Objetivos. T reguladores. Células reguladoras. Inducción de tolerancia. Conclusiones

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2 Objetivos T reguladores Células reguladoras Inducción de tolerancia Conclusiones

3 Objetivos T reguladores

4 Linfocitos T reguladores Timo Pe r i fe r i a ntreg Tr 1 IL-10 Periferia TGF-b, IL-10, CTLA-4, Perforinas / Granzimas itreg Th 3 TGF-b TGF-b, CTLA-4 Mucosas

5 Requerimientos: IL-2 TGF-b IL-10 STAT5 Smad3

6 Células Dendríticas T reg

7 Linfocitos T reguladores Supresión de Linfocitos Th efectores IL-10 TGF-b Nature Medicine 2012;18(5):736-49

8 Linfocitos T reguladores Bloqueo de epitopos Secuestro de IL-2 Síntesis de TGF-b Síntesis de IL-10 Supresión por CTLA-4, PD-1 Perforinas, granzimas, Fas L

9 Linfocitos T reguladores Control de respuestas: Inflamación Alergia Autoinmunidad

10 Linfocitos T reguladores Control: Linfocitos T Linfocitos B C. dendríticas C. cebadas Basófilos Eosinófilos Fibroblastos

11 Linfocitos T reg: Subpoblación de células T autotolerancia y homeostasis Expresión factor de transcripción Foxp3 + cambios epigenéticos Mantenimiento y estabilidad de su plasticidad Immunity Mar 21;38(3):414-23

12 Gen Foxp3: Intrón 1 tiene 2 regiones (CNS1 y CNS2) DNA = metilación o desmetilación Histonas = modificadas (H3K4me3) o no Immunity Mar 21;38(3):414-23

13 Desmetilación de DNA en CNS2 Actúan factores de transcripción Expresión de Foxp3 Immunity Mar 21;38(3):414-23

14 Immunity Mar 21;38(3): Metilación de Histonas (H3K4me3) Actúa factor de transcripción Smad3 Expresión de Foxp3

15 Objetivos Células reguladoras

16

17 RN = 3d, Lactantes = 15d, Adultos = 60d Sensibilización con ácaros Medir HRVA y cambios celulares

18 RN: Eosinófilos Edad Linfocitos Th 2 Linfocitos T reg Normalmente hay un predominio Th 2 al nacer y va disminuyendo con edad Linfocitos Th 2

19 Normalmente hay un predominio Th 2 al nacer y va disminuyendo con edad

20 Conforme avanza la edad aumenta la carga bacteriana en la microbiota pulmonar El tipo de bacterias se modifica con la edad

21 Firmicutes, gproteobacterias (Hiperrespuesta v. aéreas) Bacteroidetes (inducción de linfocitos T reguladores)

22 Disminuyó hiperrespuesta de vías aéreas Mecanismo mediado por PD-L1

23 Program Death cell - 1 Unión a ligandos en CPA (PD-L1 o PD-L2) Inhibe señales de activación (Linfocito T)

24

25 Inducción de Linfocitos T reg A P C Interacción: PD-1 PD-L1 Induce apoptosis de T efectores Ag específicos Inhibe apoptosis de T reguladores Tolerancia

26 Schmidt S. Front Immunol 2012;3 (274):1-17

27 Molécula PD-L1: Células dendríticas Aumento temporal Ratones con bacteroidetes (SPF) No en ratones libres de gérmenes (GF)

28 Células T reg : Aumento simultáneo con PD-L1 Aumento en ratones con bacteroidetes No en ratones GF

29 Células T reg : Aumento simultáneo con PD-L1 Líquido de BAL No tan rápido en Bazo

30 El efecto solo se logra si se estimulan con Bacteroidetes en las primeras 2 semanas de VEU (ventana inmunológica) Anti-PD-L1 inhibe el efecto en las 1 as 2 semanas

31 Objetivos Inducción de tolerancia

32 Guideline on allergen-specic immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases Allergo J Int 2014; 23:

33

34 Inmadurez inmunológica R.N. Fagocitosis: Adhesinas Quimiotaxis Síntesis i RO 2 Linfocitos B: IgG 1, IgG 3 IgG 2, IgG 4 IgA, SIgA (2 años) (4 años) (6 años) Linfocitos T: T de memoria Th 1, Tc, NK, ADCC IFN-a, IL-2, IFN-g Complemento: C5a, C3a, C4a C3b, C4b C5b6789 n

35 Componentes bioactivos

36 Componentes bioactivos Influyen en el estado inmunológico: Protección antimicrobiana Desarrollo inmunológico Favorecen tolerancia Regulan inflamación

37 Leche humana Sistema activo de comunicación para dirigir y educar en el lactante: Sistema inmunológico Aparato metabólico Microbiota

38 Componentes bioactivos Compuestos antimicrobianos: Inmunoglobulinas (SIgA, SIgG, SIgM) Lactoferrina, Lisozima, Mucinas Prebióticos (oligosacáridos, Ac. Grasos) scd14, TLR, b-defensina-1 Complemento, leucocitos, citocinas

39 Componentes bioactivos Citocinas: IL-1b, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL- 13, TNF-a, TGF-b, IFN-g, GM-CSF, MCP-1, RANTES. Proinflamatorias, antiinflamatorias, quimiocinas, reguladoras, etc

40 Componentes bioactivos Glándulas mamarias, leche, intestino: TGF-b IL-6 IL-10

41 IgA Secretora Transcitosis por células epiteliales: Poli IgR endocitosis (IgA, IgM) Exocitosis componente secretor Protección vs enzimas en mucosas Neutraliza m-org y Ag en el camino Evita activación de inflamasoma

42 Componentes bioactivos Compuestos antiinflamatorios: Citocinas = IL-10, TGF-b Antagonistas de IL-1R, receptores solubles (TNF-a, IL-6), scd14, adhesinas, ácidos grasos omega-3, ác. grasos cadena corta, lactoferrina

43 Componentes bioactivos Inducción de tolerancia: Citocinas = IL-10, TGF-b Anticuerpos antiidiotipo Transporte de Ag + citocinas Activación de linfocitos T reg

44 Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22

45 Ag en dieta y ½ ambiente Procesamiento de Ag por sistema digestivo materno Leche materna: Antígenos IgA F. de tolerancia F. crecimiento GI F. para microbiota Ag pasan por barrera intestinal Tolerancia Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22

46 T reg Ag / IgG Célula dendrítica Th 0 T reg Ag libre TGF-b Th 0 T reg

47 Walker WA, Iyengar RS. Pediatr Research 2015;77(1):220-8

48 Leche humana y microbiota A. Homeostasis inmunológica intestinal: Adaptación a ambiente extrauterino B. Colonización bacteriana adecuada: Buen desarrollo sistema inmunológico C. Lactancia materna adecuada: Favorece colonización bacteriana normal

49 Leche humana y microbiota Leche Humana Diversidad microbiota Th 1 Th 2 Lactobacillus Bifidobacteria Bacteroides T reg

50 Riesgo de Sibilancias Recurrentes Estocolmo 3,425 niños Lactancia > 4m RN 8 años Ajustado para sexo, peso al nacer, atopia en ambos padres, tabaquismo materno riesgo sibilancias J Allergy Clin Immunol 2010; 125;

51 Objetivos Conclusiones

52 Conclusiones Los linfocitos T reguladores son una subpoblación clave para el control de la respuesta inmunológica y en especial para la tolerancia a autoag y a Ag no dañinos

53 Conclusiones La leche humana es el mejor alimento para el RN y en los primeros 2 años Protección pasiva, maduración activa, inducción de tolerancia, microbiota Dieta materna completa y bien equilibrada en embarazo y lactancia

54

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