Patologías asociadas a defectos en la reparación del DNA

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Carla Quintero Herrera
hace 8 años
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1 Patologías asociadas a defectos en la reparación del DNA Xeroderma pigmentosa (XP) Ataxia-telangiectasia (A-T) Defectos en los mecanismos de reparación del DNA se traducen en una gran probabilidad de desarrollar ciertos tipos de cáncer. 1

Defectos en los mecanismos de reparación del DNA se

2 Xeroderma Pigmentosa: ETIOLOGÍA E INCIDENCIA XP es un desorden autosómico recesivo de la reparación del DNA, genéticamente heterogéneo, que se caracteriza por una gran sensibilidad a los rayos UV. En E.U. y Europa la prevalencia es de 1 en 1 millón, mientras que en Japón es de 1 en 100,000. REPARACIÓN DE DÍMEROS DE TIMINA El tipo más común de daño al DNA originado por luz UV lo constituye la formación de dímeros de timina. La mayoría de los microorganismos tienen vías redundantes para la reparación de estos dímeros: reparación por escisión de nucleótidos (NER) o de bases y fotoliasas. Los mamíferos tienen a NER como única vía de reparación. 2

REPARACIÓN DE DÍMEROS DE TIMINA El tipo más común de daño al DNA originado por luz UV lo constituye la formación de dímeros de timina.

3 La reparación por escisión de nucleótidos (NER) involucra al menos 30 proteínas en humanos. 3

4 En genes que están siendo transcritos, el DNA dañado bloquea a la Polimerasa II. Esta polimerasa inicia la reparación (reparación acoplada a la transcripción). En el resto del genoma o en cadenas no transcritas el complejo de reparación por escisión de nucleótidos identifica el DNA dañado al detectar distorsiones en la hélice (reparación global del genoma). REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE NUCLEOTIDOS EN EUCARIONTES TFIIH (XPB + XPD) actividad de helicasa. XPA y RPA mantienen abierta la doble hélice de DNA. XPA guía a las endonucleasas para realizar el corte del DNA. Endonucleasa XPG corta el DNA en 3. El complejo ERCC1-XPF corta el DNA en 5. 4

hélice (reparación global del genoma). REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE NUCLEOTIDOS EN EUCARIONTES TFIIH (XPB + XPD) actividad de helicasa.

5 Sin embargo, los mamíferos tienen una vía que les permite polimerizar la cadena nueva de DNA durante la replicación aún en la presencia de dímeros de pirimidinas = Polimerasa susceptible a errores. DNA Polimerasa η Incorpora dos adeninas frente a un dímero de timina. Cuando falla la DNA polimerasa η, se detiene la replicación y se utilizan otras polimerasas menos fieles para polimerizar a través de la lesión. En células normales el sistema NER trabaja en conjunto con la DNA polimerasa η reparando o polimerizando a través de dímeros de pirimidinas para mantener la replicación y el crecimiento celular. 5

Cuando falla la DNA polimerasa η, se detiene la replicación y se utilizan otras polimerasas menos fieles para polimerizar a través de la lesión.

6 PATOGÉNESIS XP es originada por mutaciones en genes que codifican cualquiera de al menos 7 diferentes componentes del sistema NER, dando lugar a siete diferentes grupos genéticos denominados XPA-XPG. Grupo Gen Proceso afectado XPA XPA Reconocimiento de DNA dañado XPB ERCC3 Desenrrollamiento de DNA XPC XPC Reconocimiento de DNA dañado XPD ERCC2 Desenrrollamiento de DNA XPE DDB2 Reconocimiento de DNA dañado XPF ERCC4 Endonucleasa XPG ERCC5 Endonucleasa XPV POLH Síntesis trans-lesión. XP también es originada por una mutación en el gen XPV el cual codifica para la polimerasa susceptible a errores: pol-η. La XP-V se caracteriza por una tasa de mutación más alta. La célula utiliza otras polimerasas de menor fidelidad y por lo tanto más mutagénicas. Debido a la reducida o nula capacidad de reparación en pacientes con XP, esto resulta en la acumulación de gran cantidad de mutaciones oncogénicas. Pacientes con XP desarrollan fácilmente cáncer de piel debido a la exposición a rayos UV. 6

DNA dañado XPF ERCC4 Endonucleasa XPG ERCC5 Endonucleasa XPV POLH Síntesis trans-lesión.

7 FENOTIPO E HISTORIA NATURAL Los pacientes con XP desarrollan los síntomas entre el primero y segundo año de edad. Síntomas iniciales incluyen bronceado muy fácil, fotosensibilidad, pecas y fotofobia. El daño cutáneo continuo origina envejecimiento prematuro de la piel, queratosas pre-malignas y neoplasmas benignos y malignos. 45% de los pacientes desarrollan carcinomas y 5% desarrollan melanomas. Además, la mayoría de los pacientes presentan anomalías oculares y algunos presentan degeneración neural progresiva. La neurodegeneración puede deberse a la inhabilidad de reparar DNA dañado por radicales libres de oxígeno generados endógenamente en neuronas. Ya que el sistema de reparación por escisión de nucleótidos también corrige DNA dañado por carcinógenos químicos, los pacientes con XP tienen de 10 a 20 veces más incidencia de neoplasmas internos como tumores cerebrales, leucemia, tumores pulmonares y carcinomas gástricos. Las principales causas de muerte son carcinoma de piel y melanoma metastático. 7

Además, la mayoría de los pacientes presentan anomalías oculares y algunos presentan degeneración neural progresiva.

8 DESCUBRIMIENTO DE LOS GRUPOS DE COMPLEMENTACIÓN DE XP Fusión de células de cultivo derivadas de pacientes con XP condujo al descubrimiento de 8 grupos de complementación. Sensible a UV Sensible a UV XPA - XPA - XPA - XPF - Fusión Fusión Sensible a UV Resistente a UV Aquellas combinaciones que no complementan los defectos en la reparación del DNA se asignaron al mismo grupo de complementación debido a que sugieren que ambas células parentales contienen la mutación en el mismo gen. Combinaciones de células que complementan los defectos en la reparación del DNA indican que las células parentales presentan dos mutaciones diferentes por lo que se asignaron a 2 grupos de complementación distintos. XPA XPB XPC XPD XPE XPF XPG XPV 8

asignaron al mismo grupo de complementación debido a que sugieren que ambas células parentales contienen la mutación en el mismo gen.

9 ATAXIA Dentro de los daños al DNA los cortes de doble cadena (DSBs) pueden originar rearreglos cromosómicos, senescencia, tumores y muerte celular. La reparación de este daño es dependiente de cinasas como ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutated) y ATR. Éstas fosforilan proteínas (700 aprox.) que: Transducen señales de daño al DNA Inician la reparación Inducen la apoptosis Regulan ciclo celular EL COMPLEJO MRN Uno de los blancos de ATM es el complejo MRN el cual está implicado en: Replicación y Reparación del DNA por Recombinación Homóloga y por Unión de Extremos no Homólogos (NHEJ) Mantenimiento de telómeros Control de ciclo celular Y está formado por las proteínas MRE11, RAD50 y NBS1. 9

) que: Transducen señales de daño al DNA Inician la reparación Inducen la apoptosis Regulan ciclo celular EL COMPLEJO MRN Uno de los blancos de ATM es el complejo MRN el

10 LA PROTEÍNA ATM Dominio catalítico en C-terminal. Es citosólica y nuclear. Se activa por autofosforilación en residuos de Ser. Fosforila proteínas en el motivo S/T-Q. Forma un dímero inactivo que se disocia en monómeros activos. Mutaciones en gen ATM origina la Ataxia Telangiectasia. MODELO DE REPARACIÓN DE DSBs La proteína RPA y el complejo MRN se han propuesto como sensores del daño al DNA y activadores de la cinasa ATM. El complejo MRN cumple 2 funciones importantes en la activación de ATM: Incrementa la concentración local de extremos de DNAcs lo cual induce la monomerización de ATM. NBS1 se une a estos monómeros y los activa. ATM induce el arresto del ciclo celular a través de p53 y fosforila a muchas otras proteínas importantes para la reparación del daño por recombinación homóloga. 10

MODELO DE REPARACIÓN DE DSBs La proteína RPA y el complejo MRN se han propuesto como sensores del daño al DNA y activadores de la cinasa ATM.

11 Detención del ciclo celular REPARACIÓN POR RECOMBINACIÓN HOMOLOGA Participan proteínas como RAD51, RAD52, RAD54, MRE11, RPA, BRCA1 y BRCA2. 11

12 Ataxia-Telangiectasia: FENOTIPO Desorden autosómico recesivo que se caracteriza por: Ataxia progresiva Telangiectasia ocular y cutánea Inmunodeficiencia Predisposición a neoplasias (linfoma, leucemia) Translocaciones cromosómicas Sensibilidad a radiaciones 12

cutánea Inmunodeficiencia Predisposición a neoplasias (linfoma,

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