En contra del panel multigen. Carmen Hinojo González H.U. Marqués de Valdecilla

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Julio Río Fuentes
hace 6 años
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1 En contra del panel multigen Carmen Hinojo González H.U. Marqués de Valdecilla

3 En contra de los paneles genéticos por La heterogeneidad de los paneles Los genes incluidos y los niveles de información que aportan Elevado número de variantes de efecto clínico desconocido (VED) Interpretación clínica de los resultados compleja

4 Heterogeneidad de los paneles genéticos Análisis simultáneo de genes relacionados con un mismo cáncer o con distintos tipos de ca ncer Disponemos de diferentes paneles de diferentes compañías Nu mero de genes incluidos es variable: 2 a 100 genes Genes de alta penetrancia (BRCA1, BRCA2, Lynch, PTEN, TP53) Genes de moderada penetrancia (RAD51C, RAD51D, PALB2, BRIP1 y BARD1) Otros

5 Ningún panel igual a otro Easton DF, NEJM. 2015

6 Qué características necesitan ser evaluadas antes de la incorporación del panel genético en la clínica? Validez analítica Validez clínica Utilidad clínica Aspectos éticos, legales y sociales CDC ACCE Framework

7 Validez analítica. Heterogeneidad de los laboratorios Las homologaciones requeridas no están validadas Controles no publicados por todos los laboratorios La extensión de los análisis puede diferir Vigilancia regulatoria (FDA)

gran reordenamiento Laboratorios que realizan paneles y trabajan de manera fiable

8 198 mujeres para estudio BRCA1 y 2 de 2001 a 2012 (57 con mutación en BRCA) Panel de 42 genes Concordancia de mutaciones de BRCA entre el panel y sanger Panel NO detecta una gran reordenamiento Laboratorios que realizan paneles y trabajan de manera fiable Preguntar las tasas de detección de sus paneles incluidos grandes reordenamientos Kurian AW. JCO 2014

9 En contra de los paneles genéticos La heterogeneidad de los paneles Los genes incluidos y los niveles de información que aportan Elevado número de variantes de efecto clínico desconocido (VED) Interpretación clínica de los resultados compleja

10 Validez Clínica Hay variantes en el gen asociadas al cáncer de mama? Qué clases de variantes están asociadas con el riesgo? Cuál es la magnitud de ese riesgo? Qué métodos se han utilizado para estimar el riesgo? Poca evidencia sobre algunos genes incluidos

de cáncer Riesgo para los tumores asociados bien definido Screening y manejo bien definido Implicaciones familiares claras Moderado riesgo de cáncer Riesgo para

11 Paneles genéticos. Posibles niveles de información Genes asociados a un síndrome bien definido Genes no asociados a un síndrome bien definido pero bien conocidos Nuevos genes Alto riesgo de cáncer Riesgo para los tumores asociados bien definido Screening y manejo bien definido Implicaciones familiares claras Moderado riesgo de cáncer Riesgo para algunos tumores bien definido, no todos Screening y manejo dependiente del resultado del test y de la historia familiar Implicaciones familiares con matices Riesgo de cáncer no bien definido (la mayoría moderado) Manejo no bien establecido (probablemente no se modifique) Implicaciones familiares no claras VUS frecuentes

Genes de alto riesgo (RR>5) BRCA1 y BRCA2 variantes de

quizás PTEN TP53 variantes missense y de truncamiento

CHEK2, ATM y NF1 STK11, CDH1 y NBN Estimaciones

12 Genes de alto riesgo (RR>5) BRCA1 y BRCA2 variantes de truncamiento de proteína y algunas missense PALB2 y quizás PTEN TP53 variantes missense y de truncamiento Genes de riesgo moderado (RR2-4) Otros genes asociados CHEK2, ATM y NF1 STK11, CDH1 y NBN Estimaciones imprecisas y probablemente sobreestimadas Easton DF, NEJM. 2015

13 Susswein LR. Genet Med. 2016

14 Susswein LR. Genet Med. 2016

15 En contra de los paneles genéticos La heterogeneidad de los paneles Los genes incluidos y los niveles de información que aportan Elevado número de variantes de efecto clínico desconocido (VED) Interpretación clínica de los resultados compleja

16 Secuenciación Sanger Next Generation Sequencing Un gen definido es estudiado en cada vuelta Menor tasa de errores Estudio de varios genes a la vez Detección de mutaciones más baja Mayor porcentaje de VED Alto grado de especificidad Mayor coste y mayor consumo de tiempo 40% VED Menor coste Mosaicismo TP53 Ma s genes NO ES MEJOR, a menos que conozcas que hacen esos genes y co mo manejar los resultados para los pacientes

17 90% Población asiática

19 Preguntas NO respondidas cuando encontramos una VED A qué edad comenzar el seguimiento? Cómo de frecuente hacerlo? 40% VED Cuándo recomendar cirugía o quimioprevención? Manejo en base a la historia personal y/o familiar NO por la VED hasta que no se demuestre su patogenicidad

20 Abstract ASCO Conocimiento y comprensión de los resultados genéticos 13 de los 109 pacientes incluidos pensaban que tenían una mutación patogénica pero tenían una VED

21 En contra de los paneles genéticos La heterogeneidad de los paneles Los genes incluidos y los niveles de información que aportan Elevado número de variantes de efecto clínico desconocido (VED) Interpretación clínica de los resultados compleja

