CÁNCER DE MAMA. PALABRAS CLAVE: Márgenes quirúrgicos. Cáncer de mama. Cirugía oncológica preservadora.

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1 Pág MÁRGENES QUIRÚRGICOS EN LA CIRUGÍA ONCOLÓGICA PRESERVADORA EN EL CÁNCER DE MAMA * Luely Dominguez; ** Jorge Uribe; *** Franklin Majano PALABRAS CLAVE: Márgenes quirúrgicos. Cáncer de mama. Cirugía oncológica preservadora. RESUMEN La resección de la lesión con márgenes libres de tumor es el propósito de la cirugía oncológica preservadora del cáncer de mama. El presente estudio descriptivo y transversal tuvo como objetivo establecer los márgenes de resección quirúrgicos en la Cirugías Oncológicas Preservadoras practicadas en pacientes con cáncer de mama en la Clínica de Mama de Barquisimeto durante el La muestra estuvo constituida por 39 pacientes cuyo promedio de edad fue de 54,20±9,89 años. De acuerdo a la clasificación del cáncer de mama según BIRADS, el 46,15% presentó BIRADS mamográfico categoría V y 41,02%, ecográfico categoría V. Según la variedad anatomopatológica, 84,62% Carcinoma ductal infiltrante, Carcinoma Mucinoso 5,13%, Carcinoma lobulillar infiltrante y Adenocarcinoma ductor invasor 2,56%, el grado histopatológico II fue 79,23%. En cuanto a los márgenes de resección, 97,44% estaban libres y 2,56% estaban infiltrados, siendo la distancia entre el tumor y el margen de resección mayores de 10mm en 51,28%. El 69,23% de las pacientes no presentó invasión linfovascular tumoral y el 43,58% tenía T1c para el tamaño del tumor. Los receptores hormonales fueron positivos en la mitad de las pacientes, el antígeno Ki-67 resultó mayor de 14 en 74,36%, de acuerdo a la clasificación inmunohistoquímica, 41,02% fue Basal Like. Al relacionar el tamaño tumoral con la distancia entre el tumor y el margen de resección, el 52,94% de las pacientes con T1c y T2 presentó una distancia >10mm. Al relacionar dicha distancia con la clasificación inmunohistoquímica, se encontró 50% de las pacientes con Basal Like tenía una distancia entre 3-10mm, mientras que la distancia para Luminal B y Luminal A fue mayor de 10mm. En tal sentido, se puede concluir que el margen resección mayor de 10mm es el único factor pronóstico que está en la mano del cirujano y el indicador primario de la exéresis adecuada del tumor. SURGICAL MARGINS IN THE CONSERVING ONCOLOGIC SURGERY IN THE CANCER OF BREAST KEY WORDS: Surgical margins. Breast cancer. Conservative oncological surgery. ABSTRACT The resection of the lesion injury with free margins of tumor is the intention of the conservative oncological surgery of the breast cancer. The present descriptive and cross-sectional study had as objective to establish the surgical margins of resection in the conservative oncological surgeries practiced in patients with breast cancer in the Breast Clinic of Barquisimeto during year The sample consisted of 39 patients whose average of age was of 54,20±9,89 years. According to the BI-RADS breast cancer classification, 46.15% presented mammographic BI-RADS category V and 41.02%, ultrasound category V. According to the anatomopathological variety the results were 84,62% invasive ductal carcinoma, 5.13% mucinous carcinoma, 2.56% invasive lobular carcinoma and 2.56% invasive ductal adenocarcinoma; histopathology grade II were 79.23%. Concerning the resection margins, 97.44% were free and 2.56% were infiltrated, the distance between the tumor and the margin of resection greater than 10mm in 51,28% % of the patients did not present invasion to linfovascular tumor-like and 43.58% had T1c tumor size. Hormone receptors were positive in 50% of the patients, the Ki-67 antigen was greater of 14 in 74,36% patients; according to the immunohistochemical classification, 41,02% was Basal Like. When relating the tumor size to the distance between the tumor and the margin of resection, 52.94% of the patients with T1c and T2 presented a distance > 10mm. When relating this distance to the immunohistochemical classification, 50% of the patients with Basal Like had a distance between 3-10mm, whereas the distance for the Luminal B and Luminal A was greater of 10mm. In such sense, it is possible to be concluded that the resection margin greater of 10mm is the unique prognostic factor that is in the hand of the surgeon and the primary indicator of the adapted exeresis of the tumor. * Residente de 4to Año del Postgrado de Cirugía. Hospital Antonio María Pineda. Barquisimeto. alessadom2@hotmail.com ** Cirujano Oncólogo Mastólogo Presidente Clínica de Mamas Barquisimeto, Miembro de la Sociedad Venezolana de Mastologia. *** Cirujano General, Msc. Ciencias de la Salud, Miembro de la Sociedad Venezolana de Cirugía, Coordinador Docente en Cirugía UCLA.

