GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA. Enfermedad de Alzheimer. Dra. Anabel Jaureguiberry Dr. Roberto Rey

Transcripción

1 Dra. Anabel Jaureguiberry Dr. Roberto Rey Año Revisión: 0 Página 1 de 9 Introducción Los avances científicos en el área de la salud han llevado a cambios en la pirámide demográfica y al incremento de la población de edad avanzada. Como resultado de este proceso se observa un aumento en la prevalencia de patologías asociadas a la edad, como lo son los trastornos cognitivos en general y particularmente las demencias. El objetivo de este documento es describir las características de la enfermedad de Alzheimer (EA) por ser esta la forma más común de demencia y proveer una guía para la evaluación y tratamiento de los pacientes que padecen esta enfermedad. Definición La EA es una enfermedad neurodegenerativa, progresiva, con un cuadro clínico y cambios citológicos, histológicos e inmunohistoquímicos característicos con una distribución topográfica que los diferencia de los patrones de envejecimiento normal. Como se verá más adelante, la certeza diagnóstica de EA requiere confirmación anatomopatológica; excepto por esta situación, el diagnóstico es probabilístico (EA posible o probable). Epidemiología En 2001 se estimaba que el número de personas con demencia era de a nivel mundial, con un 60% de los casos en países en desarrollo. Así, en Latinoamérica, la prevalencia de demencia en mayores de 65 años es del 5.3%, correspondiendo el 60% a EA y el 30% a demencia vascular. La incidencia anual de demencia en nuestra región es de 9.2. En la Argentina la prevalencia de EA en mayores de 65 años es del 5.85%. Características Clínicas El diagnóstico de EA es clínico y se basa en criterios operativos estandarizados sobre los que se profundizará en el apartado siguiente. En general todos los criterios diagnósticos exigen la presencia de un síndrome demencial, que en la EA está determinado por afección de 2 o más funciones cognitivas con compromiso precoz de la memoria y síndrome afaso-apraxo-agnósico ulterior. Hay también alteraciones en la función ejecutiva desde los estadios iniciales, pero al no producir alteración de las actividades de la vida diaria (AVD), su detección depende de Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend 23/03 08/04

2 Página 2 de 9 una evaluación neurológica temprana. En la variante frontal de EA, éste puede ser el síntoma de presentación. El inicio se da entre los 40 y 90 años, con empeoramiento progresivo (aunque puede presentar ocasionales y breves períodos de estabilidad clínica) y ausencia de síndrome confusional o enfermedades sistémicas que pudieran ser causa del trastorno. Apoyan el diagnóstico el compromiso en las AVD, los cambios conductuales o síntomas psiquiátricos bien desarrollados (depresión, ideación delirante), los trastornos neurovegetativos (cambios en el apetito, ritmos circadianos) y los antecedentes familiares positivos. En estadios avanzados pueden aparecer parkinsonismo, mioclonías o convulsiones. Existen formas hereditarias (mutaciones en los cromosomas 1, 14 y 21 que corresponden a los genes de las presenilinas 2 y 1 y de la proteína precursora de amiloide, respectivamente) que suelen presentarse en edades más tempranas (desde los 40 años). Criterios Diagnósticos En este apartado se detallarán los criterios del International Working Group for New Research Criteria for the Diagnosis of AD, los del DSM-IV y los del National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke en conjunto con la Alzheimer Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA). En la práctica clínica, los criterios del DSM-IV y el NINDS-ADRDA tienen una sensibilidad promedio del 81% y una especificidad del 70% para el diagnóstico de EA probable, basada en estudios clase I-II con confirmación anatomopatológica. En cuanto a los criterios del International Working Group for New Research Criteria for the Diagnosis of AD, se desarrollaron para ser utilizados en investigación, pero en 2010 se agregó una nueva nomenclatura y se propuso que sirvieran de referencia para la práctica clínica, además de para la investigación. Criterios diagnósticos del International Working Group for New Research Criteria for the Diagnosis of AD Estadios preclínicos de la enfermedad de Alzheimer Estadio asintomático con riesgo de padecer EA: se sospecha por la presencia de amiloidosis cerebral o de cambios en algunos marcadores biológicos en el LCR (tau, fosfo-tau, amiloide β 42 ). En la práctica clínica no hay evidencia que permita establecer el valor predictivo de estos parámetros.

