ELETRIPTÁN. RELPAX (Pfizer)

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1 ELETRIPTÁN RELPAX (Pfizer) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (N) SISTEMA NERVIOSO. - Grupo específico: N02CC. TIMIGRAÑOSOS. Agonistas selectivos del receptor 5-HT 1 INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento agudo de la fase de cafelea de los ataques de migraña con o sin aura. TECEDENTES Se calcula que entre el 10 y el 15 % de la población padece migrañas. Es dos a cuatro veces más frecuente en las mujeres que en los hombres y la mitad de los pacientes presentan antecedentes familiares de migraña. Suele aparecer en la niñez o en la adolescencia. La frecuencia de los ataques de migraña es muy variable, yendo en la mayoría de los casos desde un episodio cada varios meses hasta cuatro episodios al mes. El dolor tiene un carácter progresivo durante el ataque y su duración oscila entre unas 4 horas (o menos incluso en niños) y unas 72 horas. En el 50 % de los casos el dolor es unilateral hemicraneal (de donde procede el término de migraña") y en el otro 50 % es bilateral. El dolor de la migraña suele ser descrito por los pacientes como pulsátil, aunque puede ser sordo u opresivo cuando el paciente está inmóvil. El dolor empeora con el ejercicio, la tos o los cambios posturales. La mayoría de los individuos migrañosos experimentan asimismo fotofobia y sonofobia. Por todos los motivos indicados, lo más habitual es que el paciente permanezca inmóvil durante las crisis de dolor, acostado con la cabeza ligeramente elevada, generalmente en una habitación a oscuras. Otros síntomas comunes en el ataque de migraña son las náuseas, presentes en el 90 % de los pacientes, en tanto que el 50% experimenta vómitos. Además, un tercio de los pacientes presentan ciertos síntomas neurológicos focales antes del inicio de la cefalea, durante un promedio de 20 minutos (2-120 minutos), que reciben la denominación de aura. La crisis de migraña con aura más típica es la denominada con aura clásica o migraña oftálmica. En ella el paciente observa un trastorno en la visión, que puede ser una mancha oscura que se agranda, unas cortinas o aguas por el campo temporal de un lado, o unas líneas relucientes en zigzag que se denominan espectros de fortificación. El defecto visual dura de 15 a 30 minutos. Después desaparece y suele comenzar una cefalea nauseosa que dura de una a tres horas generalmente. Otras auras menos frecuentes consisten en parestesias desde los dedos de una mano hasta el tronco, o en una paresia braquiofacial. Una forma de crisis migrañosa es la denominada migraña basilar, el paciente suele presentar un descenso del nivel de conciencia, ataxia, diplopia o vértigo, y el dolor suele afectar más al cuello o a la parte posterior del cráneo. La hipótesis «vascular» de la migraña afirma que el dolor (la cefalea) es una consecuencia de la dilatación de las arterias extracerebrales, mientras que los síntomas neurológicos focales podrían ser debidos a la vasoconstricción de las arterias cerebrales. Desde el punto de vista neuroquímico exiten una abundante evidencia de que la serotonina es el neurotransmisor más implicado en todo este proceso patogénico. En este sentido, se ha sugerido que en la migraña existiría una alteración hereditaria de la neurotransmisión serotoninérgica; en donde el receptor 5-HT 2 estaría implicado en la puesta en marcha de los episodios de migraña (en el nivel neuronal central), mientras que el subtipo 5-HT 1D desempeñaría un papel clave en la fase dolorosa (periférica vascular) de la misma. El objetivo del tratamiento de la fase aguda de la migraña es que el dolor desaparezca o quede en un cuadro leve dentro de las dos horas de administrar el medicamento

