Radiación y Cáncer. Karel van Wely ) El cáncer, consecuencia de un problema biológico

Transcripción

1 Radiación y Cáncer Karel van Wely ) Una definición del cáncer -) El cáncer, consecuencia de un problema biológico -) el ambiente, donde aparece el cáncer? -) estadios diferentes de la carcinogénesis -) mutaciones puntuales -) roturas y translocaciones -) barreras contra el cáncer -) Modulación de cáncer por la radiación -) generación de roturas -) interacción con las sistemas de reparación -) efectos probabilísticos

2 -) Una definición del cáncer -) El cáncer, consecuencia de un problema biológico -) el ambiente, donde aparece el cáncer? -) estadios diferentes de la carcinogenesis -) mutaciones puntuales -) roturas y translocaciones -) barreras contra el cáncer -) Modulación de cáncer por la radiación -) generación de roturas -) interacción con las sistemas de reparación -) efectos probabilisticos Cómo podemos definir el cáncer? Generalmente usamos el término cáncer, cuando hablamos de un crecimiento descontrolado de células, capaz de migrar desde su tejido u órgano de origen a otros sitios del cuerpo. El cáncer no es una enfermedad, sino un conjunto de más de 100 síndromes. Conocemos un tipo de cáncer para casi cada uno de los tejidos que hay en el cuerpo. Las células tumorales sufren de daños genéticos.

3 Cómo podemos definir el cáncer? Generalmente usamos el término cáncer, cuando hablamos de un crecimiento descontrolado de células, capaz de migrar desde su tejido u órgano de origen a otros sitios del cuerpo. El cáncer no es una enfermedad, sino un conjunto de más de 100 síndromes. Conocemos un tipo de cáncer para casi cualquier de los tejidos que hay en el cuerpo. Las células tumorales sufren de daños genéticos. Cáncer = replicación continua de células + daños genéticos -) Una definición del cáncer -) El cáncer, consecuencia de un problema biológico -) el entorno biológico del cáncer -) estadios diferentes de la carcinogénesis -) mutaciones puntuales -) roturas y translocaciones -) barreras contra el cáncer -) Modulación de cáncer por la radiación -) generación de roturas -) interacción con las sistemas de reparación -) efectos probabilísticos

4 Células madre normales y cancerígenas Las células adultas tienen el mismo genoma que las células madre embrionarias, y pueden ser reprogramadas (células madre inducidas). Las células madre cancerígenas tienen propiedades parecidas a las células madre normales. Las células madre tumorales sostienen el cáncer La implantación de algunas células tumorales en un tejido da lugar a un tumor nuevo (verde), pero la implantación de otras no. Las células transplantables tienen propiedades de células madre.

5 Por qué las células madre? Capacidad proliferativa Especialización Células madre Las células madre tienen que responder a las necesidades del tejido, a corto y largo plazo. Deben equilibrar autorenovación y diferenciación.

6 Un sistema infalible? Las células madre tienen que responder a las necesidades del tejido, pero a ciegas. Las células no saben contar ni leer. Las células madre se desgastan poco a poco: Los tejidos envejecen. Sin embargo, es la tarea principal de las células madre sostener los tejidos. Cada replicación supone un pequeño riesgo de fallos: -) Las enzimas de replicación (ADN polimerasas) no son perfectas -) Los extremos de los cromosomas (los telómeros) pueden sufrir erosión -) Los cromosomas pueden romperse en la división celular Las células madre hacen lo que pueden, pero no son perfectas. Por lo tanto, acumulan defectos genéticos a lo largo de la vida, lo cual aumenta el riesgo de cáncer. Nuestro cuerpo es una bomba de relojería El trabajo de las células madre se complica cuando envejecemos! Defectos genéticos y cáncer I Las mutaciones en algunos genes pueden activar rutas de señalización, y así fomentar el crecimiento celular.

7 Daños genéticos y cáncer II Complemento genómico en células normales. Cada cromosoma tiene su propio color. Daños genéticos y cáncer II Telómero Telómero Centrómero

8 Daños genéticos y cáncer II Complemento genómico en células tumorales. La inestabilidad cromosómica (aneuploidía + roturas) está presente en el 85% de los carcinomas. Generalmente, el nivel de inestabilidad aumenta con el grado de malignidad del tumor. Daños genéticos y cáncer II Translocación: Un fragmento de cromosoma roto se pega a otro.

