BUSQUEDA DE MUTACIONES EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2, EN PACIENTES CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO
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- Ramón Espinoza Castilla
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1 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 1 FONDECYT-REGULAR BUSQUEDA DE MUTACIONES EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2, EN PACIENTES CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO Programa: Fondecyt Regular El cáncer mamario es la segunda causa de muerte, por cáncer, en nuestra población femenina. Las estrategias terapéuticas disponibles, radioterapia, quimioterapia y cirugía, permiten porcentajes de curación no superiores a un 5% en pacientes con cáncer mamario en fase metastásica. Estas importantes limitaciones obligan a desarrollar nuevas estrategias tanto en la forma de tratamiento como en la prevención primaria. Esto último adquiere una especial connotación con el descubrimiento y caracterización de genes que determinan predisposición y riesgo de desarrollar cáncer. Además, ha sido recientemente demostrado con éxito que el uso de tamoxifeno y derivados disminuye drásticamente el riesgo de muerte por cáncer, en pacientes diagnosticados prematuramente. Estudios realizados en estados Unidos revelan que aproximadamente un 5 a 10% de los cáncer de mama tienen un componente hereditario. Los genes BRCA1 y BRCA2, han sido identificados como los dos genes mas importantes responsables del cáncer de mama y/o ovario en familias. Estos dos genes han sido mapeados en los cromosomas 17q12-q21 (BRCA1) y 13q12 (BRCA2), y secuenciados. Los estudios realizados en diversas regiones del mundo en relación a la presencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en familias con cáncer de mama y/o ovario, han revelado la presencia de mas de 200 mutaciones. Además existe una alta heterogeneidad con respecto a la frecuencia en que estos dos genes se encuentran mutados (tabla 1, Formulación). Es así como se ha descrito que la frecuencia de mutaciones para BRCA1 varía entre un 4% y un 79% y para BRCA2 entre un 2% y un 90%. Por otra parte se ha descrito que las mutaciones en estos dos genes son nuevas y privativas de ciertos grupos poblacionales.. En otros casos la mutación encontrada es común entre poblaciones que han tenido alguna vinculación migracional. La principal razón para la gran variabilidad en la frecuencia de mutaciones para estos genes, es la diferente composición genética de cada una de las poblaciones analizadas, y es por eso que no se pueden generalizar los resultados obtenidos por otros grupos, y predecir lo que ocurrirá por ejemplo en Chile. Las técnicas utilizadas para detección de mutaciones son principalmente tres. La técnica de análisis de conformómeros de simple hebra (SSCA o SSCP), la de análisis de proteínas truncas (PTT), y la secuenciación de DNA. De éstas el SSCP es la más utilizada por su bajo costo y relativa simplicidad, sin embargo el PTT ha dado mejores resultados por su especificidad y sensibilidad, aunque su costo más elevado. En el último año y medio nuestro laboratorio ha realizado un estudio molecular del gen BRCA1 en familias chilenas de alto riesgo para cáncer de mama, utilizando la técnica de SSCP. Los resultados obtenidos nos dan un 6% (2/30) de familias con mutaciones en este gen. El determinar la presencia de mutaciones en los genes
2 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 2 BRCA1 y BRCA2 en familias chilenas es de gran relevancia en el estudio del cáncer de mama en nuestro País. Podremos determinar si existen mutaciones que presenten un ancestro común dentro de nuestra población, o con otras poblaciones del mundo, y determinar la frecuencia en que los genes BRCA1 y BRCA2 están involucrados en cáncer de mama hereditario en Chile. Además nos permitirá, en estudios de seguimiento a largo plazo, la caracterización de subgrupos de pacientes de alto riesgo para desarrollar cáncer, y aplicar estrategias de prevención. Consideramos que es muy importante realizar un estudio mas certero para BRCA1, así como realizar el análisis del gen BRCA2, con el fin de determinar la implicancia de estos dos genes en el cáncer de mama hereditario en Chile. Para esto utilizaremos principalmente la técnica de PTT. Nuestra hipótesis es que un cierto porcentaje de las familias chilenas con cáncer de mama y/o ovario presentarán mutaciones en uno de estos dos genes. La originalidad de este proyecto radica principalmente en que este tipo de estudio no ha sido previamente realizado en nuestro País, en forma exhaustiva como se describe aquí. Antecedentes # Nombre : BUSQUEDA DE MUTACIONES EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2, EN PACIENTES CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO # Número : # Año Concurso : 2001 # Concurso : FONDECYT-REGULAR # Consejo : TECNOLOGIA # Duración : 3 años # Estado : APROBADO # Sector de Aplicación : INVESTIGACIóN MEDICA, DIAGNóSTICO, TERAPIA