2,8-5,8) 5,4 m 11,1 (9,7-13,8) 5,7 (5,5-6,9) 5,4 m RESULTADO PRINCIPAL POR SUBGRUPOS SEGÚN MUTACIONES Supervivencia libre de progresión (mediana meses). Mutaciones comunes (Del 19 + L858R) 40 mg N=216 Cisplatino + Pemetrexed N=108 RAR (IC95%) o Diferencia de medianas p HR (IC 95%) SLP 11,0 (9,7-13,7) 5,6 (4,5-6,2) 5,4 <0,0001 0,25 (0,18-0,35) El análisis de subgrupos mostró un efecto consistente en la SLP en la mayoría de los grupos analizados (ECOG, sexo, edad, raza), salvo en los dos subgrupos con menos pacientes (ver figura 4). 8

9 Informe Base Página: 9 Figura 3 Figura 4 se administró durante una mediana de 398 días. El 15,9% de los pacientes aumentaron su dosis a 50 mg/día tras los primeros 21 días. El 28% de los pacientes redujeron la dosis a 30 mg/día y un 4,2% redujeron a 20 mg/día. El 35,4% de los pacientes en el grupo de la quimioterapia completaron los 6 ciclos; la mediana de ciclos fue 4. La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 16,6 meses (IQR 4,7-19,4); se detectaron 221 eventos o muertes. Los datos de supervivencia global no estaban maduros y no se encontraron diferencias entre los tratamientos: la mediana de supervivencia fue de 22,1 meses en el brazo afatinib frente a 22,2 meses en el brazo de la quimioterapia. El tiempo hasta empeoramiento de la tos (HR 0,45; IC95% 0,30-0,68; p = 0,0001), la disnea (HR 0,54; IC95% 0,40-0,73; p < 0,0001) y el dolor (HR 0,70; IC95% 0,51-0,96; p = 0,0265) fue significativamente más largo en el grupo afatinib. También hubo más pacientes que mostraron mejoría en la disnea (71% Vs 48%), tos (76% Vs 55%), y dolor (64% Vs 47%) 19. Tras la progresión, el 58,4% de los pacientes con afatinib y el 60,7% de los pacientes con quimioterapia pasaron a recibir otra línea de tratamiento. ESTUDIOS FASE II: LUX-Lung 2 RESULTADOS LUX-Lung 2 12 Yang JC et al. for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(5): Estudio de un solo brazo (no comparativo). 129 pacientes con adenocarcinoma fase IIIb-IV con expresión de mutaciones EGFR, naïves a inhibidores de la tirosin-quinasa, que hubieran recibido como máximo un ciclo de quimioterapia previo y con un ECOG 0-2, recibieron afatinib 50 mg/día o 40 mg/día. La mediana de tratamiento fue de 12 meses (rango 1-42 meses). Variable evaluada en el estudio SLP (meses) Tasa de respuesta (completa o parcial) Mediana de supervivencia global 40 mg Primera línea (n=23) 50 mg Primera línea (n=38) 40 mg Segunda línea (n = 7) 50 mg Segunda línea (n = 61) 11,9 13,8 4,5 8,3 12,0 8,0 60,9% 68,4% 57,1% 57,4% 65,6% 57,4% 23,1 NE 14,6 24,0 NE 23,3 meses La SLP según el tipo de mutación fue de 13,7 meses para los pacientes con mutaciones comunes (Del 19 y L858R; n=106), y de sólo 3,7 meses en los pacientes con otras mutaciones (n=23). 9

10 Informe Base Página: b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: Los dos estudios fase III (LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6) tuvieron un diseño similar. Los dos fueron aleatorizados y abiertos. En ambos la variable principal (SLP) fue evaluada por un comité externo ciego a los tratamientos de los pacientes. Los grupos estaban en general bien balanceados con dos excepciones: en el LUX-Lung 3, los pacientes con otras mutaciones (26 pacientes en el grupo afatinib frente 11 en el grupo quimioterapia) y en el LUX-Lung 6 los pacientes con ECOG = 0 (19,8% en el grupo afatinib frente al 33,6% en el grupo quimioterapia). El análisis fue por intención de tratar en ambos estudios. El cumplimiento de los cuestionarios de calidad de vida fue elevado en los dos estudios (más del 85% en el LUX-Lung 3 y más del 90% en el LUX-Lung 6). En el LUX-Lung 3 se produjeron más violaciones del protocolo en el grupo afatinib (28,3%) que en el grupo de la quimioterapia (15,7%). Los motivos más frecuentes fueron la toma incorrecta de la medicación en cuanto a las dosis recomendadas (15,2% Vs 1,7%), incumplimiento de los criterios de inclusión (7% Vs 10,4%) e