9 Daños genéticos y cáncer II Las roturas fomentan la selección a través de la plasticidad genética. Defectos genéticos y cáncer II Las mutaciones puntuales y translocaciones no son exclusivas, sino que colaboran

10 Daños genéticos y cáncer II Típicamente, los cromosomas con oncogenes o genes supresores muestran ganancias o perdidas (indicados aqui: PI3KA, MYC, CDKN2, SMAD4). Las roturas espontaneas se localizan frecuentemente en los centrómeros: Estos daños se generan por el huso mitótico! Daños genéticos y cáncer II γh2a.x&(roturas)& DNA& Centromeros& & Las roturas se pueden originar y propagar en células en división. Por lo tanto, la división celular por su mismo supone un riesgo de daños a los cromosomas.

11 Daños genéticos y cáncer II Las roturas se pueden propagar en células en división. En la fusión participan los sistemas de reparación (son un arma de doble filo). Barreras contra el cáncer detección inmunológico Pensamos que hacen falta 5-7 alteraciones. Otra vez: las células son ciegas : Se pueden adaptar a los cambios.

12 Barreras contra el cáncer detección inmunológico Oncogenes, genes supresores Pensamos que hacen falta 5-7 alteraciones. Otra vez: las células son ciegas : Se pueden adaptar a los cambios. El cáncer (generalmente) es un proceso gradual. Ciclos de mutación y adaptación. -) Una definición del cáncer -) El cáncer, consecuencia de un problema biológico -) el ambiente, donde aparece el cáncer? -) estadios diferentes de la carcinogénesis -) mutaciones puntuales -) roturas y translocaciones -) barrreas contra el céncer -) Modulación de cáncer por la radiación -) generación de roturas -) interacción con las sistemas de reparación -) efectos probabilísticos

13 Aberraciones cromosómicas inducidas por radiación La radiación ionizante es un generador de roturas muy eficaz. Los sistemas de reparación (especialmente NHEJ) generan fusiones entre cromosomas. Aberraciones cromosómicas inducidas por radiación La radiación ionizante es un generador de roturas muy eficaz. Las sistemas de reparación (especialmente NHEJ) generan fusiones entre cromosomas.

14 Células madre y radiación Células madre y radiación * * * * * * * * Señales contradictorias: Apoptosis o crecimiento?

15 Células madre y radiación Señales contradictorias: Apoptosis o crecimiento? Deja tejido dañado Posibilidad de acumular defectos genéticos Nadie sabe exactamente qué va a pasar! Probablemente, las células madre se comportan de forma heterogénea: -) Algunas morirán por la radiación, o dan señales al sistema inmune -) Otras proliferarán un par de veces antes de parar -) Otras responderán a la necesidad del tejido aunque tengan daños genéticos Riesgo AÑADIDO de cáncer! Los cromosomas tienen memoria de los daños recibidos

16 Riesgos en víctimas de las bombas atómicas Riesgo en un caso hipotético: sin exposición con exposición Riesgo Edad

17 Dónde actúan estos riesgos? -) La dosis recibida es proporcional al tamaño de cada cromosoma -) Los cromosomas grandes no parecen más susceptibles a la inestabilidad inducida por la radicación -) El patrón de translocaciones no es muy diferente entre tumores espontáneos o tumores por radiación: un tumor nunca se puede atribuir con certeza a la radiación (ni a otro factor). -) La presencia de oncogenes influye en la supervivencia de las células tumorales Resumen: Las células madre tienen una tarea difícil en el cuerpo. Son las células que probablemente alimentan el crecimiento de tumores. Las células madre pueden dar lugar a tumores, sin o con radiación. Ya que la replicación no es perfecta, se pueden ver como una bomba de relojería. La exposición a la radiación supone un riesgo añadido. Este riesgo pierde influencia con el paso del tiempo (por el riesgo añadido de otros eventos).