TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL: CONTRA

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1 TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL: CONTRA A pesar de que múltiples estudios observacionales habían concluido una disminución en el riesgo de enfermedad cardiovascular con el uso de TRH, el WHI determinó que no había ningún beneficio cardiovascular y que los riesgos superaban los beneficios EFECTO CARDIOVASCULAR RESULTADOS PRINCIPALES WHI RESPECTO A ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (ECV) (MANSON, 2013) ECV: definida como infarto al miocardio no fatal o muerte por enfermedad cardiovascular 1. Grupo de tratamiento con estrógenos equino conjugados + acetato de medroxiprogesterona (EEC + AMP) vs placebo: aumento de 18% de riesgo en el grupo con TRH sin significancia estadística pero con tendencia al aumento. (HR=1.18, CI= ). 2. Grupo de tratamiento con EEC vs placebo: discreta reducción de un 6% en el riesgo (HR= 0.94, CI= ). En el WHI el promedio de edad de las participantes fue de 63 años mientras que en los estudios observacionales previos era de 51 años (Harman, 2014). Esto motivó la investigación y el surgimiento del llamado período ventana que afirma que el riesgo cardiovascular es variable y se ha atribuido esta diferencia a que el posible efecto cardioprotector de los estrógenos se da sólo en pacientes postmenopáusicas jóvenes que no tienen aún placas ateroscleróticas en estadio avanzado pero precipita eventos cardiovasculares en placas más avanzadas (Toh, 2010). CRÍTICAS AL WHI Población indiscriminada (mujeres de 50 a 79 años): no obstante, análisis posteriores dividiendo la población de acuerdo a grupos de edad y años transcurridos desde iniciada la menopausia no arrojaron ninguna diferencia significativa entre el grupo tratado vs grupo placebo. Poca adherencia al tratamiento durante la intervención: sin embargo, análisis con censura de los datos de las participantes que dejaron de tomar la terapia indicada inicialmente arrojaron estimaciones incluso mayores para el grupo con EEC + AMP. Experimentación con sólo un régimen de reemplazo estrógeno/progestina: Schierbeck et al reportaron una disminución de 52% en el riesgo cardiovascular (HR= 0.48, CI= ) en comparación con el grupo control utilizando un régimen de 17β-estradiol + acetato de noretisterona. No obstante, los resultados no pueden ser tomados tan a la ligera pues el estudio tiene ciertas limitaciones como ser abierto, sin doble ciego y sin grupo placebo. PROTECCIÓN CARDIOVASCULAR Y SESGO ESTADÍSTICO Aunque el riesgo cardiovascular con TRH tiende a disminuir después de los 6 años de uso (HR: 0.70), en comparación con el primer año de uso (HR: 1.81), estos resultados se deben tomar con cautela ya que cuando se utilizan los HR de períodos específicos (y no el promedio) se cae en un sesgo de selección debido a que conforme pasa el tiempo, las mujeres susceptibles a eventos cardiovasculares van disminuyendo en el grupo tratado (pues van desarrollando eventos) y por otro lado van aumentando en el grupo placebo lo cual puede explicar porque el HR tiende a ser menor a 1 después de los 6 años aunque no haya realmente un efecto cardioprotector (Hernán, 2010). INFLUENCIA DEL TIPO DE ESTRÓGENOS

2 Ninguno de los mayores ensayos clínicos como el WHI o el HERS I y II ha confirmado protección cardiovascular con el uso de TRH. Una posible explicación es que el tipo de estrógeno y su ruta de administración puede ser importante a la hora de determinar el riesgo cardiovascular al que se expone una paciente que recibirá TRH. El Estrogen in Prevention of Atherosclerosis Trial (EPAT) concluyó que la utilización de estrógenos equinos conugados, especialmente si están asociados a progestinas, confiere mayor riesgo cardiovascular que la utilización de 17-betaestradiol sin oposición progestágena. TRH Y MARCADORES BIOQUÍMICOS En general se ven buenos resultados, pero el tratamiento tiende a subir los triglicéridos en un promedio de 24% y los efectos beneficiosos (reducción de LDL y aumento HDL) pueden ser negados por la contraparte progestágena del tratamiento principalmente con AMP; el efecto es mucho menor con levonorgestrel y no se ha observado con progesterona micronizada oral. Estos