incumplimiento de las normas para la retirada de la medicación en caso de reacciones adversas (6,1% Vs 0,9%). No se excluyó ninguno de estos casos del análisis principal 10. B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital Población incluida en los estudios fase III La totalidad de los pacientes incluidos presentaban diagnóstico de adenocarcinoma y en su mayoría eran mujeres y no fumadores, en concordancia con el perfil de pacientes que presentan mutaciones del EGFR. Sólo el LUX-Lung 3 incluyó pacientes no asiáticos (se incluyeron 249 pacientes asiáticos y 96 pacientes europeos). Los resultados fueron similares en los dos grupos, aunque la SLP no alcanzó la significación estadística en el grupo de los pacientes europeos al ser un número pequeño de pacientes. En la evaluación realizada por el NICE, consideran que la raza podría tener impacto en la efectividad del tratamiento 20. Casi un 90% de los pacientes presentaban mutaciones frecuentes (Del 19 o L585R). Dentro de estas, los pacientes con mutación Del 19 parecen responder mejor al tratamiento. Los pacientes clasificados como otras mutaciones no obtuvieron ningún beneficio de la terapia con afatinib, aunque el pequeño número de pacientes incluidos en este grupo no permite sacar conclusiones definitivas (n=19 y n=40, respectivamente). Según el panel de expertos de la FDA, la indicación de afatinib debería reservarse a aquellos pacientes con mutaciones Del19 o L858R 9. Comparadores Ambos comparadores se consideran regímenes de quimioterapia adecuados, si bien algunos estudios muestran que la asociación cisplatino+pemetrexed (LUX-Lung 3) puede ser mejor tolerada que la combinación cisplatino+gemcitabina (LUX-Lung 6). En ninguno de los dos ensayos se realizó terapia de mantenimiento, lo que puede beneficiar al brazo afatinib: un estudio encontró una mejoría en la SLP y en la supervivencia global en los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con pemetrexed frente a placebo tras haber respondido a la terapia inicial con dobletes de platino

11 Informe Base Página: 11 C. Relevancia clínica de los resultados C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica. ha mostrado incrementar la supervivencia libre de progresión en pacientes naïve a TKIs frente a quimioterapia basada en platino: 11,1 Vs 6,9 meses (LUX-Lung 3) y 11 Vs 5,6 meses (LUX-Lung 6). La EMA considera estas diferencias clínicamente relevantes. No se observaron diferencias en la supervivencia global entre los pacientes tratados con afatinib frente a quimioterapia basada en platino. No obstante, la supervivencia global puede verse afectada por los tratamientos recibidos tras la progresión del tumor. En un abstract presentado en el congreso de la American Society of Clinical Oncology en junio de 2014 se analizan los datos combinados de supervivencia global de los pacientes incluidos en los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6. El análisis combinado de los pacientes con mutaciones comunes (Del 19 y L858R) mostró un incremento significativo de la supervivencia global: mediana de 27,3 meses en aquellos tratados con afatinib frente a 24,3 meses en los tratados con quimioterapia (HR 0,81; IC95% 0,66-0,99; p = 0,037) 22. Este análisis de momento sólo ha sido publicado en forma de abstract; algunos autores apuntan que, aunque los resultados son interesantes, estos tipos de análisis combinados pueden ser controvertidos 23. El incremento en la SLP se acompañó de una mejoría en la calidad de vida de los pacientes: el tratamiento con afatinib se asoció con una mejoría estadísticamente significativa en la capacidad respiratoria, en el dolor no específico y de pecho, en la fatiga y en el tiempo hasta deterioro de la tos, disnea y dolor según las escalas empleadas. C.2 La evidencia de equivalencia terapéutica. No existen estudios comparativos directos publicados entre los diferentes TKIs. En la actualidad están registradas 2 comparaciones directas entre