El cáncer mamario es la segunda causa de muerte, por cáncer, en nuestra población femenina. Las estrategias terapéuticas disponibles, radioterapia, quimioterapia y cirugía, permiten porcentajes de curación no superiores a un 5% en pacientes con cáncer mamario en fase metastásica. Estas importantes limitaciones obligan a desarrollar nuevas estrategias tanto en la forma de tratamiento como en la prevención primaria. Esto último adquiere una especial connotación con el descubrimiento y caracterización de genes que determinan predisposición y riesgo de desarrollar cáncer. Además, ha sido recientemente demostrado con éxito que el uso de tamoxifeno y derivados disminuye drásticamente el riesgo de muerte por cáncer, en pacientes diagnosticados prematuramente. Estudios realizados en estados Unidos revelan que aproximadamente un 5 a 10% de los cáncer de mama tienen un componente hereditario. Los genes BRCA1 y BRCA2, han sido identificados como los dos genes mas importantes responsables del cáncer de mama y/o ovario en familias. Estos dos genes han sido mapeados en los cromosomas 17q12-q21 (BRCA1) y 13q12 (BRCA2), y secuenciados. Los estudios realizados en diversas regiones del mundo en relación a la presencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en familias con cáncer de mama y/o ovario, han revelado la presencia de mas de 200 mutaciones. Además existe una alta heterogeneidad con respecto a la frecuencia en que estos dos genes se encuentran mutados (tabla 1, Formulación). Es así como se ha descrito que la frecuencia de mutaciones para BRCA1 varía entre un 4% y un 79% y para BRCA2 entre un 2% y un 90%. Por otra parte se ha descrito que las mutaciones en estos dos genes son nuevas y privativas de ciertos grupos poblacionales.. En otros casos la mutación encontrada es común entre poblaciones que han tenido alguna
3 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 3 vinculación migracional. La principal razón para la gran variabilidad en la frecuencia de mutaciones para estos genes, es la diferente composición genética de cada una de las poblaciones analizadas, y es por eso que no se pueden generalizar los resultados obtenidos por otros grupos, y predecir lo que ocurrirá por ejemplo en Chile. Las técnicas utilizadas para detección de mutaciones son principalmente tres. La técnica de análisis de conformómeros de simple hebra (SSCA o SSCP), la de análisis de proteínas truncas (PTT), y la secuenciación de DNA. De éstas el SSCP es la más utilizada por su bajo costo y relativa simplicidad, sin embargo el PTT ha dado mejores resultados por su especificidad y sensibilidad, aunque su costo más elevado. En el último año y medio nuestro laboratorio ha realizado un estudio molecular del gen BRCA1 en familias chilenas de alto riesgo para cáncer de mama, utilizando la técnica de SSCP. Los resultados obtenidos nos dan un 6% (2/30) de familias con mutaciones en este gen. El determinar la presencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en familias chilenas es de gran relevancia en el estudio del cáncer de mama en nuestro País. Podremos determinar si existen mutaciones que presenten un ancestro común dentro de nuestra población, o con otras poblaciones del mundo, y determinar la frecuencia en que los genes BRCA1 y BRCA2 están involucrados en cáncer de mama hereditario en Chile. Además nos permitirá, en estudios de seguimiento a largo plazo, la caracterización de subgrupos de pacientes de alto riesgo para desarrollar cáncer, y aplicar estrategias de prevención. Consideramos que es muy importante realizar un estudio mas certero para BRCA1, así como realizar el análisis del gen BRCA2, con el fin de determinar la implicancia de estos dos genes en el cáncer de mama hereditario en Chile. Para esto utilizaremos principalmente la técnica de PTT. Nuestra hipótesis es que un cierto porcentaje de las familias chilenas con cáncer de mama y/o ovario presentarán mutaciones en uno de estos dos genes. La originalidad de este proyecto radica principalmente en que este tipo de estudio no ha sido previamente realizado en nuestro País, en forma exhaustiva como se describe aquí. Resultados ARTICULOS # ANALISIS DEL APLOTIPO EN PORTADORES DE LA MUTACION 6857 DEL AA EN EL GEN BRCA2 EN 4 FAMILIAS CON CANCER DE MAMA U OVARIO HEREDITARIO, MEDICINA CLINICA (IMPRESA), VOL.123 (14): , # ALONSO, M C # BAIGET, MONTSERRAT # BALMAÑA, JUDITH # CAMPOS, BERTA # DIEZ, ORLAND # DOMENECH, MONTSERRAT
4 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 4 # RAMIREZ, A # SANZ, JUDITH. # DETERMINACION DE UNA MUTACION EN EL GEN BRCA1 EN UNA FAMILIA QUE PRESENTA CANCER DE MAMA HEREDITARIO, REVISTA MEDICA DE CHILE, VOL.132: , # CRUZ, ADOLFO # RODRIGUEZ, MARIO. EVENTOS # ANALISIS MOLECULAR DEL GEN BRCA2 EN FAMILIAS CHILENAS CON CANCER DE MAMA, En: 24º REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD DE BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR DE CHILE. CHILE # EGAÑA, L # KING, MARY CLAIRE # PAREDES, HERNANDO # RODRIGUEZ, MARIO # ROUSSEAU, CHRISTINE.
