FURTIVA, como un pirata escapando de una cueva, la célula cancerosa corta las amarras

Transcripción

1 EL CÁNCER DE MAMA: EL ONCOGÉN ERBA Alberto Muñoz Terol Premio de Investigación Jaime I 1993 PRESENTACIÓN: DR. MANUEL PORTOLÉS FURTIVA, como un pirata escapando de una cueva, la célula cancerosa corta las amarras que la atan al tejido circundante. Despacio, extiende una, dos, tres, varias sondas de exploración en forma de dedos y empieza a deslizarse. Después detecta la presencia pulsátil de un capilar próximo y se precipita entre las células que forman la pared del vaso sanguíneo. Se zambulle en el rojo río que discurre entre los pulmones y el hígado, la mama y el cerebro. Una hora más tarde, emerge en alguna orilla tranquila, se asienta y, a expensas de sus desventurados vecinos, comienza a prosperar. Gradualmente, la célula cancerosa invade el campo ocupado por sus colegas habituales, aniquilando a las que encuentra en su camino. Altera las células vecinas para que formen vasos sanguíneos que las nutran y las obliga a producir grandes cantidades de sustancias químicas estimulantes del crecimiento. Para protegerse de la patrulla de las células inmunes, la célula cancerosa crea un arma dura espinosa, como un erizo. Y para expulsar a los agentes enviados a acabar con ella, la célula cancerosa despliega una batería de pequeñas bombas a lo largo de su membrana. Hay forma de combatir semejante enemigo? Hasta el momento la medicina ha intentado vencer a la célula cancerosa con la fuerza bruta, rebanándola con cirugía, disparándole con radiación o envenenándola con quimioterapia. Pero demasiado a menudo, unas pocas células se las arreglan para sobrevivir al ataque y germinan, a veces años después, en tumores insensibles al tratamiento. Esto es evidentemente una guerra. Por ello no nos debe parecer extraño que los investigadores empleen en su terminología palabras como soldados, espías, balas de plata, proyectiles dirigidos o incluso bombas biológicas. Durante los últimos 20 años una serie de descubrimientos que podríamos calificar como asombrosos, ha abierto la caja negra que gobierna el comportamiento de la célula cancerosa y ha revelado una parte de sus secretos más íntimos. Hoy podemos decir que el cáncer, que no es una enfermedad moderna, ya que algunos homínimos la padecieron sin duda, y también la sufrieron los dinosaurios, decía que el cáncer, es una enfermedad del ADN, la molécula maestra, que encerrada en el núcleo de la célula, codifica el manuscrito genético de la vida. Uno de los papeles más importantes del ADN es gobernar la división celular, proceso por el cual una célula re- 329

2 aliza una copia de sí misma y se divide en dos. Generalmente, la división celular está regulada de forma estricta, pero la célula cancerosa se divide de forma incontrolada, empujando a los tejidos circundantes. La conclusión general, hoy, es que las células se vuelven cancerosas porque su maquinaria genética normal se estropea (virus, radiaciones, venenos ambientales, genes defectuosos heredados, etc.). Hasta el momento, los científicos han encontrado unos cien genes relacionados con el cáncer, y al menos el 40 % eran importantes en los tumores humanos. Algunos de estos genes, conocidos como oncogenes, activan la división celular, mientras que otros, los antioncogenes o genes supresores del tumor, son responsables de desactivar el proceso. En la célula normal estos genes trabajan en equipo permitiendo que se realizen las tareas tan vitales como sustituir las células muertas o reparar lo defectuoso. Sin embargo, mutaciones en estos genes pueden alterar estas señales tan precisas y su equilibrio celular. No hay duda que conocer el mecanismo íntimo de un proceso patológico como el cáncer facilita la solución del problema. Por ello la RSEAPV tiene el honor de presentarles al Dr. Alberto Muñoz Terol, Premio Jaime I de Investigación Científica, 1993, uno de los jóvenes generales españoles en la guerra contra el cáncer. El Dr. Muñoz Terol trabaja en la actualidad como Investigador Científico del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Madrid. Se doctoró en 1983 por la Universidad Autónoma de Madrid, y tras dos años en el Departamento de Investigación de Antibióticos SA de Madrid, completó su formación en el European Molecular Biology Laboratory (EMBL) de Heidelberg y en el Institut für Molekulare Pathologie de Viena. El doctor Muñoz es premio extraordinario de Licenciatura y Doctorado, y además obtuvo con su tesis doctoral el premio de la Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer y el premio de la Caja de Madrid de Tesis Doctorales en Ciencias Biomédicas. La Generalitat Valenciana, junto con la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados, le concedió en 1993 el Premio Rey Jaime I de Investigación sobre el Cáncer. Hoy el Dr. Alberto Muñoz Terol nos hablará sobre El cáncer de mama: el oncogén erba. EL cáncer de mama es el resultado de la acumulación de alteraciones de las células epiteliales de la glándula mamaria, que en primer lugar forman carcinomas in situ y posteriormente pueden aumentar su malignidad originando metástasis. A pesar del enorme interés del cáncer de mama por su importancia clínica, la base molecular de la transformación de las células del epitelio mamario y los procesos y factores implicados en la progresiva malignización de las células tumorales de mama son en gran medida desconocidos. La dependencia de estrógenos de un porcentaje de tumores de mama y la importancia de los receptores de estrógenos y de progesterona para el desarrollo normal del epitelio mamario y el crecimiento de estos tumores son conocidos. Sin embargo, hoy parece claro que éstos no son los únicos agentes implicados. Otros agentes deben contribuir a la pérdida de la polaridad epitelial, el aumento de la activi- 330

3 dad proteolítica y la destrucción de la arquitectura epitelial, así como a la adquisición del pleno fenotipo metastásico. Habida cuenta de la expresión de receptores para la hormona tiroidea en células de epitelio de mama tanto normal como tumoral, y de la homología entre los receptores de hormonas esteróidicas como estrógenos y progestágenos y los de hormona tiroidea, así como su común actividad biológica como factores activadores de la transcripción génica dependientes de ligando e, incluso, su análoga capacidad de unirse a secuencias muy similares de DNA, es sorprendente que hasta ahora no se hayan llevado a cabo estudios sobre los efectos de T3 en células de epitelio de mama. La relación entre hormonas (estrógenos) y el desarrollo de cáncer de mama es muy antigua. Hoy nadie duda de la existencia de una relación entre estrógenos, y probablemente otras hormonas, con el cáncer de mama; sin embargo, la complejidad es evidente y queda aún mucho por conocer sobre los mecanismos moleculares responsables del desarrollo de este tipo de cánceres. La hormona tiroidea (la pro-hormona tiroxina, T4, y la hormona activa triyodotironina, T3) ejerce múltiples y muy importantes acciones biológicas regulando el crecimiento, la homeostasis y el desarrollo y diferenciación de numerosos tejidos y órganos. Sus receptores son codificados por dos genes (TR/c-erbA a y b) que son los homólogos celulares del oncogén retroviral v- erba implicado en la aparición de leucemias en animales. La literatura científica sobre la posible relación entre el estado tiroideo, los niveles de hormona circulante o la existencia de enfermedades tiroideas, y la aparición y desarrollo del cáncer de mama es tan numerosa como contradictoria. A pesar de ello, hasta ahora no se ha realizado un estudio en profundidad de los efectos de T3 sobre las células cuya transformación origina este tipo de cáncer: el epitelio mamario. Por otra parte, tanto la glándula mamaria normal como las células de tumores de mama expresan receptores de la hormona tiroidea. Muy probablemente debido a la presencia de estos receptores, el desarrollo del epitelio mamario y la producción de leche son sensibles a Te. Aún más, a diferencia de lo que ocurre con los receptores de otras hormonas, el número de receptores de T3 en la mama no disminuye en animales con cáncer de mama espontáneo o inducido. Por otra parte, numerosos estudios clínicos y experimentales sugieren una implicación de T3 y sus receptores en procesos relacionados con carcinogénesis. Así, se ha observado que T3 aumenta la capacidad transformante de carcinógenos químicos, radiaciones y virus y también la actividad del oncogén ras en cultivos celulares. Recientemente, se han descrito alteraciones en los genes erba que codifican por los receptores de T3/T4 en carcinomas humanos de colon, pulmón, estómago e hígado, así como en leucemias. También en cáncer de mama se han encontrado amplificaciones y delecciones de los genes erba, lo que sugiere una expresión aberrante y por tanto una anormal regulación génica por T3 en estos tumores. También se ha descrito la existencia de formas truncadas de receptores 331

4 hormonales nucleares en tumores humanos. Así, v-erba, o en general alguna forma truncada del receptor normal c-erba, podría ser responsable de anomalías en la diferenciación o proliferación del epitelio mamario. Dado que estas formas pudieran, como de hecho ocurre con v-erba, ser incapaces de unir hormona, los estudios que intentan correlacionar niveles sanguíneos de hormona tiroidea con la aparición, desarrollo o prognosis del cáncer de mama debieran complementarse con el análisis de la expresión de receptores, ya que la importancia de los niveles de T3 sería relativa ante la existencia de receptores alterados incapaces de ligarse a ella, y, por tanto, de actividad independiente de ligando, desregulada y quizás alterada. Alternativamente, la sobre-expresión de receptores funcionales incrementaría quizá con efectos perjudiciales la sensibilidad a concentraciones hormonales inocuas en situación normal. El proto-oncogén c-erba codifica por el receptor nuclear (TR) de las hormonas tiroideas, un factor regulador de la transcripción génica cuya actividad es generalmente dependiente de ligando. Por su parte, el gen retroviral v-erba es una forma mutada que da lugar a un receptor anormal incapaz de unir hormona, y que inhibe la activación transcripcional de la expresión génica por c-erba/t3 y también por el ácido retinoico. V-erbA induce la aparición de leucemias en aves bloqueando la diferenciación de eritroblastos mediante la inhibición de genes específicos. Además, recientemente se ha descrito que mientras el complejo c-erba/t3 inhibe la activación de la transcripción génica por el factor AP-1 compuesto por los productos de los proto-oncogenes c-jun y c-fos, v-erba no sólo no tiene este efecto sino que bloquea la acción inhibidora de c-erba/t3. Dada la implicación del factor AP1(jun/fos) en la estimulación de la proliferación celular por factores de crecimiento y otros agentes, cabe deducir de esta acción un segundo posible mecanismo tumorigénico de v-erba. El objetivo global de nuestro grupo de trabajo es profundizar en el estudio, intentando esclarecer la actividad biológica de la hormona tiroidea y su receptor en células de epitelio de mama no tumorales. Intentaremos en los próximos años aclarar su posible participación en la transformación de estas células. Basándonos en los razonamientos y datos anteriormente expuestos, nuestro grupo inició hace ahora dos años el estudio del efecto de T3 y de los genes c-erba y v-erba sobre células normales, no tumorales, de epitelio de mama gracias a la financiación de la Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer. Posteriormente, una ayuda de la Unión Europea dentro del Programa de Capital Humano y Movilidad (Redes de Laboratorios) ha sido también muy útil para financiar estancias de sendos becarios de la Fundación en el laboratorio del Prof. Hartmut Beug del Institut für Molekulare Pathologie de Viena. Los resultados obtenidos hasta ahora en la línea celular EpH4 derivada por inmortalización espontánea del epitelio mamario de ratón son en nuestra opinión muy interesantes y apoyan la hipótesis inicial de un papel de erba y T3 en procesos biológicos básicos posiblemente implicados en la aparición y/o progresión de tumores de mama. En resumen, nuestros datos indican que: 332

5 a) La expresión de niveles de c-erba conlleva una mayor sensibilidad a T3, que causa la inducción de la expresión de las estromelisinas 1 y 2, proteasas implicadas en la transformación maligna. b) En estas condiciones, T3 causa además una inhibición de los contactos intercelulares típicos y propios del epitelio mamario según queda patente por la disminución de la resistencia eléctrica transepitelial de los cultivos y la desorganización de la expresión de marcadores epiteliales. c) Como consecuencia, probablemente, de estas alteraciones que implican la pérdida del fenotipo polarizado normal de las células, el tratamiento con T3 provoca la destrucción de la capacidad morfogenética epitelial en geles de colágeno. d) Por otra parte, v-erba causa una inhibición parcial del fenotipo epitelial, con pérdida de la polaridad celular, así como un aumento en la proliferación, además de un bloqueo total de la capacidad para formar las estructuras tridimensionales propias de la arquitectura epitelial, criterio éste actualmente considerado como distintivo de la malignidad de las células obtenidas a partir de biopsias de pacientes. Estos resultados son los primeros que demuestran efectos directos de T3 y los genes erba en células de epitelio de mama. Aumentando aún más este interés y posible importancia, datos recientes del grupo del Prof. B. Vennström del Instituto Karolinska de Estocolmo indican que v-erba induce la aparición de hepatomas en animales transgénicos. Ello revela la acción tumorigénica de v-erba sobre otro tipo de células epiteliales polarizadas, los hepatocitos, e incrementa la relevancia biológica del estudio del efecto de los genes erba en células de epitelio mamario. 333