TKIs en tratamiento de primera línea del CPNM en clinicaltrials.gov: frente a gefinitib (LUX-Lung 7; identificador ClinicalTrials.gov NCT ) 17 y Dacomitinib frente a gefitinib (ARCHER 1050; identificador ClinicalTrials.gov NCT ) 24. Los resultados de estos estudios pueden aportar más información sobre la terapia de elección en primera línea del CPNM, aunque según algunos autores, el LUX-Lung 7 no tiene la potencia estadística suficiente para establecer la eficacia relativa de afatinib y gefitinib 25. Hasta la fecha se han publicado 8 estudios que comparan TKIs frente a quimioterapia basada en platino en primera línea en pacientes con mutaciones activadoras del EGFR. Estudios fase III que comparan TKIs Vs quimioterapia en primera línea del CPMN en pacientes con mutaciones activadoras del EGFR (tabla elaborada a partir de Gridelli et al 26 ). Nº pacientes SLP TKI Vs QT Estudio Tipo de análisis TKI Quimioterapia con mutación EGFR Mediana (meses) HR (IC95%) IPASS 27 Retrospectivo, Carboplatino + 0,48 subgrupo Gefitinib Paclitaxel 261 9,5 Vs 6,3 (0,36-0,64) First-SIGNAL 28 Retrospectivo, Cisplatino + 0,54 subgrupo Gefitinib Gemcitabina 42 8,0 Vs 6,3 (0,27-1,10) NEJ Carboplatino + 0,30 Prospectivo Gefitinib paclitaxel ,8 Vs 5,4 (0,22-0,41) WJTOG Cisplatino + 0,49 Prospectivo Gefitinib docetaxel 172 9,2 Vs 6,3 (0,34-0,71) OPTIMAL 31 Carboplatino + 0,16 Prospectivo Erlotinib gemcitabina ,1 Vs 4,6 (0,10-0,26) Cisplatino (o carboplatino) + EURTARC 32 docetaxel o 0,37 Prospectivo Erlotinib gemcitabina 173 9,7 Vs 5,2 (0,25-0,54) LUX-Lung 3 11 Cisplatino + 0,58 Prospectivo Pemetrexed ,1 Vs 6,9 (0,43-0,78) LUX-Lung 6 13 Prospectivo Cisplatino + Gemcitabina ,0 Vs 5,6 0,28 (0,20-0,39) 11

12 Informe Base Página: 12 Todos los estudios han encontrado una mayor eficacia de los TKIs frente a la quimioterapia basada en platino en términos de SLP y tasa de respuestas, pero en ninguno se ha apreciado una prolongación de la supervivencia global. Los pacientes incluidos fueron todos asiáticos, salvo en el EUTARC 32 (erlotinib Vs quimioterapia basada en platino, que incluyó 173 pacientes europeos) y el LUX-Lung 3 11 (incluyó 96 pacientes europeos). No es posible la comparación directa de los resultados debido a las diferencias en la metodología de los estudios, en los comparadores empleados y en los criterios de inclusión de los pacientes 33. Como puntos positivos a resaltar de los estudios de afatinib respecto al resto de estudios de erlotinib y gefitinib estarían la evaluación independiente de la progresión como variable principal (sólo el EURTARC incluyó una valoración independiente de la progresión, si bien ésta se realizó de manera retrospectiva) y la reproducibilidad de los resultados en los dos estudios 33. Además, la elección de cisplatino + pemetrexed como doblete comparador en el estudio pivotal, considerado como uno de los más activos, proporciona mayor fortaleza al resultado Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones 5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas Haaland B et al. Meta-Analysis of First-Line Therapies in Advanced Non Small-Cell Lung Cancer Harboring EGFR-Activating Mutations. J Thorac Oncol.2014; 9: Se incluyeron un total de 11 publicaciones, correspondientes a los 8 ensayos clínicos que comparan TKIs frente a quimioterapia basada en platino en primera línea en pacientes con mutaciones del EGFR (ver tabla anterior). Los resultados de las diferentes comparaciones se reflejan en la siguiente captura de pantalla: Gefitinib, erlotinib y afatinib mostraron ser superiores a la quimioterapia en términos de supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta y tasa de control de la enfermedad. No hubo diferencias en supervivencia global. Tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 TKIs. Lee et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst ;105(9): Se incluyeron 23 estudios, con un total de pacientes. Ensayos aleatorizados que comparaban: TKIs en monoterapia frente a cualquier régimen de quimioterapia, TKIs más quimioterapia frente quimioterapia y TKIs en monoterapia frente a placebo. En pacientes con mutaciones activadoras del EGFR, el tratamiento con TKIs se asocia con una reducción del riesgo de progresión del tumor del 57% en primera línea (HR = 0.43; IC95% ; p < 0,001) y del 66% en segunda línea (HR = 0.34; IC95% ; p<0,001). No se observaron beneficios en pacientes sin mutaciones activadoras del EGFR. 12

13 Informe Base Página: b Comparaciones indirectas publicadas (CCII) En fecha 05/12/14 se realizó búsqueda bibliográfica en Medline. Se localizan 2 network metanálisis o MTC. Hay que tener en cuenta que la validez de las comparaciones indirectas de tratamiento está limitada por la heterogeneidad a nivel metodológico entre los estudios de cada medicamento. Liang W et al. Network Meta-Analysis of Erlotinib, Gefitinib, and Icotinib in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations. PLoS One ; 9(2): e Se incluyeron 12 estudios fase III que comparaban erlotinib, gefitinib, afatinib o icotinib con quimioterapia en tratamiento en primera o segunda línea del CPNM. Los estudios incluían un total de pacientes, de los cuales recibieron un TKI. PEM, pemetrexed; * Second-line studies Se realizaron 2 análisis en red, uno con todos los estudios y otro con los que investigaban tratamientos en primera línea. De acuerdo con ambos análisis, erlotinib, gefitinib, afatinib e icotinib fueron comparables en términos de eficacia (tasa de respuesta objetiva, SLP y supervivencia global). Los TKIs mostraron ser superiores a quimioterapia en términos de SLP y tasa de respuesta objetiva. Liang W et al. Network Meta-Analysis of Erlotinib, Gefitinib, and Icotinib in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations. PLoS One ;9(2): e Variable principal Intervención A / Intervención B/ control RR/OR/HR/DM/RAR (IC 95%) P estudiada control Población total SLP 1 er año Gefitinib 0,73 (0,10-5,55) SLP 1 er año SLP 1 er año SLP 1 er año SLP 1 er año Erlotinib 1,19 (0,13-11,91) Icotinib 0,86 (0,04-20,93) QT con pemetrexed 0,14 (0,03-0,68) QT sin pemetrexed 0.09 (0,02-0,47) INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA COMPARACIÓN INDIRECTA X Se interpretan correctamente SI NO Dudoso Cómo se interpretaron: X Se discutió la heterogeneidad SI NO Dudoso X Se realizó análisis de sensibilidad (reanálisis cambiando datos de partida de la comparación) SI Limitaciones: -No hay datos disponibles de supervivencia global con icotinib en pacientes con mutaciones EGFR. -Las comparaciones de la supervivencia global se ven afectada por el cruce de tratamientos X Está justificada la comparación indirecta: SI NO Dudoso Realizada por: Laboratorio fabricante Patrocinada por laboratorio Organismo independiente Nombre: NO X 13

14 Informe Base Página: 14 El estudio aporta un ranking de probabilidad acumulada para ser el tratamiento más eficaz. Según este ranking, erlotinib tendría las mayores probabilidades de ser mejor que el resto de TKIs en relación a la tasa de respuesta objetiva y SLP al año, mientras que afatinib tendría más probabilidades de ser mejor en la supervivencia global al año y a los dos años. Liang et al 36. Ranking de probabilidad acumulada de ser el tratamiento más eficaz Variable principal estudiada Erlotinib Gefitinib Icotinib Tasa de respuesta objetiva 61% 1% 29% 19% SLP al año 38% 6% 27% 29% Supervivencia global al año 14% 5% 30% NA Supervivencia global a los 2 años 19% 16% 27% NA Popat S, Mok T, Yang JC, et al. in the treatment of EGFR mutation-positive NSCLC A network meta-analysis. Lung Cancer (2): Se incluyeron 21 estudios con un total de pacientes. RESULTADOS DE LA COMPARACIONES INDIRECTAS PUBLICADAS Popat S. et al. in the treatment of EGFR mutation-positive NSCLC-a network meta-analysis. Lung Cancer.2014 Aug;85(2):230-8(37) Variable principal Intervención A / Intervención B/ control RR/OR/HR/DM/RAR (IC 95%) P estudiada control Población total SLP Gefitinib 0,70 (0,40-1,16) SLP Mutaciones comunes (Del 19 + L858R) SLP SLP Población total OS OS Erlotinib 0,86 (0,50-1,50) Gefitinib 0,60 80,34-0,99) Erlotinib 0,73 (0,42-1,24) Gefitinib 0,80 (0,57-1,15) Erlotinib 0,81 (0,57-1,17) INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA COMPARACIÓN INDIRECTA X Se interpretan correctamente SI NO Dudoso Cómo se interpretaron: X Se discutió la heterogeneidad SI NO Dudoso X Se realizó análisis de sensibilidad (reanálisis cambiando datos de partida de la comparación) SI NO Limitaciones: -La comparación de la SLP se basa en las medidas de los investigadores locales (evaluaciones no ciegas). -Los estudios incluidos no se limitaban a pacientes con mutaciones activadoras del EGFR, lo cual puede haber introducido heterogeneidad en el análisis. X Está justificada la comparación indirecta: SI NO Dudoso X Realizada por: Laboratorio fabricante Patrocinada por laboratorio Organismo independiente Nombre: Boehringer Ingelheim Los autores concluyen que afatinib es una alternativa valida a erlotinib y gefitinib en el tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM con mutación positiva del EGFR. Pero son necesarios ensayos comparativos; previsiblemente los primeros datos comparativos procederán del LUX- Lung 7, actualmente en marcha. La probabilidad estimada de que afatinib sea el mejor tratamiento en relación a la SLP en la población total fue del 70%, frente al 27% para erlotinib y 3% para gefitinib. La probabilidad de que la quimioterapia sea el mejor tratamiento fue del 0%. 14

15 Informe Base Página: 15 La probabilidad estimada de que afatinib sea el mejor tratamiento en cuanto a la supervivencia global fue del 45%, frente al 3% para erlotinib y 2% para gefitinib. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias Guías de Práctica clínica Reck M, Popat S, Reinmuth N, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology : En pacientes con mutaciones activadoras del EGFR, la terapia con inhibidores de la TKI ha mostrado retrasar de manera estadísticamente significativa la progresión del tumor, y debe ser considerada como la terapia de primera línea [I, A] Todos los pacientes con mutaciones activadoras del EGFR deben recibir un inhibidor de la TKI en cualquier línea de tratamiento si no lo ha recibido previamente [I, A]. NCCN (National Comprehensive Cancer Network). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-small cell lung cancer. V Nota: Gefitinib no está aprobado en EEUU C. Camps et al. SEOM clinical guidelines for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) Clin Transl Oncol : En pacientes con CPNM grado IV y mutaciones EGFR, los TKI son la terapia recomendada en primera línea, tanto por su eficacia, como por su perfil de toxicidad comparado con los dobletes de platino. 15

16 Informe Base Página: 16 Durante la elaboración de esta guía, afatinib aún no estaba comercializado, por ese motivo no se hace referencia a este TKI Evaluaciones previas por organismos independientes A nivel nacional Gines J. (Giotrif) en CPNM y mutaciones del EGFR (informe para la Comisión Farmacoterapéutica Autonómica de las Islas Baleares. 11/11/ PROPUESTA (a discutir en la Comisión): Incluir el fármaco en el arsenal terapéutico de la Comunidad Autónoma de lslas Baleares con recomendaciones específicas. Se propone el tratamiento en primera línea con afatinib en aquellos pacientes con CPNM avanzado/metastásico y mutaciones activadoras del EGFR, que no han recibido previamente ningún TKI. Dentro de este perfil, y según la evidencia actualmente disponible, los pacientes que parecen beneficiarse más son aquellos que presentan la del exón 19. Del total de pacientes mutados, aproximadamente un 45-50% presentan esta deleción. Podría valorarse su utilización como fármaco de elección en este tipo concreto de mutación. Para el resto de mutaciones, competiría con los TKIs (gefitinib y erlotinib) ya