22 En general con los paneles genéticos Encontramos más genes con mutaciones deletéreas Identificamos más variantes de efecto clínico desconocido (VED) A veces encontramos más de una variación genética atribuible El fenotipo y el resultado de la prueba pueden ser discordantes

23 N 1191 La interpretacio n contradictoria de los hallazgos gene ticos en las pruebas multitest es frecuente y tiene implicaciones en las decisiones me dicas Balmaña J. JCO.2016

24 Utilidad Clínica. Consideraciones El riesgo asociado con genes causantes de síndromes clásicos no está bien establecido cuando aparecen sin el fenotipo Riesgo asociado con determinados genes depende de la historia familiar Riesgo asociado varios genes incluidos en paneles está pobremente definido CDH1 BARD1 Alta tasa de variantes de significado incierto 40%

25 Gastrectomía profiláctica a los portadores? Slavin. Front Oncol 2015

26 Preocupaciones con los resultados del panel genético Un clínico no formado comunica los resultados adecuadamente? Genes moderada penetrancia y VUS Los pacientes desean que se estudien muchos genes? Entenderán los resultados? El grado de incertidumbre será tolerable? Consecuencias en el manejo? Cómo asesorar a los familiares? Estudio directo a mujer joven para BRIP1

27 Cómo influyen los resultados de estudios en línea germinal? En el manejo de pacientes afectos de cáncer: - Decisiones quirúrgicas - Decisiones de tto sistémico Manejo de supervivientes de cáncer: - Riesgo de otros tumores iparp Implicaciones en los familiares: - Identificar aquellos con riesgo elevado - Implicaciones reproductivas

28 Maxwell KN. Genet Med 2015

29 1046 pacientes SIN mutaciones BRCA1/2, pero con sospecha de SCMOH Análisis mediante panel de 25 genes Resultados: 3,8% mutación deletérea NO BRCA1/2 Las mutaciones de riesgo moderado de cáncer de mama ovario hereditario más frecuentes: ATM, PALB2 y CHEK2 y Sº Lynch Multi-gene testing para SCMOH evidencia mutaciones clínicamente relevantes en 3,8% pacientes Desmond A. JAMA Oncol.2015

Gen Riesgo Pacientes Cambios pre-postest Manejo Estudio familiar CDH1 Alto 4 4 de 4 Gastrectomía profiláctica 4 de 4 TP53 Alto 3 3 de 3 Cáncer FU 3 de 3 PTEN Alto 1 1 de 1 Cáncer FU 1 de 1 ATM

30 Gen Riesgo Pacientes Cambios pre-postest Manejo Estudio familiar CDH1 Alto 4 4 de 4 Gastrectomía profiláctica 4 de 4 TP53 Alto 3 3 de 3 Cáncer FU 3 de 3 PTEN Alto 1 1 de 1 Cáncer FU 1 de 1 ATM Mod/bajo 11 1 de 11 Mama FU 6 de 11 BRIP1 Mod/bajo 1 0 de 1 N/A 0 de 1 CHEK2 Mod/bajo 15 2 de 15 Mama FU 4 de 13 NBN Mod/bajo 2 0 de 2 N/A 0 de 1 RAD51C Mod/bajo 3 2 de 3 Mama FU 3 de 3 PALB2 Mod/bajo 8 5 de 8 Mama FU o mastectomía 7 de 7 MLH1 Sº Lynch 1 1 de 1 CCR/endometrio FU 1 de 1 MSH2 Sº Lynch 2 2 de 2 CCR/endometrio FU 1 de 1 MSH6 Sº Lynch 2 2 de 2 CCR/endometrio FU 2 de 2 PMS2 Sº Lynch 4 4 de 4 CCR FU 4 de 4 APC Otros cáncer 1 1 de 1 Colectomía profiláctica 1 de 1 BMPR1A Otros cáncer 1 1 de 1 Gástrico FU 1 de 1 CDKN2A Otros cáncer 3 3 de 3 Páncreas FU 3 de 3 MUTYH Otros cáncer 1 1 de 1 CCR FU 1 de 1 TOTAL de de 58

31 Riesgo acumulado Valor del Verdadero Negativo Madre Cáncer mama 50 años Probando en familia sin test CHEK2- en probando CHEK2+ madre PALB2- en probando con PALB2+ madre BRCA1- en probando con BRCA1+ madre Riesgo poblacional Cáncer mama 50 años Probando 20 años Edad

33 Remember: It is never too late to become a child prodigy

34 Conclusiones Los paneles genéticos son una estrategia y no un test El beneficio potencial depende del test indicado, la selección de genes y la interpretación de las variantes El entrenamiento en asesoramiento genético en cáncer es imprescindible antes de implantar los análisis con NGS La participación en registros investigacionales de cáncer de genético es fundamental para contribuir al conocimiento necesario que permita realizar asesoramiento

35 Paneles genéticos en cáncer de mama BRCA1 y BRCA2 son los actores principales TP53, PALB2 y posiblemente ATM y CHEK2 merecen consideración Otros genes probablemente generen más problemas que beneficios, al menos dentro del modelo actual de asesoramiento

36 Los paneles genéticos nos llevarán a resultados inesperados El riesgo de cáncer y las implicaciones familiares y reproductivas pueden estar al descubierto Muchas gracias

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