Bases Neurofisiológicas de la Epilepsia. Julio 26, 2011 Dra. Rocío Santibañez Revisor Dr. Jorge Pesantes

Transcripción

1 Bases Neurofisiológicas de la Epilepsia Julio 26, 2011 Dra. Rocío Santibañez Revisor Dr. Jorge Pesantes

2 BASES NEUROFISIOLÓGICAS DE LA EPILEPSIA En los últimos años, con el desarrollo de nuevas técnicas de neuroimagen y de neurofisiología, se han realizado importantes avances en el diagnóstico y tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares del desarrollo de la epilepsia son todavía incompletos. Para entender los mecanismos de las convulsiones, epilepsia y epileptogénesis, es necesario recordar las bases anatómicas y fisiológicas de la corteza cerebral y cuáles son los factores que determinan el nivel de actividad neuronal a nivel celular y las redes neuronales involucradas. La corteza cerebral consta de 3 capas (arquicorteza) a 6 capas de células (neocorteza) y consta de dos tipos principales de células: las neuronas principales (piramidales) o de proyección, que envían información hacia células localizadas en áreas distantes al cerebro; y las interneuronas, que se considera influencian sobre la actividad de las neuronas vecinas, es decir, forman circuitos locales. La mayoría de las neuronas principales forman sinapsis excitadoras, mientras que la mayoría de interneuronas forman sinapsis inhibitorias en las neuronas principales o en otras neuronas inhibidoras. Se puede producir un fenómeno denominado inhibición recurrente cuando una neurona principal forma sinapsis con una neurona inhibidora, la que al mismo tiempo forma sinapsis con una neurona principal lo que produce un circuito de retroalimentación negativo. Es necesario recordar también los mecanismos implicados en la excitabilidad neuronal. El mecanismo básico de la excitabilidad neuronal es el potencial de acción el mismo que se produce por una despolarización de la membrana neuronal. Cuando se inicia el potencial de acción se produce el denominado fenómeno del todo o nada lo que conlleva a un cambio en el potencial de membrana por un cambio en la distribución de los iones Na y K en la membrana celular. En este proceso intervienen los canales iónicos voltaje dependientes, los canales de compuerta, iones Na, K, Cl y Ca y neurotrasmisores. Los neurotransmisores son substancias que son liberadas por el terminal presináptico y que luego se ligan a receptores específicos postsinápticos. Esta ligadura resulta en activación de los canales iónicos y cambio en la distribución de los iones intra y extracelulares. Los principales neurotransmisores que intervienen en la generación de las convulsiones son: glutamato, GABA y Acetilcolina; otras moléculas como neuropéptidos y hormonas, modifican la neurotransmisión en períodos de tiempo prolongados. El principal neurotransmisor excitatorio es el Glutamato mientras que el principal neurotransmisor inhibitorio es el GABA. Cuando ocurre una despolarización, se produce la entrada de sodio al interior de las neuronas que al llegar a un umbral determinado, genera un potencial de acción. 2

3 Posteriormente, el potencial de acción vuelve al potencial de reposo (fase de repolarización) y restablece la carga de reposo inicial de la membrana. Durante estas fases de despolarización y repolarización hay una corriente lenta de iones de potasio. En la fase de repolarización, el potencial puede exceder el valor de reposo en dirección negativa, de tal manera que se vuelve inexcitable por un periodo breve de tiempo (período refractario absoluto). A esta fase se la conoce como hiperpolarización. En ciertas condiciones, la despolarización puede abrir canales de calcio dependientes de voltaje, que a su vez, inducen la apertura de canales de potasio (corrientes de potasio dependientes de calcio). Cuando la despolarización de la membrana abre ambos, canales de sodio y de calcio, la repolarización e hiperpolarización, son de mayor duración. Los neurotransmisores que abren canales de sodio y de calcio se consideran excitadores, mientras los que abren canales de potasio y cloro, son inhibidores. El elemento celular básico de la descarga epiléptica es el llamado cambio paroxístico de despolarización (CPD). Es un potencial excitador post-sináptico gigante y es el resultado de un desequilibrio entre los mecanismos excitadores e inhibidores a los que todas las neuronas, y en particular, las piramidales están constantemente expuestas. Las regiones cerebrales que contienen más neuronas piramidales presentan una mayor predisposición epileptógena. 3