disponibles, es decir, sería un equivalente terapéutico. Otros países (Giotrif) Scottish Medicines Consortium 19 El Scottish Medicine Consortium (SMC) ha aceptado afatinib como monoterapia para pacientes adultos naïve a TKIs con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación positiva del EGFR. El SMC no recomienda el uso de gefitinib. El empleo de afatinib y erlotinib puede considerase costoefectivo dentro de un programa de acceso de pacientes, que implican descuentos confidenciales en el precio de los fármacos. for treating epidermal growth factor receptor mutation-positive locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. NICE technology appraisal guidance es una opción para pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico solamente si se dan las siguientes tres condiciones: Mutación EGFR positiva 16

17 Informe Base Página: 17 El paciente no ha recibido previamente un TKI El fabricante suministra afatinib con el descuento acordado dentro del programa de acceso de pacientes. (El descuento aplicado es confidencial). Pan-Canadian Oncology Drug Review. (Giotrif) 25 En Canadá la primera línea de tratamiento del CPNM avanzado o metastásico varía en función de las regiones. El Comité recomienda la financiación de afatinib cuando la alternativa sea cisplatino + pemetrexed. También lo recomienda como una opción de tratamiento alternativa a gefitinib (se trata del TKI más frecuentemente empleado en Canadá), condicionada al ajuste del precio por parte del laboratorio Opiniones de expertos Gridelli et al. Treatment of advanced non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation or ALK gene rearrangement: results of an international expert panel meeting of the Italian Association of Thoracic Oncology. Clin Lung Cancer (3): Se recomienda que la terapia de primera línea en pacientes con CPNM y mutaciones activadoras del EGFR se realice con TKIs. Cualquiera de los tres agentes (Erlotinib, Gefitinib o ) puede ser adecuado hasta que se disponga de datos procedentes de estudios comparativos. En pacientes con mutación del EGFR la quimioterapia se debe emplear tras el fallo del tratamiento con TKIs. No hay evidencia que sustente continuar el tratamiento con TKIs tras la progresión del tumor. Sin embargo, podría estar justificado en algunos casos (por ejemplo pacientes que presenten progresión asintomática, o que pueda manejarse con medidas locales) y dependiendo también de las alternativas de tratamiento disponibles para ese paciente Otras fuentes. Uptodate. Systemic therapy for advanced non-small cell lung cancer with an activating mutation in the epidermal growth factor receptor 39. En pacientes con mutaciones activadoras del EGFR, se recomienda monoterapia con un inhibidor de la TK (gefitinib, erlotinib, afatinib) (Grado de recomendación 1, A). En ensayos clínicos aleatorizados los TKIs mostraron prolongar significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con quimioterapia basada en platino, aunque el impacto en la supervivencia global permanece incierto. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos En el informe EPAR de la EMA 10 se recogen los datos de seguridad de más de pacientes tratados con afatinib, incluyendo más de pacientes tratados con 50 mg y más de 497 pacientes tratados con 40 mg. Todos los pacientes que recibieron afatinib presentaron algún efecto adverso, y el 60,7% fueron grado CTCAE 3. Los efectos adversos más frecuentes fueron diarrea (96,1%), rash/acné (90,0%), estomatitis (73,4%) y alteraciones en las uñas (61,6%). Otros efectos adversos fueron trastornos oculares (22,7%), nauseas (25%), vómitos (22%), epístasis (17%), elevación de enzimas hepáticas (16,6%), tos (15%), dolor de cabeza (14%), dolor de espalda (14%), nasofaringitis 17