efectos son independientes de la edad de la paciente y se ven prácticamente sólo con los estrógenos orales, no los transdérmicos. Es importante mencionar que en pacientes ya portadoras de dislipidemias a la hora de su climaterio, se ha observado que la TRH es inferior a la combinación TRH + simvastatina, y esta combinación es inferior al tratamiento con simvastatina únicamente (en términos de reducción del LDL). Actualmente, se maneja que las estatinas siguen siendo la primera opción en el tratamiento de pacientes postmenopáusicas dislipidémicas, asocien o no enfermedad cardiovascular subyacente. (Darling, 1997). No se ha logrado comprobar consistentemente una asociación importante entre la TRH y los niveles de presión sanguínea, peso corporal o distribución de la grasa corporal. (Kritz, 1996). EVENTOS CEREBROVASCULARES Tanto el grupo de EEC + AMP como el de EEC solos, tuvieron un aumento significativo del riesgo de 37 y 35% respectivamente (Manson, 2013). Esta tendencia al aumento se mantuvo cuando se analizó por grupos de edad y años transcurridos desde inicio de la menopausia aunque no alcanzó significancia estadística en ninguno de los grupos (Rossouw, 2007). TROMBOEMBOLISMO VENOSO El tromboembolismo venoso, manifestado como trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar, tiene una incidencia de aproximadamente 1 a 2 casos por 1000 mujeres (que se encuentren con 50 años o superior) por año. (Olié, 2011). El estudio WHI en el 2002, decidió comprobar lo que se había documentado en otros estudios (fuerte asociación entre terapia de reemplazo hormonal con riesgo de trombosis) y agregaron al estudio, la influencia de la edad, la obesidad y la presencia de alteraciones genéticas como el factor V de Leiden. En los resultados, se encontró que la trombosis venosa ocurrió en 167 mujeres en el grupo de estrógenos con progestina y en 76 mujeres del grupo placebo, lo que da un HR de Sin embargo, este HR probablemente sea mayor ya que aproximadamente un 40% de las mujeres detuvieron temporalmente el consumo de pastillas, se calculó que si no se hubieran detenido, el HR sería superior a 3. (Cushman et al, 2004). Además se vio que el riesgo de tromboembolismo es mayor en el primer año (HR 4.01) en comparación a los años siguientes y que el riesgo de tromboembolismo aumenta entre mayor edad tenga la paciente. Considerando la edad y el tratamiento asignado (estrógenos con progestina), se presentaron los siguientes datos: años HR 2.27; años HR 4.28 y años HR (Cushman et al, 2004).

3 Figura 1. Riesgo acumulativo de riesgo de trombosis venosa, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en el tiempo Otro punto importante que se quiso analizar en el estudio del WHI fue la asociación con la obesidad. Se vio que las pacientes obesas con estrógenos y progestinas (IMC >30) tenían 6 veces más riesgo de una trombosis venosa que las mujeres con peso normal en el grupo placebo. (Cushman et al, 2004). Se analizó que el HR para trombosis venosa no fue significativamente alterado por fumado, uso de aspirinas o estatinas, historia de enfermedad cardiovascular previa, uso previo de terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales o alguna alteración en lípidos. Sin embargo, si se vio afectada por el factor V de Leiden, quienes presentan 2.6 más riesgo en heterocigotos y 7.5 más en homocigotos. (Cushman et al, 2004). De acuerdo a un análisis de seis estudios observacionales, se vio que el riesgo de tromboembolismo venoso es 1.7 veces mayor con el uso sólo de estrógenos, en comparación con el uso de estrógenos y progesterona que tiene un riesgo de 2.3 veces. A pesar, de que esta diferencia entre los dos grupos no es estadísticamente significativa, se puede ver que hay una tendencia trombogénica asociada a la progesterona. En el estudio HERS (Heart and estrogen/progestin replacement study), el cual es un estudio de prevención secundaria en pacientes con enfermedad coronaria, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Fueron seguidas por un promedio de 4.1 años y se determinó un riesgo relativo de 2.7 con un intervalo de confianza del 95% y una P de (Barsoum et al, 2010) En el estudio PEPI (Post-menopausal estrogen/progestin interventions) se documentaron diez eventos tromboembólicos en los cuatro grupos de tratamiento con estrógenos y ninguno ocurrió en el grupo de placebo (P >0.2) (Warren, 2004). En el estudio ERA (Estrogen replacement and atherosclerosis), que son mujeres con enfermedad coronaria probada por medio de angiografía a las cuales se les dieron estrógeno, estrógeno con progesterona y placebo. Los resultados muestran que se reportaron cinco eventos en el grupo de estrógeno, dos en el grupo de estrógeno y progesterona y uno en el de placebo, sin embargo, no hay una diferencia significativa entre los grupos (P = 0.16) (Warren, 2004). Otras terapias de reemplazo hormonal y su riesgo con tromboembolismo venoso TRH transdérmica: El efecto no es tan claro como con la TRH oral, más que los resultados están basados más que todo en casos control. Perez Gutthann et al reportó 2.1 más veces de riesgo en tromboembolismo con estradiol transdérmico pero esto fue en base a solo siete casos. (Peverill, 2003) Además, en el estudio ESTHER (Estrogen and Thromboembolism risk) obtuvo un HR de 3.5 de incidencia de tromboembolismo venoso con tratamiento oral versus el control y de 0.9 con tratamiento transdérmico. (Eisenberger, 2014). CÁNCER DE MAMA

4 En el año 1997 The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breas tcancer publicó un análisis de 51 estudios epidemiológicos observacionales sobre cáncer de mama, en el cual pacientes (33%) de un total de había utilizado TRH en algún momento y se reportó que el riesgo de cáncer de mama incrementa 2.3% anualmente en quienes utilizaron TRH en los últimos 5 años previos al diagnóstico (2p= ). WHI Sin embargo, las limitaciones de los estudios epidemiológicos fueron superadas por el ensayo clínico aleatorizado de WHI, que en el año 2002 reportó los resultados de la terapia de reemplazo hormonal combinada en mujeres post menopaúsicas, comparando el riesgo de padecer cáncer de mama en el grupo de TRH (estrógenos equinos conjugados mg/día y acetato de medroxiprogesterona 2.5mg/día) contra placebo. Resultados: El uso combinado de estrógenos más progestinas incrementó el número total de cáncer (245 vs 185 casos, P<.001), además de aumentar el tipo infiltrativo (199 vs 150 casos, P=.003). Más probable de tener nódulos positivos (25.9% vs 15.8%, respectivamente; P=.03) y diagnosticado en una etapa significativamente más avanzada (regional/metastásico en 25.4% vs 16%, respectivamente; P=.04). (Chlebowski, 2003) El riesgo de mortalidad de este estudio se presentó en el año La fase de intervención terminó el 7 de julio de 2002, luego de 5.2 años debido a un incremento en el riesgo de cáncer de mama. A partir de ese momento continuó la fase de post-intervención, donde se pidió un re-consentimiento para continuar el seguimiento con el estudio de cáncer de mama hasta el 2009; (83%) accedieron. En este grupo se demostró un incremento en el cáncer de mama de 385 casos con el tratamiento vs 293 placebo (0.34% por año, HR 1.25, P=.004), así como también hubo más muertes directamente atribuidas al cáncer de mama (25 vs 12 muertes/año, HR 1.96, P=.049) y más muertes por cualquier causa después del diagnóstico (51 vs 31 muertes, HR 1.57, P=.045). (Chlebowski, 2010) WHI CON HISTERECTOMIZADAS Entre 1993 y 1998, dentro del mismo estudio WHI, se aleatorizaron mujeres entre que se habían sometido a una histerectomía previa y con mamografías normales. Con la diferencia fue que se les administró solamente estrógenos conjugados equinos (0.625mg por día, n=5310), comparado contra un grupo placebo (Anderson, 2012). Resultados: Con un promedio de 5.9 años de uso, los estrógenos se asociaron a una menor incidencia significativa de cáncer, situación que se mantuvo durante los 4.7 años de seguimiento. También evidenció una disminución en la mortalidad, ya sea por cáncer de mama o por otras causas. Por lo tanto, se observa que en ésta población en particular (sin necesidad de requerimientos de progestinas), se puede recomendar el uso de TRH con efectos favorables en relación al cáncer de mama y mortalidad. No obstante, los autores concluyen que estos hallazgos no apoyan el uso de estrógenos como prevención de cáncer de mama en la población general, puesto que los análisis de subgrupos sugieren que no aplican para personas con alto riesgo de padecer cáncer (específicamente se encontró que las pacientes con antecedente de patología benigna de mama o con historial familiar de la enfermedad NO se benefician del uso de estrógenos). Además, plantean que el tamoxifeno y raloxifeno aportan una mayor reducción en el riesgo de cáncer de mama. Además, el número de pacientes histerectomizadas en la población generale es minoritario. WHI OBSERVACIONAL

5 Un estudio observacional del WHI con seguimiento de 11.3 años (se estudió una cohorte de participantes del estudio WHI observacional con características similares a las del ensayo clínico WHI, se identificaron mujeres posmenopáusicas sin histerectomía previa y mamografía negativa de 2 años). Ajusta la mortalidad por cáncer de mama de acuerdo a variables como el periodo de ventana (tiempo posterior a la menopausia a la que se inició el tratamiento), mamografías de rutina y uso previo de estrógenos y progesterona. Se diagnosticaron cáncer invasivos y la incidencia fue mayor en usuarias de estrógenos más progestinas vs no usuarias y el riesgo de muerte por cualquier causa posterior al cáncer de mama, fue estadísticamente significativo mayor que el de no usuarias, (HR=1.65, 95% CI= 1.29 a 2.12, P<.001). De los subgrupos analizados (edad, índice de masa corporal, período de ventana (IMC) y modelo de Gail), el período de ventana y el IMC mostraron una interacción estadísticamente significativa con la hormonoterapia y el riesgo de cáncer, se observó un mayor riesgo con un menor período de ventana (HR=1.68), con una disminución de un factor de 0.87 por cada 5 años de incremento en el mismo (inverso al periodo de ventana cardiovascular). RESULTADOS ACTUALIZADOS DEL WHI: 2013 En el año 2013 se presentó un estudio con el objetivo de proveer los principales resultados arrojados por los dos estudios clínicos del WHI (EEC + MPA vs placebo y EEC vs placebo). En la fase de extensión, luego de 13 años de seguimiento se reportan los siguientes resultados: el HR para cáncer de mama invasivo se mantiene elevado y con significancia estadística cuando se compara el uso de EEC + MPA vs placebo (434 vs 323, HR 1.28, IC 95% ). Para el caso de mujeres que utilizaron EEC solamente, la reducción del riesgo comparado contra placebo en dicho periodo es estadísticamente significativa (168 vs 216, HR 0.79, IC 95% ). Los resultados no son afectados en forma significativa por diferencias en la edad o tiempo transcurrido desde la menopausia. (Manson, 2013) Contario a los resultados del WHI cuando se utiliza solo EEC, dos estudios observacionales: el Nurses Health Study y el Million Women Study han reportado que en mujeres histerectomizadas que utilizaron solamente estrógenos como TRH, existe una asociación estadísticamente significativa entre el uso de estrógenos equinos conjugados y el incremento en el riesgo de cáncer de mama. El primero demostró significancia luego de 20 años de uso y el segundo en un periodo menor a 5 años en mujeres entre 50 y 64 años. Los hallazgos opuestos mencionados en los dos párrafos anteriores dirigen la atención hacia un efecto de la progestina en el epitelio de la mama. (Kim, 2013) El tipo de progestina puede relacionarse con el riesgo de cáncer de mama, ya que se ha reportado quela TRH que contieneprogestina sintética se asocia a riesgo de cáncer de mama, mientras que los regímenes con progesterona natural no. (Fournier, 2008) OTRAS CONSIDERACIONES Hueso: En el estudio WHI sí se demostró que la terapia de reemplazo hormonal disminuye el riesgo de fracturas de cadera en un 33%, las fracturas totales en un 24% y aumentó la densidad mineral ósea en el primer año un promedio de 1.7% y este fue aumentando con los años. (Cauley et al, 2003). Sin embargo, se debe valorar riesgo/beneficio y en este caso, se considera que las únicas mujeres que realmente se benefician son mujeres postmenopáusicas con síntomas vasomotores y osteoporosis. Existen otras alternativas con menores efectos adversos y más eficaces, por ejemplo, el caso de los bifosfonatos, los cuales reducen aproximadamente un 50% el riesgo de fractura vertebral (el alendronato disminuye un 38% vs el ácido zoledrónico que se vio que disminuye un 70%) y en el primer año, se ve un aumento de la densidad mineral ósea de aproximadamente 4-5%.

6 En cuanto al cáncer de endometrio, el riesgo es claro si se habla de suplementar solamente estrógenos. En el estudio PEPI se encontró en 24% de las mujeres a las que se les administró estrógenos sin progestágenos por 3 años. Además, una alteración gastrointestinal observada fue el riesgo de desarrollar colecistopatía; en el WHI, este riesgo fue de aproximadamente 55% en ambos grupos (p<.001) (Manson, 2013). Con respecto al cáncer de pulmón, en el WHI randomizado de estrógenos y progesterona, se observó un aumento significativo de muertes por cáncer de pulmón de células no pequeñas (73 vs 40 muertes en el grupo placebo, HR 1.71, 95% IC , p=0.01), más no así en la incidencia. (Chlebowski, 2009). Deterioro cognitivo: En pacientes mayores de 65 años, se ha documentado un aumento de hasta 101% en el riesgo de demencia probable, diagnosticada mediante pruebas de función cognitiva (HR= 2.01, CI= ) en el grupo de EEC + AMP y de 47% en el grupo de EEC que no fue estadísticamente significativo (HR= 1.47, CI= ) (Manson, 2013). Por lo tanto, no se recomienda el uso de TRH para prevenir demencia o deterioro cognitivo en paciente mayores de 65 años. CONCLUSION 1. El estudio WHI no encontró efecto cardioprotector con el uso de TRH en mujeres postmenopáusicas independientemente de si eran histerectomizadas o no. La variabilidad en el HR de los estudios del WHI plantea problemas estadísticos en los resultados y deben por lo tanto interpretarse con cautela. 2. Hay un aumento de aproximadamente 35% en el riesgo de eventos cerebrovasculares en ambos grupos. 3. Existe mucha evidencia que apoya una relación causal entre la TRH y el cáncer de mama, sin embargo la excepción es el estudio del WHI que utiliza estrógenos equinos conjugados sin progestina. Aunque los estudios observacionales a largo plazo indican que incluso este régimen terapéutico aumenta el riesgo de cáncer de mama. Los riesgos de utilizar TRH con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona sobrepasan los beneficios en mujeres sin importar la edad, sin embargo existe cierto beneficio observado en mujeres jóvenes con histerectomía previa que reciben únicamente estrógenos equinos conjugados. 4. En cuanto al tromboembolismo venoso, se ve que el riesgo claramente sí aumenta, no sólo en mujeres de mayor edad o con obesidad, sino en la población general de mujeres postmenopáusicas. Después de 5.2 años de seguimiento en 6700 mujeres, se observó un aumento del 112% de tromboembolismo venoso vs placebo. 5. Actualmente, no existen reglas establecidas y aplicables para las mujeres postmenopáusicas con respecto al uso de la terapia de reemplazo hormonal y esto, se debe a que por su cantidad de efectos en los distintos sistemas, el uso de estos fármacos se debe dar de una forma muy individualizada, evaluando el contexto de cada paciente y con ello, los riesgos y beneficios que esta terapia puede brindar.