2 INTRODUCCIÓN Cáncer es un término genérico bajo cuya expresión se incluye cerca de un centenar de localizaciones o variedades morfológicas, que aunque con rasgos comunes, tienen características particulares, e implicaciones de orden médico y de pronóstico muy diferentes. A su vez, es considerado un problema de salud mundial. En la medida en que otras causas de mortalidad son controladas y la población envejece, las enfermedades neoplásicas aparecen entre las más importantes causales de muerte y discapacidad en el mundo. El cáncer de mama es la principal causa de muerte por cáncer, entre las mujeres en los países desarrollados y en la mayoría de los países en vías de desarrollo. Se estima que, mundialmente, se producen alrededor de casos nuevos por año, que implican más de muertes (1). Usualmente se asume que esta patología es esencialmente un problema de los países desarrollados, más de la mitad de estos decesos ocurren en países de bajos o medianos ingresos (2). Durante las últimas décadas, el manejo del cáncer de mama ha experimentado cambios esenciales, en primer lugar las campañas educativas y de pesquisa, en segundo la cirugía preservadora que ha demostrado ser tan efectiva como la cirugía radical en pacientes seleccionadas, de igual manera el tratamiento sistémico, que ha incrementado la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global, aún para pacientes con afección ganglionar; por último el desarrollo de pruebas de genética molecular que han llevado a una mejor comprensión de los eventos ocurridos en el cáncer de mama. En general existen tres grandes factores que influyen en la recurrencia local, entre los que se incluyen: a) volumen de la resección, b) presencia o ausencia de enfermedad en los márgenes quirúrgicos y c) presencia o ausencia de componente intraductal extenso. De todos, el margen, es el indicador primario de una exéresis adecuada del tumor y el único factor pronóstico que está en la mano del cirujano. La probabilidad de que haya recidivas locales de mama, un efecto negativo en la supervivencia, así como un efecto psicológico en la paciente, hace que los márgenes sean una parte primordial en la cirugía conservadora. Es por eso, que este trabajo tuvo como propósito analizar los márgenes de resección quirúrgicos en la Cirugías Oncológicas Preservadoras practicadas en pacientes con cáncer de mama, en la Clínica de Mama, Barquisimeto, durante el año PACIENTES Y MÉTODOS La población a estudiar estuvo constituida por todos las pacientes que acudieron a la consulta en la Clínica de Mama de Barquisimeto, durante el periodo de Enero-Diciembre 2011, que previo protocolo de evaluación se les realizó Mastectomía Preservadora Oncológica. De igual manera, se utilizó una muestra no probabilística, en las muestras de este tipo, la elección de los sujetos no depende de que todos tengan la misma probabilidad de ser elegidos, sino de la decisión de un investigador o grupo de investigadores (3) ; por lo tanto, la misma fue del tipo intencional. A su vez, cumplieron con los siguientes criterios: Criterios de Exclusión: Pacientes embarazadas. Dos o más tumores en diferentes cuadrantes (multicéntricos). Microcalcificaciones difusas. Alta relación del tamaño del tumor con respecto a la mama. Historia de enfermedad del colágeno o vasculitis. Mama de gran tamaño. Localización del tumor detrás del pezón, ya que la escisión del complejo areola-pezón puede ser necesaria para obtener márgenes libres. Pacientes con dificultad (económica, domicilio, etc.) de colaborar en cuanto al seguimiento y posibilidades de terapia adyuvantecomplementaria, incluso la posibilidad de una reintervención. Los pacientes con Cáncer de Mama que se les realizó Mastectomía Preservadora Oncológica durante el período de recolección de muestra fueron sometida a un protocolo de evaluación. Una vez que han sido seleccionadas para participar en el estudio, se les solicitó el consentimiento informado de participación voluntaria en el estudio. Posteriormente, se siguieron los siguientes pasos de acuerdo al protocolo establecido en la Clínica de Mama de Barquisimeto: Historia clínica donde se registra cuidadosamente el tamaño del tumor y su localización dentro de la mama, tanto para la lesión palpable como la subclínica, que se identifique en las imágenes de mamografía y/o ultrasonido mamario.

3 1. Valoración mamográfica, con proyecciones cráneo caudal, oblicuo laterales y de 90º, y las complementarias (compresión focal y magnificación en la lesión). 2. Un ultrasonido mamario donde se establece con precisión mediante una técnica estandarizada, el tamaño ecográfico de la lesión, su volumen y la exacta localización y extensión de la enfermedad primaria a ductos y a ganglios axilares. 3. Biopsias trucut (aguja 12 Fr.) guiadas por ultrasonido para las lesiones que se identifican por este método o biopsias por Estereotaxia (mesa horizontal Fisher) asistida al vacío, para las lesiones que se identifican mejor a la mamografía. 4. Exploración ecográfica de la región axilar, realizando una paaf (aguja 19 Gauge) ecoguiada a cualquier ganglio con cambios en su morfología. 5. Las muestras fueron enviadas al Servicio de Anatomía Patológica, para su respectivo análisis histológico. 6. Confirmado el diagnóstico de malignidad, se indicó estudios de extensión entre los que se contemplan: Rx de tórax, Ultrasonido Abdominal con énfasis hepática y Gammagrama Óseo, (como también Resonancia Magnética a objeto de determinar extensión, multicentricidad o multifocalidad). 7. Evaluación del tumor por Inmunohistoquímica (IHQ). Particular importancia se le dió a la determinación del valor porcentual del Ki Se realizó una conclusión diagnóstica final e integral de la lesión, desde el punto de vista de su tamaño, extensión y localización anatómica dentro de la mama y de acuerdo a la información reportada por mamografía, ultrasonido y Resonancia Magnética. 9. Los casos que presentaron algunas dudas sobre su manejo inicial, fueron revisados en Clínica de Tumores (Modalidad Docente con participación de Cirujanos Mastólogos, Radiólogos Mastólogos, Patólogo, Oncólogos Médicos, Radioterapeuta y Cirujanos Plásticos) en la que se discutieron semanalmente los casos clínicos previamente seleccionados según los criterios establecidos por el Servicio de Mastología para tal efecto, decidiendo cuales son las pacientes que deben recibir tratamiento neoadyuvante y cuáles van a cirugía, como primera modalidad de tratamiento. 10. En las pacientes tributarias de Tratamiento Neoadyuvante se realizó una evaluación clínica y ecográfica del tumor cada 21 días, antes de cada tratamiento, a objeto de determinar si se ha producido una disminución del tamaño tumoral desde el punto de vista clínico, ecográfico y volumétrica; igualmente se evalúa la impresión del paciente sobre su situación clínica y la del tumor. 11. Durante cada visita de las pacientes, para valoración de la respuesta al tratamiento de quimioterapia, la información obtenida del resultado de la medición del diámetro tumoral para el cálculo del volumen, son incluidos en la historia clínica de la paciente. El software utilizado para el análisis de estos valores da de inmediato una información sobre el porcentaje volumétrico de respuesta. Toda esta información es enviada al oncólogo medico, junto con las opiniones de las características ecográficas y clínicas del tumor que se tengan para ese momento. 12. Si para el momento de la evaluación previa al 3er ciclo de quimioterapia, no se ha producido una respuesta adecuada del tumor mayor al 30%, en función de una disminución del tamaño clínico y volumétrico ecográfico, se explica la situación a la paciente y se tomaba una nueva biopsia para determinar Ki-67. Si hay una franca disminución en el porcentaje del 2do Ki-67, se continúa el mismo esquema de tratamiento neoadyuvante, de lo contrario, el caso fue discutido en clínica de tumores, a objeto de decidir un cambio del tratamiento. 13. Cuando la evaluación ecográfica del tumor mostraba una muy importante disminución del tamaño y volumen ecográfico y eventual desaparición del mismo antes de finalizar el tratamiento, se colocaba un clip ecoguiado o por mamografía. 14. Antes de concluir el tratamiento neoadyuvante, se realizó una nueva valoración mamográfica, repitiendo las tres proyecciones originales. El radiólogo determinó finalmente si la paciente es tributaria de cirugía preservadora e indicaba en un diagrama hacia donde son las extensiones del tumor. El cirujano ha estado presente junto al radiólogo durante la revisión final de las mamografías el día antes de la cirugía y durante la intervención quirúrgica debe extirpar de manera selectiva esas extensiones señaladas, junto al tumor primario. 15. Para las lesiones subclínicas, el día antes de la cirugía se realizó la colocación de arpones para la identificación intra-operatoria de la exacta

4 localización del tumor. Se colocan tantos arpones como sea necesario para señalar los límites de la lesión. La colocación de estos arpones se realizó por ultrasonido guiada con comprobación radiológica de su ubicación en la lesión, cuando esta se puede ver por ambos métodos o mediante radiología cuando la lesión solo se identifica por mamografía. 16. Durante el momento de la cirugía, las mamografías de la paciente junto al diagrama realizado en radiología, están colocadas en el negatoscopio ubicado en pabellón y son examinadas cuidadosamente por todo el equipo quirúrgico, definiendo entonces un plan con respecto a las incisiones más adecuadas y el plan quirúrgico definitivo que garantice la extirpación de toda la lesión con márgenes libres. 17. Al extirpar la lesión, el cirujano colocó como referencia en el radial 12 de la pieza operatoria dos suturas largas de seda, la pieza operatoria se colocó en un Transpec para la radiografía, de modo que se confirme que la lesión radiológica ha sido completamente extirpada y sus márgenes son adecuados. Ante la cercanía de la lesión radiológica a alguno de los márgenes, la radiólogo informó al cirujano cual es el sitio donde debe ampliarse el margen. Las radiografías de la pieza quirúrgica dentro del Transpec, donde es señalado la ubicación de la lesión en relación a las coordenadas alfanuméricas, son enviadas al patólogo. Se realizaron observaciones periódicas a las 24 horas de postoperatorio, a las 48 horas y a los 7días, de las complicaciones que se puedan presentar durante la estadía y periodo de convalecencia de los pacientes posterior a su intervención quirúrgica. De las pacientes estudiadas con diagnóstico de cáncer de mama se determinó que el rango de edad más frecuente fue de años con 41,02%, seguido del grupo de años con 23,08% y 20,51% con edades entre 40 y 49 años. No obstante, el promedio del grupo en general fue de 54,20 ± 9,89 años. Gráfico N 2. Distribución de las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama según BIRADS Mamográfico. Por otro lado, se indagó sobre la clasificación del cáncer de mama por mamografía, obteniendo que 46,15% de las pacientes fueran BIRADS categoría V. En segundo lugar se encuentra tanto la categoría IVb y VI con 12,82% respectivamente. Gráfico N 3. Distribución de las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama según BIRADS Ultrasonido. RESULTADOS Gráfico N 1. Distribución de las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama según edad. Clínica de Mama de Barquisimeto. De igual manera, se estudiaron las pacientes por ecosonograma, reportándose 41,02% categoría V, seguido de la categoría IVb con 30,76%.

5 Gráfico N 4. Distribución de las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama según variedad Anatomopatológica. En cuanto a la variedad Anatomopatológica 84,62% fueron Carcinoma ductal infiltrante. Gráfico N 5. Distribución de las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama según grado histopatológico. Asimismo, el grado histopatológico de las pacientes con cáncer de mama fue grado II con 79,48%.

6 Gráfico N 6. Estados de los márgenes de resección en las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama. Gráfico N 8. Invasión linfovascular tumoral en las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama. Posterior a la intervención quirúrgica, se indagó sobre el estado de los márgenes de resección obteniendo que 97,44% estuvieran libres y solo 2,56% estaban tomados. Gráfico N 7. Distancia entre el tumor y el margen de resección en las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama. De las pacientes con cáncer de mama 69,23% no presentaban invasión linfovascular tumoral y 30,77% si presentaban. Gráfico N 9. Tamaño tumoral en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama según Estatificación TNM para el Cáncer de Mama de la American Joint Committee. A su vez, se cuantificó la distancia entre el tumor y el margen de resección en las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama, obteniéndose que 51,28% eran mayor de 10 mm, 35,90% entre 3 y 10 mm y 12,82% menor de 3 mm. Cuando se consideró el tamaño tumoral se logró determinar que 43,58% eran T1c, es decir el tumor mide >10 mm pero 20 mm en su mayor dimensión. Luego, lo sigue con 28,21% pacientes con T2 y en tercer lugar T1b con 15,38%.