18 Informe Base Página: 18 (14%), estreñimiento (13%), fiebre (12,2%), infecciones del tracto respiratorio superior (10,9%) y mareos (10,9%). El 57% de los pacientes tratados con 40 mg de afatinib redujeron las dosis debido a efectos adversos. En general, la reducción de dosis condujo a una menor frecuencia de efectos adversos. En el LUX-Lung 3, un 14% de los pacientes en el brazo afatinib interrumpieron el tratamiento debido a efectos secundarios, y un 7,9% interrumpió el tratamiento por efectos adversos directamente relacionados con afatinib. Un 1,3% abandonó por diarrea 11. EFECTOS ADVERSOS MÁS IMPORTANTES COMUNICADOS EN LOS ESTUDIOS FASE III LUX-Lung 3. Sequist LV et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol : LUX-Lung 6. Wu YL et al. versus cisplatin plus gemcitabin for first-line treatment of asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014 (15): Efectos adversos LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 (n=229) CIS + PEM (n=111) (n=239) CIS + GEM (n=113) Cualquier grado (%) Grado 3-4 (%) Cualquier grado (%) Grado 3-4 (%) Cualquier grado (%) Grado 3-4 (%) Cualquier grado (%) Grado 3-4 (%) Efectos adversos 100,0 55,0 98,2 54,1 98,7 35,6 99,1 59,3 Diarrea 95,2 14,4 15,3 0,0 88,3 5,4 10,6 0,0 Rash/acné 89,1 16,2 6,3 0,0 80,8 14,6 8,8 0,0 Estomatitis/mucositis 72,1 8,7 15,3 0,9 51,9 5,4 5,3 0,0 Paroniquia 56,8 11,4 0,0 0,0 32,6 0,0 0,0 0,0 Sequedad de piel 29,3 0,4 1,8 0, Pérdida apetito 20,5 3,1 53,2 2,7 10,0 1,3 40,7 1,8 Prurito 18,8 0,4 0,9 0,0 10,9 0,4 0,0 0,0 Nausea 17,9 0,9 65,8 3,6 7,5 0,0 75,2 7,9 Fatiga 17,5 1,3 46,8 12,6 10,0 0,4 36,3 0,9 Vómitos 17,0 3,1 42,3 2,7 9,6 0,8 80,5 19,5 Epistaxis 13,1 0,0 0,9 0,9 12,6 0,4 0,9 0,0 Queilitis 12,2 0,0 0,9 0, Según la EMA, basándose en comparaciones indirectas, el perfil de seguridad de afatinib parece similar al de erlotinib y afatinib. 6.2 Fuentes secundarias sobre seguridad Liang W et al. Network Meta-Analysis of Erlotinib, Gefitinib, and Icotinib in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations. PLoS One ; 9(2): e En este metaanálisis de red citado anteriormente seleccionaron la diarrea y el rash como los efectos adversos más relevantes a comparar entre los distintos TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib e icotinib). La diarrea en los pacientes que recibieron afatinib fue más intensa que con el resto de TKIs. y erlotinib ocasionaron más diarrea (grado 3 y 4; también cualquier grado) en comparación con gefitinib e icotinib. En cuanto al rash, éste fue más severo en los pacientes con afatinib que en los pacientes con gefitinib, no encontrandose diferencias entre el resto de TKIs. 18

19 Informe Base Página: 19 Liang W et al. Network Meta-Analysis of Erlotinib, Gefitinib, and Icotinib in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations. PLoS One ;9(2): e Variable principal Intervención A / Intervención B/ control RR/OR/HR/DM/RAR (IC 95%) P estudiada control Población total Rash Gefitinib 5,24 (1,04-26,81) Rash Rash Rash Diarrea Diarrea Diarrea Diarrea Erlotinib 2,92 (0,45-18,80) Icotinib 7,84 (0,60-96,53) QT 62,51 (15,60-273,34) Gefitinib 32,97 (10,01-101,94) Erlotinib 12,32 (3,15-46,68) Icotinib 56,36 (8,85-314,64) QT 85,71 (31,42-243,89) Keating GM. : A Review of Its Use in the Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Drugs : La diferencia en el tiempo de tratamiento de los grupos comparados dificulta el análisis del perfil de seguridad comparada de los TKIs. La toxicidad de los TKIs se considera manejable con tratamiento sintomático y reducciones de dosis. 