3 Página 3 de 9 EA presintomática: se aplica a individuos que pertenecen a familias con formas monogénicas autosómicas dominantes con mutaciones conocidas. EA prodrómica: aparición de signos clínicos con compromiso de memoria episódica con perfil hipocámpico (déficit de recuerdo libre que no mejora con facilitación) que no afectan las actividades de la vida diaria y no son suficientes para el diagnóstico de demencia. Se detecta la presencia de marcadores biológicos en LCR o neuroimágenes que apoyan la sospecha de cambios patológicos compatibles con EA. Demencia de Alzheimer: los síntomas cognitivos, que incluyen afectación de memoria episódica y al menos otro dominio cognitivo, afectan las actividades de la vida diaria y el funcionamiento social. EA típica: es el fenotipo más común. Se caracteriza por déficit progresivo de la memoria episódica que domina el cuadro hasta estadios tardíos de la enfermedad. El déficit mnésico se presenta seguido o asociado a otros trastornos cognitivos como: disfunción ejecutiva, trastornos del lenguaje, trastornos de las praxias, trastornos del pensamiento visual complejo. El diagnóstico es reforzado por la presencia de marcadores biológicos. EA atípica: incluye formas menos comunes pero bien caracterizadas: Afasia progresiva primaria no fluente Afasia logopénica Variante frontal de EA Atrofia cortical posterior. En estos casos el diagnóstico de EA requiere evidencia in vivo de amiloidosis cerebral o en el liquido cefalorraquídeo (LCR). EA mixta: incluye a aquellos pacientes que cumplen criterios de EA pero que también presentan evidencia clínica, biológica y/o imagenológica de otros tipos de trastorno cognitivo. Deterioro cognitivo leve: se aplica a aquellos pacientes que cumplen criterios de deterioro cognitivo leve, sin compromiso de las AVD. Este diagnóstico es de exclusión, sólo es permitido cuando no se encuentre patología que pueda explicar el cuadro y el paciente no cumple criterios de EA prodrómica. Patología de EA: se refiere a los cambios neurobiológicos responsables de la EA.

4 Página 4 de 9 Criterios Diagnósticos DSM-IV de Demencia tipo Alzheimer Estos criterios tienen un grado de recomendación clase B con un nivel de evidencia tipo II. A. Desarrollo de múltiples déficit cognitivos que se manifiesta por: 1. Deterioro de la memoria 2. Una o más de las siguientes alteraciones cognitivas: a. afasia b. apraxia c. agnosia d. alteración de la ejecución B. Los déficits cognitivos en cada uno de los criterios A1 y A2 provocan: 1. un deterioro significativo de la actividad laboral o social y 2. representan una merma importante del nivel previo de actividad. C. El curso se caracteriza por un inicio gradual y un deterioro cognitivo continuo. D. Los déficits cognitivos de los criterios A1 y A2 no se deben a ninguno de los siguientes factores: 1. otras enfermedades del sistema nervioso central que provocan déficit de memoria y cognitivo, 2. enfermedades sistémicas que pueden provocar demencia, 3. enfermedades inducidas por abuso de sustancias. E. Los déficits no aparecen exclusivamente en el transcurso de un delirium. F. La alteración no se explica mejor por la presencia de otro trastorno del Eje I. Criterios Diagnósticos NINCDS-ADRDA de EA Estos criterios tienen un grado de recomendación clase A (niveles de evidencia Ia) en individuos con deterioro cognitivo. I. Criterios diagnósticos de EA probable 1. Demencia establecida por examen clínico y documentada por el MMSE, la escala de demencia de Blessed o alguna prueba similar y confirmada por evaluación neuropsicológica. 2. Déficit en dos o más áreas de la cognición. 3. Empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas. 4. Ausencia de alteraciones de la conciencia.