4 Los periodos de despolarización dependen de mecanismos excitadores glutaminérgicos. Le siguen periodos de hiperpolarización por potenciales post-sinápticos inhibidores gabaérgicos que son de dos tipos: los precoces, que dependen de los receptores GABAa, y los tardíos, que siguen a la activación de receptores GABAb. La sincronización de muchos CPD produce los paroxismos irritativos en forma de puntas o punta-onda que se recogen en el EEG convencional. La propagación de la descarga epiléptica por el cerebro se hace mediante el reclutamiento de circuitos locales (intracorticales), así como las proyecciones subcorticales. El estado de hiperexcitabilidad se produce cuando hay un incremento de la neurotransmisión sináptica excitatoria, disminución de la neurotransmisión inhibitoria, alteración en los canales iónicos o alteración en la concentración iónica intra y extracelular lo que lleva a la despolarización de la membrana. Otro mecanismo son las descargas excitatorias sincrónicas repetitivas de bajo voltaje que producen sumación temporal en las neuronas postsinápticas. La Epilepsia es una alteración del sistema nervioso en el que ocurre un desequilibrio entre los mecanismos excitadores e inhibidores, involucrando diferentes sistemas de neurotransmisión. Estos mecanismos pueden actuar dentro de la neurona o en el medio celular, incluyendo otras células (Mecanismos neuronales o intrínsecos) así como en el espacio extracelular para modificar la excitabilidad neuronal (mecanismos extracelulares o extrínsecos). Los mecanismos de generación de crisis a nivel celular, son entonces: - Aumento de excitación o Iónicos: entrada de Na y Ca o Neurotransmisores: Glutamato y Aspartato - Disminución de la inhibición o Iónicos: Entrada de Cl, salida de K o Neurotransmisor: GABA Existen también factores que modifican la excitabilidad neuronal como: - Tipo, número y distribución de los canales iónicos; - Modificación bioquímica de los receptores; - Activación de los sistemas de segundo mensajero; - Modulación de la expresión de los genes (receptores de proteínas) Entre los mecanismos que modifican la excitabilidad neuronal a nivel extracelular, se menciona: - Cambios en las concentraciones iónicas a nivel extracelular; - Modificación de la localización o configuración de las sinapsis por impulsos aferentes; - Modulación del metabolismo de los neuortransmisores o recaptación por células gliales. - mecanismos de la epileptogénesis a nivel celular y molecular, no están del todo conocidos. EPILEPTOGENESIS Es el proceso por el que una estructura nerviosa normal, se convierte en hiperexcitable, hasta el punto de ocasionar crisis epilépticas de manera espontánea. Aquí hay que considerar dos 4

5 aspectos: en las epilepsias idiopáticas en las que no hay daño neuronal- la actividad eléctrica anormal se debe a alteraciones de los canales iónicos o de los receptores, mientras que en las epilepsias adquiridas hay cambios morfológicos neuronales o gliales que son el sustrato anatómico de la actividad eléctrica paroxística. La hiperexcitabilidad y la hipersincronía neuronal se dan y se mantienen gracias al mecanismo de plasticidad neuronal. Esto ha sido demostrado en modelos experimentales de Esclerosis Mesial del Lóbulo Temporal. Cuando hay pérdida neuronal, se producen brotes anormales de fibras terminales con reorganización sináptica que permite mantener la actividad epiléptica del hipocampo anormal y de la corteza. La función neuronal normal supone el mantenimiento de cierta diferencia de potencial transmembrana (60-80 mv) con negatividad intracelular. Esto es posible gracias a las concentraciones relativas de iones intra y extracelulares. Al recibir la neurona un impulso, ocurre una despolarización de la membrana neuronal que produce cambio en su permeabilidad, con apertura selectiva de canales iónicos. Al alcanzarse cierto umbral de despolarización, se produce un potencial de acción normal. Si por alguna razón se altera el equilibrio entre el potencial postsináptico excitatorio y potencial postsináptico inhibitorio, no se produce un potencial de acción normal, y en su lugar aparece la llamada despolarización paroxística. La excitabilidad neuronal aumentada puede deberse a: 1. Alteración estructural o funcional de los canales iónicos dependientes de voltaje localizados en la membrana neuronal. La permeabilidad se modifica de manera específica según los iones. Los que tienen un papel clave en la generación de descargas anormales son los canales de sodio y calcio, mientras que la alteración de la conductancia al potasio y al cloro puede explicar fallas en la inhibición neuronal. Los 5

6 desórdenes en los canales iónicos pueden tener una base genética y tener su origen en mutaciones de genes que codifican dichos canales. 2. Regulación anormal de la concentración extracelular de iones. Esta anomalía puede conducir a una despolarización excesiva de las membranas neuronales. Aquí es probable que intervengan las células gliales manteniendo las condiciones del medio extracelular. 3. Anomalías estructurales de las conexiones sinápticas. En el hipocampo, un aumento de los brotes axonales de células excitatorias provoca un incremento relativo de los contactos sinápticos excitatorios con las neuronas restantes. 4. Cambios en las concentraciones de neurotransmisores excitatorios y/o inhibitorios. Los neurotransmisores, liberados en el espacio sináptico, se unen a receptores específicos de la membrana postsináptica, determinando más permeabilidad a ciertos iones, con los consiguientes cambios de polaridad. El neurotransmisor excitatorio por excelencia es el glutamato, en tanto que los inhibidores son el GABA y la glicina. Los cambios en la concentración de estas sustancias pueden deberse a defectos en los procesos de producción, liberación, degradación o recaptación 5. Alteración de los receptores post-sinápticos. Los receptores glutamatérgicos (excitatorios) se dividen en dos grupos: NMDA y no-nmda. La unión del glutamato a los receptores NMDA provoca la apertura de los canales tanto del sodio como del calcio, favoreciendo la despolarización de la membrana neuronal. Existen varios tipos de receptores GABA. Los GABA a se vinculan con el cloro, mediando el pasaje de este ion con carga negativa hacia el interior de la célula y dando lugar a una hiperpolarización. Los GABA b incrementan la conductancia del potasio. MECANSIMOS DE GENERACION DE LAS EPILEPSIAS De una manera muy general, los síndromes epilépticos se los divide en dos grandes grupos: Generalizados y parciales o relacionados con una localización. Los mecanismos que desencadenan las crisis varían entre los dos tipos de epilepsia. Con relación a las epilepsias generalizadas, se ha planteado varios modelos dependiendo el síndrome epiléptico. En las crisis de ausencias se considera que existe una alteración en el circuito entre el tálamo y la corteza cerebral. Este circuito tálamo-cortical controla el ritmo de la excitación cortical por el tálamo e interviene en procesos fisiológicos normales como el sueño. Tres poblaciones neuronales están involucradas en este circuito: Las neuronas talámicas de relevo, las neuronas reticulares talámicas y las neuronas piramidales corticales. La actividad paroxística se produce por activación de los canales de Ca tipo T, los que producen disminución del umbral de despolarización en los que los potenciales de acción mediados por los canales de Na voltaje dependientes se sobreponen. Durante las crisis de ausencia, el circuito tálamo-cortical normal se vuelve disfuncional llevando a una activación paroxística de la corteza cerebral durante la vigilia que interrumpe la reactividad a estímulos externos; en este momento el patrón de EEG muestra las descargas de complejos espiga onda a 3 Hz. características. 6

7 En otras formas de epilepsias generalizadas que están genéticamente determinadas, se ha determinado mutaciones genéticas que producen alteración de los canales iónicos. Por ejemplo en la Epilepsia generalizada con crisis febriles plus existe una mutación en el gen de los canales de Na voltaje dependiente, que modifica las propiedades de entrada e inactivación del canal iónico; esto promueve la despolarización e hiperexcitabilidad neuronal. En otras epilepsias primarias como las Convulsiones neonatal familiar benigna, que es un trastorno autosómico dominante, se ha identificado mutaciones en los genes KCNQ2 y KCNQ3 que son los genes de los canales de K en los cromosomas 20q y 8q. La mutación de estos canales produce una disminución significativa de las corrientes de potasio lo que prolonga la despolarización y aumenta la hiperexcitabilidad neuronal. En el caso de las epilepsias focales, en las que se identifica una lesión estructural secundaria a un trauma, ECV o tumores, el conocimiento es mucho menor aún. Probablemente el mejor modelo es en la Epilepsia del lóbulo temporal secundaria a esclerosis temporal mesial. La esclerosis hipocampal es la lesión patológica más ampliamente estudiada en las epilepsias focales y se caracteriza porque hay reorganización estructural, pérdida neuronal selectiva y neurogénesis. Se ha identificado cambios morfológicos en el hipocampo que desempeñan un papel importante en la epileptogénesis. Se ha encontrado brotes de fibras musgosas de las células granulares que hacen sinapsis con las dendritas de las células vecinas lo que resulta en un circuito excitatorio recurrente. Esto se propaga hacia las interneuronas inhibitorias. Las interneuronas excitatorias que normalmente activan las interneuronas inhibitorias son vulnerables a estos daños cerebrales. Finalmente, la neurogénesis de nuevas células granulares continúan a lo largo de los años y estas neuronas se integran en estos circuitos anormales. Adicionalmente a estos cambios morfológicos se producen cambios a nivel molecular. El más importante es la alteración en la composición y expresión de los receptores GABA en la superficie del hipocampo. La naturaleza de estos cambios puede soportar la hipótesis que se puede predecir el desarrollo de hiperexcitabilidad local y una predisposición a desarrollar crisis parciales. Persisten aún hechos que son difíciles de explicar como el rol de las malformaciones de la corteza cerebral y de las células gliales en la epileptogénesis secundaria. 7