6.3 Precauciones de empleo en casos especiales 8 Precauciones en embarazadas y lactancia materna Como medida de precaución se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas. Aunque estudios en animales no han encontrado efectos perjudiciales, desde un punto de vista mecanicista todos los medicamentos dirigidos al EGFR pueden provocar daños en el feto. se excreta en la leche. Se debe desaconsejar a las madres la lactancia materna durante el tratamiento con este medicamento Interacciones Inhibidores/inductores gp-p: Los inhibidores potentes de la gp-p (entre ellos ritonavir, ciclosporina A, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamilo, quinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir y amiodarona) pueden aumentar la exposición a afatinib, por lo que se recomienda administrarlos utilizando dosis fraccionadas, preferentemente a intervalos de 6 horas o 12 horas respecto a la toma de afatinib. Los inductores potentes de la gp-p (entre ellos rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o hierba de San Juan) pueden disminuir la exposición a afatinib. puede aumentar la biodisponibilidad de sustratos del trasportador BCRP administrados por vía oral (entre ellos rosuvastatina y sulfasalazina). Monitorización de efectos adversos Diarrea: La diarrea puede dar lugar a deshidratación con o sin insuficiencia renal, lo que en casos raros ha llevado a la muerte. La diarrea apareció habitualmente durante las primeras 2 semanas de tratamiento. La diarrea de grado 3 se produjo sobre todo durante las primeras 6 semanas de tratamiento. Es importante tomar medidas terapéuticas proactivas contra la diarrea tan pronto como se presenten los primeros síntomas, incluyendo una hidratación adecuada combinada con fármacos antidiarreicos, especialmente durante las primeras 6 semanas del tratamiento. El porcentaje de pacientes que interrumpieron el tratamiento por este motivo en los estudios fue bajo (1,3%). 19

20 Informe Base Página: 20 Acontecimientos adversos cutáneos. Se han notificado casos de exantema/acné. En general, el exantema se manifiesta como un exantema eritematoso y acneiforme leve o moderado que puede aparecer o empeorar en áreas expuestas al sol. Para pacientes que se expongan al sol, se recomienda llevar ropa para protegerse y el uso de protectores solares. La intervención precoz (por ejemplo con emolientes, antibióticos) de las reacciones dermatológicas puede facilitar la continuación del tratamiento con afatinib. Los pacientes con reacciones cutáneas graves pueden requerir la interrupción temporal del tratamiento, reducción de la dosis, intervenciones terapéuticas adicionales y la derivación a un dermatólogo experto en el tratamiento de estos efectos cutáneos. 7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento. Coste incremental Precio unitario (PVL- 7,5%RD + 4%IVA) Posología Coste tratamiento mes/ciclo (calculado para superficie 1,65m2) Duración meses (hasta SLP en brazo activo) Duración media del tratamiento (meses/ciclos) Coste global calculado con SLP Coste global calculado con duración media tratamiento Cisplatino + pemetrexed Cisplatino + gemcitabina Erlotinib Gefitinib 1.836, , ,65 40 mg/24h Cisplatino 75 mg/m 2 + Pemetrexed 500 mg/m 2 cada 21 días Gemcitabina 1000 mg/m 2 días 1 y 8 + Cisplatino 75 mg/m 2 día 1 cada 21 días 150 mg/24h 250 mg/24h 1.967, ,5 262, , ,65 11,1 6,9 (máx 6 ciclos) 5,6 (máx 6 ciclos) 9,7 9, ciclos 4 ciclos 8,2 6, , , , , , , , ,96 * Datos obtenidos Lux-lung 3, Lux-lung 6, EURTARC, IPASS Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios En los ensayos pivotales no muestran diferencias en SG, por lo que el CEI resulta incalculable. El informe del NICE acepta que el tratamiento con afatinib se traduciría en un aumento de la supervivencia global en comparación con quimioterapia, pero la magnitud exacta del aumento de la supervivencia es incierta debido a la inmadurez de los datos y el impacto del cross-over en los ensayos 20. Podemos calcular el CEI con una variable intermedia, SLP. Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables continuas Comparador VARIABLE evaluada Eficacia de A Eficacia de B Diferencia de eficacia (IC95%) Coste incremental CEI (IC95%) Lux-lung 3 Cisplatino+ pemetrexed SLP 11,1 m (9,63-13,63) 6,9 m (5,39-8,25) 4,2 (1,38-8,24) , ,77 (15.095, ,43) Lux-lung 6 Cisplatino+ gemcitabina SLP 11,0 m (9,66-13,73) 5,6 m (5,0-6,7) 5,4 (2,96-8,73) , ,79 (26.089, ,99) Los datos de eficacia se extraen del apartado 4.1 y las de coste incremental o diferencial del apartado