5 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 5 # ANALYSIS OF MUTATIONS IN THE BRCA2 GENE IN CHILEAN FAMILIES WITH BREAST CANCER, En: EUROPEAN JOURNAL OF HUMAN GENETICS. STRASBOURG, FRANCIA # KING, MARY CLAIRE # ROUSSEAU, CHRISTINE. # DETECCION DE MUTACIONES EN EL GEN BRCA1 MEDIANTE EL ENSAYO DE LA PROTEINA TRUNCA EN PACIENTES CHILENAS CON CANCER HEREDITARIO, En: 45º REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD DE BIOLOGIA DE CHILE. PULLEHUE, CHILE # SALINAS, MAURICIO. # DETECCION DE MUTACIONES EN EL GEN BRCA2 EN PACIENTES CHILENAS CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO, En: 45º REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD DE BIOLOGIA DE CHILE. PULLEHUE, CHILE # BERRIOS, C G # ELGUETA, R
6 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 6 # SILVA, ANTONIA. # INCIDENCIA DE MUTACIONES EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2 EN MUJERES CHILENAS CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO, En: 26º REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD DE BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR DE CHILE. CHILE # GALLARDO, M # RUBIO, LORENA # SALINAS, MAURICIO # SILVA, ANTONIO. # LOW FREQUENCY OF BRCA2 MUTATIONS IN FAMILIAL BREAST CANCER IN CHILE, En: 2003 HUMAN GENOME MEETING (HGM). MEXICO # RUBIO, LORENA # SILVA, ANTONIO. # PARTICIPACION DE LOS GENES BRCA1 Y BRCA2 EN CANCER DE MAMA Y/U OVARIO HEREDITARIO EN CHILE, En: 35º REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD DE GENETICA DE CHILE. ANTOFAGASTA, CHILE.
7 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) # CRUZ, ADOLFO # PAREDES, HERNANDO # RODRIGUEZ, MARIO # SALINAS, MAURICIO # SILVA, ANTONIA. INFORME FINAL # BUSQUEDA DE MUTACIONES EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2, EN PACIENTES CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO, p. MANUSCRITOS # DIAGNOSTICO MOLECULAR DEL GEN BRCA1 EN PACIENTES SANOS DE UNA FAMILIA QUE PRESENTA CANCER DE MAMA HEREDITARIO, 17 p. # CRUZ, ADOLFO
8 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 8 # RODRIGUEZ, MARIO. # HAPLOTYPE ANALYSIS OF THE BRCA DE LAA RECURRENT MUTATION IN BREAST/OVARIAN CANCER FAMILIES ORIGINATED FROM SPAIN, 8 p. # ALONSO, M C # BAENA, M # BAIGET, MONTSERRAT # BALMAÑA, JUDITH # CAMPOS, BERTA # DIEZ, ORLAND # DOMENECH, MONTSERRAT # RAMIREZ, A. # SCREENING FOR BRCA1 MUTATIONS IN CHILEAN FAMILIES WITH BREAST/OVARIAN CANCER: ONE NOVEL TRUNCATING MUTATION, 17 p. # KING, MARY CLAIRE # PAREDES, HERNANDO # RODRIGUEZ, MARIO # ROUSSEAU, CHRISTINE # RUBIO, LORENA # SALINAS, MAURICIO # TAPIA BREVIS, TERESA DEL CARMEN.
9 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 9 TESIS # ANALISIS DE MUTACIONES DE ORIGEN ESPAÑOL EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2 EN FAMILIAS CHILENAS CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO, Tesis para optar al grado de LICENCIADO EN BIOLOGIA. SANTIAGO, CHILE. PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE (PUC), FACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS p. Profesor Guia: CARVALLO DE SAINT QUENTIN, MARIA DEL PILAR. # TORREALBA RUIZ-TAGLE, CAROLINA.
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