5 Página 5 de 9 5. Inicio entre los 40 y 90 años, más frecuentemente después de los 65 años. 6. Ausencia de alteraciones sistémicas u otras enfermedades cerebrales que por ellas mismas pudieran dar cuenta de los trastornos progresivos de la memoria y de la cognición. II. El diagnóstico de EA probable está apoyado por: 1. Deterioro progresivo de funciones cognitivas específicas como el lenguaje (afasia), las habilidades motoras (apraxia) y la percepción (agnosia). 2. Alteración de las actividades de la vida diaria y patrones de conducta alterados. 3. Historia familiar de trastornos similares, en especial cuando están confirmados neuropatológicamente. 4. Exploraciones de laboratorio que muestran: a. Punción lumbar normal evaluada mediante técnicas estándar. b. Patrón normal o cambios inespecíficos en el electroencefalograma (EEG) tales como incremento de actividad lenta. c. Evidencia de atrofia cerebral en la tomografía axial computada (TC) y progresión documentada mediante observaciones seriadas. III. Otros rasgos clínicos consistentes con el diagnóstico de EA probable tras la exclusión de otras causas de demencia distintas de la EA: 1. Mesetas en el curso de progresión de la enfermedad. 2. Síntomas asociados de depresión, insomnio, incontinencia, delirios, ilusiones, alucinaciones, reacciones catastróficas verbales, emocionales o físicas, alteraciones sexuales y pérdida de peso. 3. Otras alteraciones neurológicas en ciertos pacientes, especialmente en las fases más avanzadas de la enfermedad, incluyendo signos motores como un incremento en el tono muscular, mioclonías o trastornos de la marcha. 4. Convulsiones en estadios avanzados de la enfermedad. 5. TC normal para la edad. IV. Rasgos que hacen incierto el diagnóstico de EA probable 1. Inicio brusco, apoplético. 2. Hallazgos neurológicos focales como hemiparesia, trastornos sensoriales, defectos de campo visual e incoordinación en fases tempranas del curso de la enfermedad. V. Diagnóstico de EA posible 1. Se puede realizar basándose en la presencia de síndrome demencial, en ausencia de otras alteraciones neurológicas, psiquiátricas o sistémicas suficientes para causar demencia, y en la presencia de variaciones en el inicio, la presentación y el curso clínico.

6 Página 6 de 9 2. Se puede realizar en presencia de una segunda enfermedad sistémica o enfermedad cerebral suficiente para producir demencia, que no se considera la causa de la demencia. 3. Debería usarse en estudios de investigación cuando se identifica un único trastorno cognitivo grave en ausencia de otra causa identificable. Diagnóstico Como se dijo anteriormente el diagnóstico de demencia en la EA es clínico (recomendación grado A, nivel de evidencia I). Comprende 6 instancias: 1. Entrevista al paciente. 2. Entrevista a un informante confiable: recomendación grado A, nivel de evidencia I 3. Examen físico: para descartar comorbilidades y para el diagnóstico diferencial, recomendación grado C, nivel de evidencia III. 4. Evaluación neurocognitiva y de los síntomas conductuales: recomendación grado A. La entrevista inicial al paciente y al cuidador es clave para una correcta evaluación cognitiva. Permite recavar la historia familiar, el estado premórbido del sujeto, nivel de instrucción, dominancia manual, etc. Estos datos son fundamentales para elegir las escalas a administrar así como para interpretar los resultados obtenidos. Si bien hay gran variedad de escalas y pruebas cognitivas, se puede obtener una aproximación inicial mediante: MMSE (Mini Mental Test Examination) Test del reloj Fluencia semántica. Una evaluación abarcativa de las funciones mentales superiores debe incluir los siguientes dominios: Atención: Trail-Making A, Subtest de Dígito-Símbolo del WAIS-III, Continous Performance Test. Memoria: RAVLT, Subtest dígitos inverso y directo del WAIS-III, California Verbal Learning Test, prueba de recuerdo selectivo de Bushke, fluencia semántica. Lenguaje: test de vocabulario de Boston, fluencia verbal fonológica y semántica, Token test. Habilidades visuoespaciales: test del reloj, subtest diseño con cubos del WAIS-III, batería de Benton