7 Gráfico N 10. Receptores Hormonales en las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama. Para los receptores hormonales se encontró que 56,41% fueron positivos, 43,58% negativos. Gráfico N 11. Ki-67 en las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama. Otra de las pruebas realizadas fue el antígeno Ki- 67 resultando que 74,36% fue mayor a 14 y 25,64% menor de 14. En relación a la clasificación inmunohistoquimica en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama, se obtuvo que 41,02% fueron basal Like es decir, receptores de estrógeno negativo, receptores de progesterona negativos, c-erb-2: negativo. Mientras, que 28,21% correspondieron a Luminal B, los cuales son receptores de estrógeno positivos, receptores de progesterona positivos, c-erb-2 positivo, seguidos de Luminal A con 20,51%, receptores de estrógeno positivos, receptores de progesterona positivos o negativos, c-erb-2 negativo. Gráfico N 13. Tamaño tumoral y distancia entre el tumor y margen de resección en pacientes con diagnóstico de cáncer. Gráfico N 12. Clasificación inmunohistoquímica en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama según variedad Anatomopatológica. Al relacionar el tamaño tumoral con la distancia entre el tumor y el margen de resección, se puede observar que las pacientes con T1c presentan 52,94% una distancia >10 mm; asimismo, los T2

8 registran igual distancia en 52,94%. Por otro lado, los tumores de tamaño T1b reportaron una distancia entre 3-10 mm en 66,67%. Gráfico N 14. Clasificación inmunohistoquímica y distancia entre el tumor y margen de resección en pacientes con diagnóstico de cáncer. De igual manera, se relacionó la clasificación inmunohistoquimica con la distancia entre el tumor y el margen de resección, obteniendo que aquellas pacientes Basal Like 50% registraban una distancia entre 3-10 mm, seguido con 43,75% mayor de 10 mm. En cambio, para las Luminal B y Luminal A fueron mayores de 10 mm (72,73% y 50% respectivamente). DISCUSIÓN El tratamiento quirúrgico persiste como un tratamiento imprescindible y en ocasiones el único, para prácticamente la totalidad de pacientes con cáncer de mama. Su permanencia no indica que no hayan sucedido cambios importantes en la cirugía del cáncer de mama ya que en los últimos años se han introducido nuevas opciones quirúrgicas que amplían el reducido repertorio previo de cirugía mamaria. Algunos cambios son la consecuencia del progreso en el diagnóstico y en los tratamientos no quirúrgicos y explican el auge de la cirugía conservadora sobre la mastectomía. Otros cambios son debidos a la implantación de nuevas técnicas como la cirugía oncoplástica de mama o la biopsia de ganglio centinela. No obstante, un tratamiento quirúrgico correcto es imprescindible para conseguir la curación de las pacientes con cáncer de mama. Por otro lado, las características histopatológicas del cáncer de mama son fundamentales y permiten determinar el tipo histológico de la neoplasia, su tamaño, compromiso linfático, así como también el grado histológico y nuclear. Esta información puede ser complementada hoy en día con una variedad de proteínas, receptores y oncogenes, cuya expresión en el tumor permite clarificar el pronóstico de la neoplasia. Dentro de todos ellos, los factores más importantes a la fecha son el compromiso de los ganglios axilares y la expresión de receptores de estrógeno y progesterona que son determinados a través de análisis inmunohistoquímicos. De igual manera, es fundamental conseguir márgenes negativos para evitar recidivas en la cirugía conservadora del cáncer de mama. Ni la quimioterapia ni la hormonoterapia contrarrestan el impacto adverso de un margen positivo. La radioterapia no debe sustituir a una cirugía adecuada. Se ha comprobado que el aumento en la dosis de radiación no aumenta el control local en los pacientes con márgenes positivos después de la cirugía conservadora (4). La necesidad de obtener márgenes negativos en la cirugía conservadora de la mama se justifica por el impacto que tiene sobre la recidiva local y la supervivencia global. Hay numerosos estudios en la bibliografía en los que se comparan las tasas de recidiva con y sin márgenes negativos. La mayoría de ellos, como los expresados por Park et al (5) y Silverstein et al (6) muestran un beneficio significativo cuando se obtienen márgenes negativos, tanto en las pacientes con carcinoma infiltrante como in situ. CONCLUSIONES Del total de pacientes estudiadas con diagnóstico de cáncer de mama el promedio de edad fue de 54,20 ± 9,89 años. De acuerdo a la clasificación del cáncer de mama la mayoría de las pacientes reportaron BIRADS categoría V, tanto por mamografía como por ecosonografía. En cuanto a la variedad anatomopatológica el más frecuente fue el Carcinoma ductal infiltrante y el grado histopatológico fue grado II. De los márgenes de resección se obtuvo que 97,44% estuvieran libres y solo 2,56% estaban tomados. Siendo la distancia entre el tumor y el margen de resección en su mayoría mayores de 10 mm.