2 Los analgésicos no opiáceos son considerados como de primera elección. Son eficaces sobre todo en cuadros de intensidad moderada, especialmente si se toman al comienzo del ataque. El ácido acetilsalicílico y el paracetamol tienen una eficacia muy parecida ene esta indicación, siendo preferible usar formas líquidas o comprimidos efervescentes, debido a su mayor rapidez de efecto. También son utilizados antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) de comienzo rápido de la acción, como ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, ácido mefenámico o ácido flufenámico. Puede ser interesante administrar metoclopramida 10 a 30 minutos antes que el analgésico. Evita la estasis gástrica que puede impedir la absorción del analgésico, alivia las náuseas y vómitos, e incluso algunos autores sugieren que puede tener acción antimigrañosa propia. Respetando sus contraindicaciones, la ergotamina es eficaz en buen número de casos severos que no respondan a analgésicos. La efectividad puede ser del orden del 50%. La cafeína potencia el efecto, pero otras combinaciones tienen un valor mucho más dudoso. El inconveniente principal es la toxicidad (ergotismo). No se debe exceder de mg a la semana ni repetir tratamientos con intervalo inferior a los tres días. La administración previa de metoclopramida también aquí puede mejorar la absorción oral y contribuir al alivio de los vómitos que se presentan a veces como efecto secundario. La dihidroergotamina es menos potente que la ergotamina, lo que significa que es menos eficaz, pero también que tiene menos efectos adversos. En otros países tiene bastante aceptación por vía parenteral o intranasal, pero en España sólo está disponible por vía oral, relativamente poco útil. El sumatripán es un estimulante de receptores serotonérgicos de tipo 5-HT1B/D, presentes en los vasos intracraneales, que están dilatados durante los ataques de migraña, y sobre las terminaciones nerviosas del sistema trigémino. La activación de estos receptores resulta en una constricción de los vasos, en la inhibición de la liberación de neuropéptidos, y a una reducción de la transmisión de las vías dolorosas del trigémino. Es más eficaz que la ergotamina y produce menos efectos adversos. La combinación de eficacia muy alta (casi el 90%), con un bajo índice de efectos adversos y el hecho de aliviar el ataque rápidamente con independencia de la fase en que se encuentre, han convertido a la inyección SC de sumatripán en el tratamiento favorito para urgencias. Sin embargo, por vía oral la acción es más lenta y el índice de respuesta es inferior, pero con todo es el más alto de los medicamentos antimigrañosos (50-75%). Su principal inconveniente es que en un 40% de los casos el ataque se reproduce a las horas (aunque responde a una segunda dosis). Los llamados "triptanes de segunda generación", presentan mejores condiciones farmacocinéticas por vía oral que sumatriptán. Su biodisponibilidad es mayor (45-75%) y los niveles plasmáticos terapéuticos son alcanzados más rápidamente (30-60 min). Las semividas de eliminación son también mayores. Los perfiles farmacológicos básicos son similares al de sumatriptriptán, excepto en que presentan una mayor actividad sobre los receptores 5-HT1B/D, así

3 como una más elevada lipofilia y penetración cerebral. De esta manera, adicionalmente a la vasoconstricción y a la inhibición periférica de las terminales perivasculares trigéminas, estos nuevos "triptanes" actúan directamente atenuando la excitabilidad de las células dentro del núcleo trigémino. No obstante, todo esto parece tener escasas repercusiones en eficacia, recurrencia de los ataques y efectos adversos Los efectos adversos de los "triptanes" son frecuentes aunque generalmente de carácter leve, consistiendo mayoritariamente en mareos y somnolencia. Todos los miembros del grupo son capaces de provocar la contracción (10-20%) de las arteria coronarias, pero en dosis terapéuticas es poco probable (aunque no imposible) que lleguen a provocar una isquemia miocárdica en sujetos sanos (no así en pacientes con patologías coronarias previas). ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO Eletriptán, como el resto de los nuevos "triptanes" están estrechamente relacionados con el sumatriptán, cabeza de la serie farmacológica, y con la propia serotonina (5- hidroxitriptamina). Eletriptán es más liposoluble que el sumatriptán y ello redunda en una mayor potencia y rapidez de acción, posiblemente como consecuencia de una mayor biodisponibilidad y una más rápida absorción oral. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y la seguridad clínicas han sido adecuadamente contrastadas en ensayos clínicos controlados, tanto con placebo como con comparadores activos. Las dosis de 20, 40 y 80 mg son efectivas para el tratamiento agudo de migraña. El grado de eficacia clínica es directamente proporcional a la dosis utilizada. Administrado en dosis únicas, eletriptán presenta un buen nivel de tolerabilidad, sin que produzca efectos adversos importantes. En cualquier caso, estos últimos también dependen directamente de la dosis utilizada. Las tasas de respuesta a las dos hora de la administración son del 59-77% para la dosis de 80 mg, del 54-65% para la de 40 mg y del 47-54% para la de 20 mg, siendo la del placebo de 19-40%. En caso de ausencia de respuesta a las dos horas con una primera dosis de eletriptán, no se recomienda tomar una segunda dosis para el mismo ataque, ya que los ensayos clínicos no han demostrado, por el momento, su eficacia en estas condiciones. Esto no obsta, para que los pacientes afectados por ataques posteriores puedan beneficiarse de la utilización de eletriptán en los mismos. Los datos procedentes de estudios comparativos con sumatriptán indican que la dosis de 80 mg de eletriptán es superior a la de 100 mg de sumatriptán en lo que se refiere a la rapidez del comienzo de la acción, a la tasa de respuesta (reducción y desaparición completa de la cefalea) a 1 y 2 horas después de la administración. Aunque la incidencia de efectos adversos es algo superior con eletriptán, sin embargo la tasa de aceptación de los pacientes es también superior (84%). En una amplia revisión de ensayos clínicos controlados con triptanes (53 estudios), realizados sobre más de pacientes, se estableció como referencia los siguientes valores con la dosis de 100 mg de sumatriptán: - Tasa de respuesta a las 2 h: - Mejoría del dolor: 59%. - Desaparición completa del dolor: 29%. - Desaparición del dolor, sin recurrencia en 24 h: 20%. - Consistencia en la respuesta (respuesta en al menos dos de cada tres ataques): 67%. - Incidencia de al menos un efecto adverso (menos la correspondiente al placebo): 13%. - Incidencia de al menos un efecto adverso sobre el sistema nervioso: 6%. - Incidencia de al menos un efecto adversode tipo dolor torácico: 1,9%. En comparación con estos datos: - Eletriptán

4 - 80 mg: mayor eficacia y similar consistencia en la respuesta, pero menor tolerabilidad mg: resultados muy similares - 20 mg: menor eficacia pero mejor tolerabilidad. - Rizatriptán - 10 mg: mayor eficacia y consistencia. - 5 mg: resultados muy similares - Almotriptán 12,5 mg: similares resultados a las dos horas, pero mejores resultados en los otros parámetros. - Naratriptán 2,5 mg: menor eficacia pero mejor tolerabilidad. - Zolmitriptán 2,5 y 5 mg: resultados muy similares. En resumen, todos los triptanes ensayados demostraron ser eficaces y razonablemente bien tolerados, aunque eletriptán (80 mg), rizatriptán (10 mg) y almotriptán (12,5 mg) fueron los que mostraron una mayor consistencia en la respuesta. Eletriptán también ha sido comparado con una asociación (Cafergot ) de ergotamina (2 mg) y cafenína (200 mg), observándose que las tasas de respuesta al cabo de una hora fueron significativamente más altas con eletriptán 80 mg (39%) y 40 mg (29%) que con Cafergot (13%) o placebo (13%). Igualmente, ambas dosis de eletriptán mostraron una mayor eficacia en la reducción de las náuseas, de la foto y fonofobia y en la discapacidad funcional de los pacientes a las dos horas. ASPECTOS INNOVADORES Eletriptán es un nuevo antimigrañoso perteneciente a la serie de los triptanes. Su eficacia y seguridad han sido adecuadamente contratados. Sin embargo, no parece presentar ninguna característica específica que le haga destacable sobre el resto del grupo, que comienza a ser nutrido. Y el hecho de ser algo mejor que el sumatriptán ya no es suficiente, dado que a otros miembros del grupo les sucede lo mismo. Dado que ni farmacodinámica ni farmacocinéticamente parece haber diferencias clínicamente útiles con otros triptanes, se ha planteado que el riesgo de interacciones podría ser un elemento diferenciador entre ellos. Pero tampoco es el caso, ya que todos ellos, en mayor o menor medida son susceptibles de interaccionar. En este sentido, eletriptán no es una excepción, dado que es metabolizado a través del citocromo P450, específicamente mediante la isoenzima CYP3A4, que es inhibida por antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina) e inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir, indinavir, nelfinavir). En definitiva, una alternativa más a añadir en el tratamiento de los ataques agudos de migraña, sin ninguna particularidad a reseñar. OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS TERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Sumatriptán Imigran Glaxo Wellcome 1993 Zolmitriptán Zomig Zeneca 1998 Naratriptán Naramig Glaxo Wellcome 1998 Rizatriptán Maxalt Merck Sharp & Dohme 1999 Almotriptán Almogran Almirall Prodesfarma 2000 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Dosis diarias y coste ELETRIPT ALMOTRIP T RIZATRIPT NARATRIPT ZOLMITRIP T Dosis oral adulto 1 40 mg 12,5 mg 10 mg 2,5 mg 2,5 mg 50 mg Coste unitario 7,98 8,86 7,99 5,79 6,68 6,73 VALORACIÓN SUMATRIPT 1 Dosis mínima recomendada. Administración única.

5 ELETRIPT RELPAX (Pfizer) Grupo Terapéutico (ATC): N02CC. TIMIGRAÑOSOS. Agonistas selectivos del receptor 5-HT 1 Indicaciones autorizadas: Tratamiento agudo de la fase de cafelea de los ataques de migraña con o sin aura. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. BIBLIOGRAFÍA - Allen C. Pharmacology and efficacy of eletriptan for the treatment of migraine attacks. Int J Clin Pract 2001; 55(5): Diener HC, Jansen JP, Reches A, Pascual J, Pitei D, Steiner TJ. Efficacy, Tolerability and Safety of Oral Eletriptan and Ergotamine plus Caffeine (Cafergot ) in the Acute Treatment of Migraine: A Multicentre, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Comparison. Eur Neurol 2002; 47(2): Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Oral triptans (serotonin 5-HT(1B/1D) agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet 2001; 358(9294): Gawel MJ, Grujich NN. Eletriptan. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10(10): Smith LA, Oldman AD, McQuay HJ, Moore RA. Eletriptan for acute migraine (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001; 3:CD Tepper SJ. Safety and rational use of the triptans. Med Clin North Am 2001; 85(4):