Definiciones, Factores de Riesgo y Pruebas Diagnosticas en la Enfermedad por Hgado Graso No Alcoholico

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1 REVISI ON Definiciones, Factores de Riesgo y Pruebas Diagnosticas en la Enfermedad por Hgado Graso No Alcoholico Puneet, Puri, M. B. B. S., M. D., y Arun J. Sanyal, M. B. B. S., M. D. La enfermedad por hgado graso no alcoholico (NAFLD) se define como la presencia de grasa en el hgado (esteatosis hepatica), diagnosticada mediante imagenes o histologa hepatica una vez que se han excluido causas secundarias de acumulacion de grasa en el hgado (p. ej., un elevado consumo de alcohol, determinados medicamentos u otros trastornos clnicos). Desde un punto de vista histologico, el NAFLD se clasifica en hgado graso no alcoholico NAFL y esteatohepatitis no alcoholica NASH. El NAFL se define como la presencia de esteatosis hepatica sin evidencia de da~no hepatocelular en forma de degeneracion balonizante de los hepatocitos. El NASH, por su parte, se caracteriza por la presencia de esteatosis hepatica e inflamacion con da~no de los hepatocitos (degeneracion balonizante), con o sin fibrosis. En la Tabla 1 se resume la terminologa habitualmente utilizada en la literatura cientfica. Histologa del NAFLD La histologa es importante para evaluar el NAFLD, ya que se trata de una entidad clinicopatologica (vease el artculo de Brunt en este numero de CLD) 1. Se han publicado tres sistemas de puntuacion histologica para la NAFLD: dos fueron publicados por Matteoni 3 y Brunt 4 en el a~no 1999, y despues, en el a~no 2005, la red de investigacion clnica sobre el NASH (NASH CRN), promovida por los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU., valido un sistema de puntuacion semicuantitativo (Tabla 2). El sistema NASH CRN describe la puntuacion de actividad de la enfermedad por hgado graso no alcoholico (NAS) se trata de una puntuacion compuesta que incluye esteatosis, inflamacion lobular, degeneracion balonizante de las celulas y fibrosis (estadio de enfermedad). Es importante destacar que la puntuacion NAS no debe utilizarse como marcador indirecto para el diagnostico del NASH. En la actualidad, el sistema NASH CRN solo se utiliza en investigacion. A pesar de estos intentos de clasificacion, en la practica clnica no hay consenso sobre el diagnostico histologico de la NAFLD o sus categoras, que se siguen considerando una Gelstalt. (Tablas 3 y 4). Los razgos histologicos caractersticos se describen aqu brevemente. Esteatosis. La esteatosis es necesaria para el diagnostico de NAFLD, pero tambien puede presentarse en pacientes con otras enfermedades en las que se produce un aumento de los niveles de las pruebas hepaticas (como el alcoholismo o la hepatitis C cronica), de manera que el patologo debe tener siempre en cuenta otras posibilidades, especialmente cuando hay divergencias con la evaluacion clnica. El sistema de puntuacion NASH CRN describe cuatro patrones de distribucion de la esteatosis, como se muestra en la Figura 1. Esteatohepatitis. La esteatohepatitis es un patron especfico de alteracion histologica que se observa en pacientes con NAFLD. En los adultos suele consistir en un patron de lesion centrada en la zona 3 que incluye esteatosis, inflamacion y degeneracion balonizante, a menudo con cuerpos de Mallory-Denk (CMD), con o sin fibrosis (Figura 2). La esteatohepatitis en el lmite de la normalidad, o Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; APRI, índice aspartato aminotransferasa/plaquetas; AST, aspartato aminotransferasa; ATP III, Adult Treatment Panel III; BARD, IMC, AST/ ALT, DM; CMD, cuerpo de Mallory-Denk; EHGNA, enfermedad por hígado graso no alcoholico; EHNA, esteatohepatitis no alcoholica; ELF, European Liver Fibrosis; FIB-4, índice no invasivo para evaluar la fibrosis en funcion de la edad, los niveles de AST y ALT, y el recuento plaquetario; GGT, gamma-glutamiltransferasa; HGNA, hígado graso no alcoholico; INR, cociente internacional normalizado; IRM, imagen por resonancia magnetica; NAS, nonalcoholic fatty liver disease activity score (puntuacion de actividad de la enfermedad por hígado graso no alcoholico); NASH CRN, Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (red de investigacion clínica sobre la ENAH); RM, resonancia magnetica; SM, síndrome metabolico; TC, tomografía computerizada; VHC, virus de la hepatitis C; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. De: Division de Gastroenterología, Hepatología y Nutricion, Universidad Commonwealth de Virginia, Richmond, VA, EE. UU. Posibles conflictos de intereses: nada que declarar. Consulte este artıculo en Internet en wileyonlinelibrary.com VC 2012 de la American Association for the Study of Liver Diseases doi: /cld.81 S48 S Clinical Liver Disease, Vol 2, No S4, September 2013 Recurso de enseñanza oficial de la AASLD

2 TABLA 1 Terminologa relacionada con El NAFLD Termino NAFLD Esteatosis simple NASH NAFLD Primario NAFLD Secundario Posible NAFLD Descripcion Indica infiltracion grasa del hıgado Se define como una concentracion grasa >5-10 % del peso del hıgado Esteatosis hepatica >5 % en las muestras de biopsia Infiltracion grasa sin inflamacion o con inflamacion mınima, y sin fibrosis Esteatosis hepatica con inflamacion, hepatocitos con degeneracion balonizante y/o fibrosis (que puede progresar a cirrosis) Termino que se utiliza ocasionalmente en la literatura cientıfica, pero no esta aceptado de manera uniforme Indica una enfermedad generalmente asociada a caracterısticas de SM, pero sin una etiologıa adicional especıfica NAFLD asociada a una causa especıfica Implica ausencia de resistencia a la insulin Podrıa representar la exacerbacion de NAFLD primaria subyacente No es una distincion muy util Diagnostico de presuncion de la NAFLD. Se utiliza en estudios epidemiologicos y pediatricos Se basa en los siguientes factores: Niveles alterados de enzimas hepaticas Resultados negativos de estudios virales Exclusion de otras etiologıas comunes de enfermedad hepatica Imagen del hıgado ecogenica o brillante (a menudo mediante ecografıa abdominal), compatible con infiltracion grasa Tipos de NAFLD* 1 Esteatosis simple (sin inflamacion ni fibrosis) 2 Esteatosis con inflamacion lobular pero sin fibrosis ni celulas con degeneracion balonizante 3 Esteatosis, inflamacion y fibrosis en diferentes grados (NASH) 4 Esteatosis, inflamacion, degeneracion balonizante de las celulas y cuerpos hialinos de Mallory o fibrosis (NASH) *Segun Matteoni y cols. 3 borderline, presenta algunas de las caractersticas, aunque no todas, que permitiran hacer un diagnostico de esteatohepatitis. La clave del diagnostico es la presencia de la degeneracion balonizante caracterstica. La degeneracion balonizante da lugar a celulas agrandadas y vacuoladas que suelen contener CMD, que son inclusiones citoplasmaticas filamentosas eosinoflicas que a menudo se encuentran cerca del nucleo. Los CMD estan formados por filamentos de citoqueratina 8 y 18 hiperfosforilada y mal plegada. As pues, la esteatohepatitis puede considerarse confirmada, borderline o inexistente, en funcion de las caractersticas histologicas. Factores de riesgo asociados al NAFLD La resistencia a la insulina es fundamental en el desarrollo del NAFLD, que representa la manifestacion hepatica del sndrome metabolico (SM). Segun la definicion del Panel III de TRatamiento del Adulto, el SM se caracteriza por la presencia de tres o mas de los factores siguientes: (1) un contorno de cintura mayor que 102 cm en los hombres o mayor que 88 cm en las mujeres; (2) un nivel de trigliceridos mayor o igual a 150 mg/dl; (3) un nivel de colesterol asociado a lipoprotenas de alta densidad inferior a 40 mg/dl en los hombres o 50 mg/dl en las mujeres; (4) una presion arterial sistolica mayor o igual a 130 mm Hg o una tension arterial diastolica mayor o igual a 85 mm Hg; y (5) un nivel de glucemia en ayunas mayor o igual a 110 mg/dl. Los pacientes con caractersticas de SM tienen mayor riesgo de presentar NAFLD. Tambien la etnicidad influye en la prevalencia de esta enfermedad: incluso con un grado bajo de obesidad, los hispanos y los asiaticos tienen un riesgo mayor que los afroamericanos, los cuales, a pesar de sus caractersticas de SM, presentan NAFLD menos grave y menor prevalencia de la enfermedad. Las entidades normalmente asociadas a la esteatosis hepatica se indican en la Tabla 5. Pruebas diagnosticas en el NAFLD El diagnostico de la NAFLD requiere los siguientes factores: (1) esteatosis hepatica detectada mediante imagenes o TABLA 2 Sistema de puntuacion NASH CRN: puntuacion NAS y puntuacion de fibrosis Grado de esteatosis Inflamacion lobular Degeneracion balonizante hepatocelular Puntuacion de fibrosis Grado Descripcion (%) Grado Descripcion Grado Descripcion Grado Descripcion 0 <5 0 Nada 0 Nada 1 Nada <2 focos/campo optico Leve, poca 1a Leve (ligera) fibrosis perisinusoidal en la zona 3 1b Moderada (densa) fibrosis perisinusoidal en la zona focos/campo optico Moderada/marcada, mucha 1c Solo fibrosis portal/ periportal 2 Fibrosis perisinusoidal en la zona 3, con fibrosis portal/periportal 3 >66 3 >4 focos/campo optico Puentes de fibrosis 4 Cirrosis S49 S Clinical Liver Disease, Vol 2, No S4, September 2013 Recurso de enseñanza oficial de la AASLD

3 TABLA 3 Clasificacion histologica de los estadios de la enfermedad en pacientes con riesgo de NAFLD Categora Sin evidencia significativa de enfermedad por hıgado graso (no NAFLD) Esteatosis Esteatosis con inflamacion Esteatosis con fibrosis inespecıfica Esteatohepatitis Esteatohepatitis borderline en la zona 3 Patron borderline en la zona 1 Fibrosis/cirrosis criptogenica Definicion Esteatosis insuficiente para un diagnostico de esteatosis (la puntuacion NASH CRN utiliza un umbral del 5 % de hepatocitos con esteatosis), sin otros cambios que sugieran esteatohepatitis (degeneracion balonizante, fibrosis) Esteatosis sin cambios especıficos que sugieran una forma de esteatohepatitis. Esta categorıa podrıa incluir inflamacion lobular en parches y/o grados leves de fibrosis de significacion incierta. Forma de esteatohepatitis mas frecuente en los adultos, definida por un patron de lesion centrada en la zona 3, que incluye esteatosis, inflamacion, degeneracion balonizante (a menudo con cuerpos de Mallory-Denk), con o sin fibrosis. La esteatohepatitis (borderline) presenta algunas de las caracterısticas, aunque no todas, que permitirıan hacer un diagnostico de esteatohepatitis. Forma de esteatohepatitis que aparece principalmente en ni~nos peque~nos y que se caracteriza por una lesion centrada en la zona 1 (inflamacion portal, fibrosis basada en el sistema portal, esteatosis de la zona 1, degeneracion balonizante en la zona 1, en caso de estar presente). Presencia de fibrosis (normalmente avanzada) o cirrosis, con poca o ninguna esteatosis y sin cambios (degeneracion balonizante, cuerpos de Mallory-Denk) que sugieran esteatohepatitis borderline o confirmada. Deben tenerse en cuenta otras posibles explicaciones para la fibrosis (ademas de la esteatohepatitis). La Tabla 3 esta adaptada de Kleiner y Brunt 8. histologa; (2) ausencia de un consumo elevado de alcohol; (3) ausencia de causas concurrentes de esteatosis hepatica y (4) ninguna causa concomitante de enfermedad hepatica cronica. Es importante evaluar a las personas con riesgo de NAFLD y determinar cuales son las que presentan un mayor riesgo de esteatohepatitis y fibrosis avanzada. La causa mas comun de alteracion de las pruebas de funcion hepatica es el NAFLD, pero deben descartarse otras causas. La mayora de los pacientes con diagnostico de NAFLD son asintomaticos. Cuando presentan sntomas, suelen notar una vaga molestia o un dolor sordo en el cuadrante superior derecho. En la exploracion, el hallazgo fsico mas frecuente es la hepatomegalia. Otros sntomas clnicos y hallazgos fsicos son inespecficos, y a menudo incluyen malestar general, molestias abdominales, nauseas y otros sntomas inespecficos relacionados con el tracto gastrointestinal. En caso de sospecha, debe descartarse la enfermedad celaca. Los estudios de imagenes habituales (como TABLA 4 Comparacion de las caractersticas de las categoras de EHGNA Lesion No EHGNA Esteatosis Esteatohepatitis Esteatosis Nada o mınima (<5 %) Cualquier grado >5 %, a menudo en la zona 3 o panacinar Inflamacion Normalmente leve Cualquier grado, suele ser principalmente lobular Degeneracion balonizante Fibrosis Cualquier grado, a menudo en la zona 3 o panacinar cuando la fibrosis es leve Cualquier grado, normalmente mas lobular cuando la fibrosis es leve Nada Nada Presente cuando el patron esta definido, y puede ser leve o ausente en los casos borderline cuando se observa fibrosis caracterıstica Normalmente nada, pero puede haber fibrosis en estadio 1-2 Normalmente nada, pero puede haber fibrosis en estadio 1-2 A veces nada, pero suele haber fibrosis presente y a menudo es perisinusoidal en la zona 3 NAS (rango tıpico) (definido) o 2-6 (borderline) Patron borderline en la zona 1 Cualquier grado, a menudo en la zona 1 o panacinar Cualquier grado, y la inflamacion portal puede ser mas prominente Normalmente ausente, pero cuando esta presente suele aparecer en la zona 1 Normalmente presente como fibrosis periportal (estadio 1c) o como puentes de fibrosis porta-porta (estadio 3) Fibrosis criptogenica / cirrosis Nada o mınima Cualquier grado, y la inflamacion portal puede ser mas prominente Nada Mas que en la fibrosis en estadio 2 La Tabla 4 esta adaptada de Kleiner y Brunt 8. S50 S Clinical Liver Disease, Vol 2, No S4, September 2013 Recurso de enseñanza oficial de la AASLD

4 TABLA 5 Entidades asociadas a riesgo de esteatosis hepatica Resistencia a la insulina Obesidad Estilo de vida sedentario Diabetes mellitus tipo 2 Hipertension Dislipidemia Farmacos Tamoxifeno Corticosteroides Amiodarona Metotrexato Estrogenos Acido valproico Medicamentos antirretrovirales Exceso de carbohidratos (p. ej., dieta y nutricion parenteral total) Perdida de peso rapida Alteracion de la anatomıa del intestino delgado Cirugıa para la obesidad (p. ej., derivacion yeyunoileal) Reseccion pancreaticoduodenal Intestino corto Enfermedades metabolicas (que den lugar a una histologıa tipo NASH) Hipobetalipoproteinemia Abetalipoproteinemia Enfermedad de Wilson Lipodistrofias Enfermedad de Andersen Sındrome de Weber-Christian Infecciones Infeccion cronica por el virus de la hepatitis C, principalmente el genotipo 3 Virus de la inmunodeficiencia humana y sındrome de inmunodeficiencia adquirida Asociaciones emergentes Sındrome de ovario poliquıstico Hipotiroidismo Apnea obstructiva del sue~no Hipopituitarismo Hipogonadismo FIGURA 1 Cuatro patrones de distribucion de la esteatosis segun el sistema de puntuacion NASH CRN. Los rectangulos rojos son representaciones de biopsias hepaticas con areas portales (P) triangulares y venas centrales (V) redondeadas. Los crculos blancos peque~nos corresponden a los hepatocitos con esteatosis. La cantidad de esteatosis es la misma en cada patron y en este caso, a fines demostrativos, es relativamente leve. (A) Esteatosis de zona 3, (B) esteatosis de zona 1, (C) esteatosis panacinar y (D) esteatosis sin distribucion por zonas. La Tabla 3 esta adaptada de Kleiner y Brunt 8. la ecografa, la tomografa computerizada o la resonancia magnetica) ayudan al diagnostico del NAFLD. Una vez diagnosticada, el siguiente paso es determinar su gravedad, informacion que resulta necesaria para entender el pronostico. Las exploraciones clnicas combinadas con los estudios analticos y de imagenes carecen de sensibilidad y especificidad para distinguir el el NAFLD del NASH o para determinar la presencia y el estado de la fibrosis, que es el principal determinante de la gravedad y progresion de la enfermedad. Los niveles circulantes de fragmentos de citoqueratina 18 se han evaluado ampliamente como nuevos biomarcadores de la presencia de esteatohepatitis en pacientes con NAFLD, pero esta prueba no se recomienda con caracter rutinario. Recientemente han aparecido otras pruebas no invasivas, aunque todava no estan listas para su uso generalizado. La Figura 3 resume el enfoque de las pruebas diagnosticas en pacientes con sospecha de NAFLD. La biopsia hepatica sigue siendo el procedimiento mas fiable