9 Igualmente, más de la mitad de las pacientes no presentaban invasión linfovascular tumoral y el tamaño tumoral más frecuente eran T1c. Para los receptores hormonales se encontró que 56,41 de las pacientes fueron positivos y para el antígeno Ki-67 resultó que 74,36% eran mayor de 14. En relación a la clasificación inmunohistoquímica la más frecuente con 41,02% fueron basal Like es decir, receptores de estrógeno negativo, receptores de progesterona negativos, c-erb-2: negativo. Mientras, que 28,21% correspondieron a Luminal B, los cuales son receptores de estrógeno positivos, receptores de progesterona positivos, c-erb-2 positivo, seguidos de Luminal A con 20,51%, receptores de estrógeno positivos, receptores de progesterona positivos o negativos, c-erb-2 negativo. Al relacionar el tamaño tumoral con la distancia entre el tumor y el margen de resección, la mitad de las pacientes con T1c y T2 presentan una distancia >10 mm. Además, se relacionó la clasificación inmunohistoquímica, aquellas pacientes Basal Like 50% registraban una distancia entre 3-10 mm; en cambio, para las Luminal B y Luminal A fueron mayores de 10 mm. La experiencia actual demuestra que unos márgenes negativos en la cirugía conservadora del cáncer de mama son indispensables, ya que no es aceptable que haya células tumorales en el margen de resección de la pieza extirpada. Ninguna otra terapia complementaria puede evitar las consecuencias de unos márgenes positivos en el incremento de las recidivas locales. No hay consenso acerca de la idónea amplitud del margen quirúrgico. Por tal motivo, se puede afirmar que el margen es el único factor pronóstico que está en la mano del cirujano y el indicador primario de una exéresis adecuada del tumor. La probabilidad de que haya un efecto negativo en la supervivencia en las recidivas locales de mama, así como un efecto psicológico en la paciente, hace que los márgenes sean una parte fundamental en la cirugía preservadora. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. FERLAY, J., SHIN, H., BRAY, F., FORMAN, D., MATHERS, C. and PARKIN, D. (2008). Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int J Cancer. 2. ANDERSSON, G. F.; CHU, E. Expanding Priorities Confronting Chronic Disease in Countries with Low Income. The New England Journal of Medicine; 356: , HERNÁNDEZ, R., FERNÁNDEZ, C. y BAPTISTA, P. (2003). Metodología de la Investigación. Tercera Edición. Mc Graw Hill. México. 4. DI BIASE, S., KOMARNICKY, C., HERON, D., SCHWARTZ, G. and MANSFIELD, C. (2002). Influence of radiation dose on positive surgical margins in women undergoing breast conservation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 53: PARK CC, MITSUMORI M, NIXON A, RECHT A, CONNOLLY J, GELMAN R, et al. (2000). Outcome after 8 years of breast conserving surgery and radiation for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence. J Clin Oncol; 18: SILVERSTEIN, M., LAGIOS, M., GROSHEN, S., WAISMAN, J., LEWINSKY, B. and MARTINO, S. (1999). The influence of margin width on local control on ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med. 340: