COMO ALCANZAR LOS OBJETIVOS LIPÍDICOS? EL TRATAMIENTO COMBINADO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA. Dr. Iñaki Lekuona Cardiología-HGU Osakidetza

Transcripción

1 COMO ALCANZAR LOS OBJETIVOS LIPÍDICOS? EL TRATAMIENTO COMBINADO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA Dr. Iñaki Lekuona Cardiología-HGU Osakidetza

2 SUMARIO 1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y metabolismo del colesterol 2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y objetivos lipídicos 3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no siempre alcanza objetivos ó se tolera 4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico 5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño camino por recorrer

3 Apolipoproteína Estructura básica de una lipoproteína Fosfolípido (fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, esfingomielina) Colesterol libre Éster de colesterol Triglicérido Meisenberg G, Simmons WH. In: Principles of Medical Biochemistry. St. Louis, MO: Mosby; 1998:

4 APOLIPOPROTEÍNAS Principal contenido proteico de lipoproteínas Funciones: Facilitan el transporte lipídico Regulan el metabolismo de lipoproteínas lecitin colesterol acyltransferasa (LCAT) lipoprotein lipasa (LPL) hepatic triglyceride lipase (HTGL) Vectorizan lipoproteínas y su unión a receptores específicos de la superficie celular TG C B 100

5 LIPOPARTÍCULAS

6 LDL-colesterol Fosfolípido Colesterol Ésteres de Apolipoproteína colesterol B100 Cada partícula de LDL contiene moléculas de ésteres de colesterol en un core lipídico. El core está rodeado por una capa que contiene 500 moléculas de colesterol, 800 moléculas de fosfolípido y una molécula de apolipoproteína B100

7 METABOLISMO DEL COLESTEROL 33% Col. de dieta Intestino Depósitos de colesterol (micelas) 67% Col. biliar Col. libre Ácidos biliares Acetil-CoA Col. Hígado Tejidos periféricos Depósitos de colesterol LDLR Apo B 100 hepática NPC1L1 Receptores de restos VLDL CMR ldl Esteroles fecales CM Apo B 48 intestinal LDL Sangre Ateroma 7

8 El colesterol y los triglicéridos absorbidos se empaquetan en quilomicrones y se secretan hacia la linfa Luz intestinal Enterocito (yeyuno) Linfa NPC1L1 ACAT Colesterol libre ABCG5/8 Colesterol Éster de colesterol Triglicérido MTP Quilomicrón Lipasa 2 ácidos grasos + Monoglicérido DGAT Triglicérido Apo B 48 ACAT=acil-Co-A:colesterol-aciltransferasa; DGAT=diacilglicerol-aciltransferasa; MPT=proteína microsomal para la transferencia de triglicéridos. 8

9 SUMARIO 1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y metabolismo del colesterol 2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y objetivos lipídicos 3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no siempre alcanza objetivos ó se tolera 4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico 5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño camino por recorrer

10

11 Por qué LDL-c <70 mg/dl?

12 SUMARIO 1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y metabolismo del colesterol 2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y objetivos lipídicos 3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no siempre alcanza objetivos ó se tolera 4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico 5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño camino por recorrer

13 LAS ESTATINAS SON LOS FÁRMACOS DE ELECCIÓN

14

15

16 Heart Protection Study SUBESTUDIO DEL HPS

17

18 NO RIESGO DE CANCER

19 CARDS:EPISODIOS CV MAYORES Collaborative Atorvastatin Diabetes Study

20

21 DIABETES Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

22 Grado de control de Hipercolesterolemia ESTUDIO HISPALIPID (2006) LIPICAP (2006) PRINCEPS (2005) CIFARC (2005) PREVENCAT (2005) DYSIS-SPAIN (2009) EURIKA-SPAIN (2011) GRADO DE CONTROL CORRECTO PREV 2ª ALTO RIESGO 15% PREV 1ª >1 FRCV 29% PREV 1ª <2FRCV 58% GLOBAL 33% OBJET LDL <160 57% OBJET LDL <130 26% OBJET LDL <100 16% GLOBAL 32% ECV cldl<100 29% DM cldl <100 24% ECV+DM cldl<70 8,5% GLOBAL 20% 50,3% EN PACIENTES DE ALTO-MUY ALTO RIESGO Control GLOBAL: 40% RIESGO ALTO LDL 41% HDL 65% TG 59% COL NO HDL 40% PREVENCION PRMARIA Solo el 31% alcanzaba el objetivo conjunto de CT y cldl <190 y <115 mg/dl. El 32,8% el objetivo único de CT <190mg/dl.

23

24 SUMARIO 1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y metabolismo del colesterol 2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y objetivos lipídicos 3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no siempre alcanza objetivos ó se tolera 4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico 5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño camino por recorrer

25 Los objetivos de c-ldl <70 mg/dl pueden necesitar un tratamiento más intensivo En los pacientes de alto riesgo que precisen reducciones del c-ldl <70 mg/dl que las que puede lograr una dosis alta de estatina, las opciones posibles son Aumentar la dosis de estatina, cambiar a una estatina de mayor potencia Administrar al mismo tiempo otro hipolipemiante, como ezetimiba, secuestradores de ácidos biliares o niacina SOLO ENTRE 25-30% ALCANZAN LDL-C 70 mg/dl

26 Cambio % (teórico) Fundamento Teórico para la Terapia de Coadministración Inhibición síntesis colesterol Inhibición absorción colesterol Inhibición síntesis Inhibición absorción Síntesis colesterol Absorción intestinal colesterol Receptor LDL C-LDL

27 AUMENTO DE LA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL CON ESTATINAS Miettinen et al J Lab Clin Med 2003

28 SUMARIO 1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y metabolismo del colesterol 2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y objetivos lipídicos 3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no siempre alcanza objetivos ó se tolera 4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico 5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño camino por recorrer

29 Mean % change from baseline at 2 weeks Efecto de Ezetimiba sobre Lípidos Plasmáticos Colesterol Total C-LDL TG* C-HDL ** ** Placebo Ezetimiba Sudhop T et al Circulation 2002;106:

30 QUÉ DEBE DEMOSTRAR LA ASOCIACIÓN ESTATINA+EZETIMIBA Demostración mecanística Hace el efecto que se espera según su mecanismo de acción? Sumación o sinergia reducir el LDL-c otros efectos: HDL-c, TG, Apo B, PCR Efecto sobre el riesgo Reduce el riesgo cardiovascular No incrementa otros riesgos hepáticos, musculares carcinogénesis

31 ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA IN-CROSS n=618, t=6 semanas P1 dislipemia elevado riesgo, no controlados Rosuvastatina10 vs Simva20+Eze10 Objetivos 1. % LDL-c 2. % pacientes <100mg/dL o <70mg/dL 3. % COL, HDL-c, TG, col-no-hdl, apo B, PCR 4. reacciones adversas The IN-CROSS Study. Int J Clin Pract 2009;63(4):

32 ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA IN-CROSS Objetivo...desplazamiento de curva de eficacia de simvastatina al asociarla con ezetimiba

33 ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA IN-CROSS p<0,001 p<0,001 3,0 p<0,001 p<0,001 2,1-10,3-15,5-16,9-27,7 p=ns -5,3-11,0 rosu 10 simva 20 + eze 10-9,8-17,9 cambios en [] lípidos mg/dl 0,0 p=ns -8,3 COL LDL-c HDL-c TG Apo B PCRus

34 ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA IN-CROSS Episodio adverso rosu20 simva20 +eze10 significación transaminasas [3n] % 0 0,7 NS creatinkinasa [5n] % 0 0 NS interrupción tto, causada x farmaco % 1,0 2,2 NS >1 efecto adverso 11,2 7,1 NS

35 ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS n=182(618), t=6 semanas DM2, P1, dislipemia elevado riesgo, no controlados rosuvastatina10 vs simva20+eze10 Objetivos: 1. % LDL-c 2. % paciente <100mg/dL o <70mg/dL 3. % COL, HDL-c, TG, col-no-hdl, apo B, PCR 4. reacciones adversas

36 ESTATINA POTENTE vs ESTATINA +EZETIMIBA IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS LDLc HDLc TG

37 ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA VYTELD n=1289, t=12 semanas dislipémicos, P1 o P2, >65 años Atorvasatatina 10/20 vs simva20+eze10 Atorvastatina 40 vs simva40+eze10 Objetivos: eficacia (objetivo mecanístico) seguridad (efectos secundarios) Foody J. Am J Cardiol 2010;106:

38 ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

39 SEGURIDAD DE LA ASOCIACIÓN Condición STA EZE Efectos 2º Hepatopatía transaminasas Mialgia Miopatía Cáncer (ENHANCE-SEAS) Insuficiencia renal (SHARP) x x x x x mismo nivel de seguridad que Estatina mismo nivel de seguridad que Estatina no se ha demostrado incremento no se ha demostrado incremento La asociación es segura

40 EFECTO DE EZETIMIBA, SIMVASTATINA y LA COMBINACIÓN SOBRE LAS LIPOPARTÍCULAS ATEROGÉNICAS Farnier M et al Atherosclerosis 2013;229:

41 % descenso rela vo colesterol LDL ESTATINA vs ESTATINA+EZETIMIBA comportamiento a largo plazo 5 ESTATINA+pbo ESTATINA+EZE basal semana 12 semana 24 semana 36 semana 48

42 ESTATINA+EZETIMIBA La asociación es eficaz Reduce las concentraciones de LDL-c adecuadamente Hay datos que sugieren que en grupos de alto riesgo reduce la incidencia de enfermedad cardiovascular La asociación es segura Los datos de efectos secundarios no son distintos de sus componentes por separado No se demuestra mayor incidencia de cáncer u otra enfermedad intercurrente o cocausal

43 EZETIMIBA ENSAYOS CLÍNICOS ENHANCE IMT SEAS EAo Kastelein et al NEJM 2008 Rossebo et al NEJM 2008 SHARP ERC Baigent et al Lancet 2011

44 SHARP: Eventos isquémicos según DM en la aleatorización Lancet 2011;377:

45 IMPROVE-IT

46 CIFRA DE EVENTOS IMPROVE-IT

47 PROVE-IT LDL 66 VS 52? Cannon CP eta al NEJM 2004

48 Ezetimiba efecto protector similar a estatinas en eventos CV

49

50 HPS2 THRIVE RR 8.6% Masana L. et al Atherosclerosis 229 (2013) 449e450

51 Ezetimiba añadido a dosis óptimas de estatinas incrementa de forma sustancial el % de pacientes en objetivos

52

53 CONCLUSIONES 1.-La hipercolesterolemia es muy prevalente y existe una falta de control de la misma sobre todo en los pacientes de más alto riesgo 2.-El tratamiento de elección son las estatinas 3.-Los objetivos que señalan las guías europeas no son fáciles de alcanzar 4.-Muchas veces se necesita utilizar tratamiento combinado 5.-La Ezetimiba es un excelente fármaco para combinar con estatinas, permite alcanzar objetivos lipídicos no solo a nivel de LDL-c sino todas las lipopartículas aterogénicas. Es por tanto eficaz y seguro 6.-El estudio IMPROVE-IT debe demostrar su eficacia sobre la reducción del riesgo cardiovascular