para identificar la presencia de esteatohepatitis y fibrosis en pacientes con NAFLD, pero su uso generalizado esta limitado por su costo, los errores de muestreo y la morbimortalidad relacionada con el procedimiento. La enfermedad avanzada suele asociarse a pacientes mayores, obesidad, diabetes, hipertension o multiples caractersticas de SM. En un peque~no subgrupo de pacientes pueden aparecer FIGURA 2 La resistencia a la insulina es fundamental en la fisiopatologa de la NAFLD y desempe~na un importante papel en el desarrollo y progresion de la enfermedad, segun indican los principales cambios histologicos. Esto tambien refleja que la resistencia a la insulina contribuye a la progresion de la enfermedad, como se observa en un esquema simplificado que ilustra el espectro de NAFLD y progresion de la fibrosis a cirrosis. S51 S Clinical Liver Disease, Vol 2, No S4, September 2013 Recurso de enseñanza oficial de la AASLD

5 FIGURA 3 Pruebas diagnosticas para la NAFLD: alteracion en las imagenes o los resultados de las pruebas de funcion hepatica, detectados de forma accidental. Abreviaturas. ALT: alanina aminotransferasa; APRI: ndice aspartato aminotransferasa/plaquetas; AST: aspartato aminotransferasa; BARD, IMC, AST/ALT, DM; TC: tomografa computerizada; ELF: European Liver Fibrosis; FIB-4: ndice no invasivo para evaluar la fibrosis en funcion de la edad, los niveles de AST y ALT, y el recuento plaquetario; GGT: gamma-glutamiltransferasa; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; INR: cociente internacional normalizado; RM: resonancia magnetica; IRM: imagen por resonancia magnetica. estigmas de enfermedad hepatica con sospecha de fibrosis avanzada o cirrosis. As pues, la realizacion de una biopsia de hgado basada en el juicio clnico es un paso importante para el estudio diagnostico de la NAFLD. >Cuando debe hacerse una biopsia de hgado a los pacientes con NAFLD? La biopsia de hgado sigue siendo la referencia para identificar la histologa del hgado en pacientes con esta enfermedad. Como se ha mencionado anteriormente, la biopsia debe hacerse a los pacientes que mas beneficio puedan obtener del diagnostico, las recomendaciones terapeuticas y las perspectivas de pronostico (vease el artculo de Noureddin y Loomba en este numero de CLD) 9. Las recomendaciones para la biopsia de hgado son las siguientes: 1. Pacientes con un riesgo elevado de esteatohepatitis y f ibrosis avanzada, en funcion de la presencia de caractersticas de SM y, posiblemente, de una puntuacion de f ibrosis asociada al NAFLD. 2. Pacientes con sospecha de NAFLD en los que no puedan excluirse etiologas concurrentes de esteatosis hepatica y enfermedades hepaticas cronicas concomitantes sin realizar una biopsia de hgado. CORRESPONDENCIA Arun J. Sanyal, M.B.B.S., M.D., Division of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, Virginia Commonwealth University, P.O. Box 98034, Richmond, VA Correo electronico: asanyal@mcvh-vcu.edu. Referencias bibliograficas 1. Brunt EM. Histological assessment of nonalcoholic fatty liver disease in adults and children. Clin Liver Dis 2012;1: Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology 2012;142: Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116: Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999;94: Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;41: Brunt EM, Kleiner DE, Wilson L, Belt P, Neuschwander-Tetri BA; for NASH Clinical Research Network. The NAS and the histopathologic diagnosis of NASH: distinct clinicopathologic meanings. Hepatology 2011;53: Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002;346: Kleiner DE, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease: pathologic patterns and biopsy evaluation in clinical research. Semin Liver Dis 2012; 32: Noureddin M, Loomba R. Nonalcoholic fatty liver disease: indications for liver biopsy and noninvasive biomarkers. Clin Liver Dis 2012;1: S52 S Clinical Liver Disease, Vol 2, No S4, September 2013 Recurso de enseñanza oficial de la AASLD

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