7 Página 7 de 9 Funciones ejecutivas: figura compleja de Rey-Osterrieth, Trail-Making Test B, Stroop test, Go No-Go Task, series de Luria, Wisconsin Card Sorting Test. Pensamiento abstracto y razonamiento: subtests de comprensión, analogías, razonamiento con matrices del WAIS-III. Si bien las baterías neurocognitivas breves permiten discriminar entre demencia y estado cognitivo normal, no hay evidencia que permita favorecer el empleo de cualquiera de ellas por sobre las demás ni que se pueda determinar el subtipo clínico de demencia con su utilización (recomendación grado B). Tanto la evaluación conductual como la funcional deberían realizarse en todos los pacientes (recomendación grado A). Para esto existen diversas escalas que se pueden administrar tanto al paciente como al cuidador. 5. Exámenes complementarios de laboratorio: se recomienda realizar a todos los pacientes los siguientes exámenes (recomendación grado B): Hemograma completo Eritrosedimentación Glucemia Uremia y creatininemia Orina completa TSH y T4 libre Ácido fólico y vitamina B12 En aquellos pacientes con factores de riesgo se deben realizar serología para HIV y VDRL (recomendación grado C). Otros análisis como el perfil fosfocálcico deben solicitarse si existen antecedentes o datos clínicos que los justifiquen (recomendación grado B). 6. Neuroimágenes: se deben realizar a todos los pacientes con sospecha de demencia (recomendación grado A). El requerimiento mínimo es una TC de cerebro sin contraste (recomendación grado A) y se deben realizar imágenes por resonancia magnética (IRM) en aquellos casos donde la etiología no pueda ser elucidada mediante los métodos habituales y la TC (recomendación grado A). Tratamiento El tratamiento farmacológico de la EA debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de las demencias. Debe iniciarse solamente cuando se cuente con un cuidador que controle adecuadamente la toma del fármaco por parte del paciente. Al iniciar el tratamiento es fundamental controlar la

8 Página 8 de 9 aparición de efectos adversos, optimizar la dosis, ofrecer la forma farmacéutica más adecuada para el paciente, evaluar la eficacia en múltiples dominios (cognitivo, conductual, funcional), enfatizar la importancia de la toma regular del fármaco. En la tabla 1 se comparan los distintos fármacos disponibles, su indicación, dosis y efectos adversos. Tanto los anticolinesterásicos como la memantina tienen grado de recomendación A para el tratamiento de la EA, la combinación anticolinesterásicos + memantina tiene grado de recomendación B al igual que la cerebrolisina. Otros fármacos, como la vitamina E o el ginkgo biloba, no pueden ser recomendadas para su uso en prevención o tratamiento de EA (recomendación grado A). En relación con los síntomas conductuales, la asociación de antipsicóticos con efectos adversos potencialmente graves no invalida su uso, debiendo emplearse con precaución cuando el cuadro clínico lo amerite (recomendación grado A). No hay estudios aleatorizados que determinen un grado de recomendación para el tratamiento no farmacológico de la EA, sin embargo las medidas que apuntan a los aspectos psicosociales del paciente y su familia pueden ser de utilidad. Esto abarca la estimulación cognitiva (sobre todo de habilidades preservadas), manipulación ambiental (claves externas, medio seguro y familiar, etc.), medidas para prolongar la independencia funcional, etc. Fármaco Tabla 1. Tratamiento farmacológico de la EA Dosis Dosis de Clase inicial mantenimiento (mg/d) (mg/d) Donepecilo Anticolinesterásico Efectos adversos Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, insomnio, síncope, bradicardia. Rivastigmina Anticolinesterásico Ídem donepecilo Galantamina Memantina Cerebrolisina Anticolinesterásico Modulador de la transmisión glutamatérgica Péptido derivado de cerebro porcino 3 (parche: 5 cm 2 ) 6-12 (parche: 10 cm 2 ) Ídem donepecilo Agitación Indicación EA leve a grave EA leve a grave EA leve a moderada EA moderada a grave 10 ml EV ml IV (*) EA leve a moderada (*) 1 ciclo: 5 dias/semana durante 4 semanas, 2 a 4 ciclos/año

9 Página 9 de 9 Bibliografía Grupo de Trabajo de Neurología del Comportamiento y Neurociencias Cognitivas. Sociedad Neurológica Argentina. Guía de Práctica Clínica en la Enfermedad de Alzheimer pdf Micheli F, Nogués M, y col. Tratado de Neurología Clínica. Editorial Médica Panamericana p Practice parameter: Management of dementia. Neurology 2001; 56: Practice parameter: Diagnosis of dementia. Neurology 2001; 56: Grupo de Trabajo de Neurología del Comportamiento y Neurociencias Cognitivas. Sociedad Neurológica Argentina. Guía de Práctica Clínica en la Enfermedad de Alzheimer. Revista Neurológica Argentina 2006; 31: