CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS

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1 CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS 1. Según presencia de grupo control Cuando un estudio tiene un grupo de referencia como base de comparación se denomina estudio controlado. Existen varios motivos que justifican el uso de grupos control entre los que se encuentran: - Efecto Hawthorne: cuando unos sujetos participan en un estudio tienden a responder de manera diferente, en general de manera más positiva, por el hecho de saberse estudiados. - Efecto placebo: por el hecho de estar expuesto a una medicación (o intervención terapéutica) los sujetos presentan una mejoría. Dicho efecto se ha constatado estudiando el efecto beneficioso de sustancias inactivas (placebos) y que ha demostrado curaciones de entre el 10 y 50% en algunas patologías. - Regresión a la media: cuando los valores de una variable están alejados de la media, siguen en general una tendencia a acercarse a ésta en sucesivas mediciones. - Evolución natural: la condición estudiada puede presentar un curso natural hacia la curación o empeoramiento. Generalmente se prefiere que los grupos a comparar sean concurrentes en el tiempo (contemporáneos), dejando la opción de utilizar controles históricos sólo para casos muy concretos, cuando se pueda demostrar que las condiciones generales no hayan cambiado en el tiempo. 2. Según asignación del factor de estudio Según la asignación del factor de estudio se distinguen dos grandes tipos de diseños: a) Experimentales: los investigadores pueden asignar el factor de estudio a los distintos participantes habitualmente mediante un proceso de aleatorización (asignación aleatoria). b) Observaciones: se limitan a observar la asignación pero no se influye en ésta. (Ejemplo: exposición a tabaco). Algunos autores distinguen un tercer grupo (diseños casi-experimentales) para aquellos casos en los que la asignación al factor del estudio no se realiza mediante un procedimiento de azar Estudios experimentales - Ensayo clínico El diseño experimental más frecuente es el ensayo clínico controlado y aleatorizado. Se determina mediante un procedimiento de azar la asignación (aleatorización o randomización) a los grupos de estudio: grupo control o de referencia y grupo a comparar sea, en este momento, el grupo asignado. Cuando se conocen a priori variables pronósticas para una condición en concreto, se puede realizar un proceso de aleatorización estratificado por dichos factores. Este procedimiento es especialmente aconsejable cuando el tamaño muestral del estudio es pequeño y diferencias pequeñas en la distribución de las variables pronósticas pueden influir en la evaluación final.

2 En caso que los sujetos aleatorizados reciban exclusivamente uno de los tratamientos del estudio de acuerdo al grupo asignado, se trata de un diseño de grupos paralelos. En cambio, si todos los individuos reciben de manera consecutiva los tratamientos en estudio de diseño es cruzada. Para evitar sesgos, en estos estudios se utiliza principalmente dos técnicas: la asignación aleatoria, ya explicada previamente, y el enmascaramiento del tratamiento. De acuerdo al grado de enmascaramiento o ciego se distinguen los siguientes términos: - Abierto: no se establece ningún sistema para enmascarar la asignación de cada paciente a cada tratamiento. Este término se utiliza también en algunos casos para referirse a estudios sin grupo control. - Simple ciego: el sujeto desconoce el tratamiento asignado. - Doble ciego: el sujeto y el investigador desconocen el tratamiento asignado. - Triple ciego: el sujeto, el investigador y el estadístico desconocen el tratamiento asignado. - Evaluación ciega por terceros: se utiliza la evaluación de un observador externo. Se suele usar cuando no es posible un enmascaramiento más completo. Actualmente cuando se especifica doble ciego, el enmascaramiento incluye a todos los participantes en el estudio. La doble simulación (double dummy) es una técnica que permite implementar el enmascaramiento a doble ciego, aun cuando la formación o la pauta de administración sea distinta entre dos tratamientos activos, aun cuando la formación o la pauta de administración sea distinta entre dos tratamientos activos. Consiste simplemente en administrar, además del tratamiento asignado, placebo del grupo contrario en su misma forma farmacéutica o pauta (tiempos de administración), para enmascarar el verdadero tratamiento asignado. De acuerdo a la fase de experimentación en humanos, clásicamente se conocen 4 fases de desarrollo correlativas: fase I, II, III y IV. Los ensayos clínicos para la demostración de eficacia se realizan en fase III, después de las fases I y II que sirven para caracterizar el fármaco en cuanto a su perfil de farmacocinética, farmacodinámica y seguridad. Una vez comercializado el fármaco se inicia la fase IV que tiene como objetivo generalmente complementar el perfil de seguridad o investigar nuevas indicaciones. - Otros estudios experimentales Se clasificarían aquellos estudios con intervención experimental en los que no hay intervención del azar como los estudios antes-después y los estudios controlados no aleatorios. En ambos casos la principal objeción a estos diseños es la posibilidad de sesgos, tanto de asignación como de evaluación Estudios observacionales De manera esquemática se clasifican en dos grandes grupos: descriptivos, habitualmente realizados cuando se sabe muy poco de una enfermedad, y analíticos, que tienen como objetivo la evaluación de hipótesis etiológicas.

3 - Estudios observacionales analíticos - Estudio de cohortes, longitudinal o de seguimiento. Estudio epidemiológico en el que se selecciona un grupo de sujetos expuestos a un hipotético factor de riesgo (cohorte expuesta) y se compara con otro grupo no expuesto (cohorte no expuesta). Existe una variante menos frecuente en el que se busca la exposición pasada en relación al desarrollo presente de la enfermedad (estudio de cohorte retrospectivo). - Estudios observacionales descriptivos - Estudio transversal (o de prevalencia). Estudio que examina la relación entre enfermedades y otros factores que puedan influenciar su ocurrencia en una población definida y en un momento temporal. - Serie de casos. Estudios muy habituales en literatura médica que ofrecen a menudo los primeros datos para caracterizar una enfermedad. - Estudios ecológicos. Estudios en los que la unidad de información no es un individuo sino una agregación de los mismos (normalmente geográfica). Se distinguen los ecológicos transversales en los que se correlacione prevalencia con exposición y las correlaciones temporales que ofrecen como ventaja la constatación de una secuencia temporal. - Estudios descriptivos de morbilidad y mortalidad. Describen el patrón y la frecuencia de un problema de salud, partiendo, generalmente, de la información contenida en registros rutinarios. 3. Diseño e interpretación de resultados El grado de evidencia científica de los distintos tipos de estudios que hemos visto no es, obviamente, el mismo. Aunque no hay un consenso estricto en cuanto a una clasificación en concreto sí que se acepta que los estudios experimentales controlados aleatorizados bien realizados generan el máximo nivel (o grado) de evidencia. En una escala decreciente la seguirían: estudios experimentales no aleatorizados, estudios de cohorte, estudios caso-control, estudios transversales, datos de bases de datos o registros (vigilancia epidemiológica), series de casos y finalmente la notificación de un caso aislado. Cualquier investigación tiene como objetivo la medición de un factor para la evaluación de su efecto. Este factor ha de ser objetivo y poderse medir con un método preciso y reproducible. Se dice que una variable es válida cuando representa al verdadero valor del fenómeno que se desea medir, y precisa, si cuando se aplica en ocasiones sucesivas en condiciones iguales da el mismo resultado. En la interpretación de resultados se deben tener en cuenta como primer paso los siguientes conceptos: - Error aleatorio: el error que se debe a exclusivamente el azar y que la estadística puede cuantificar. Este error puede subsanarse aumentando el tamaño muestral. - Error sistemático o sesgo: cualquier factor que produzca una desviación sistemática del verdadero resultado. - Factores de confusión: son una categoría especial de sesgos que cumplen las tres siguientes condiciones: - Son factores de riesgo para la enfermedad (o variable en estudio). - Se asocian a la exposición (o a la intervención) en estudio.

4 - No son pasos o factores intermedios. Los errores sistemáticos y los factores de confusión afectan a la validez interna del estudio, es decir, el grado en que los resultados son válidos (libres de error) para la población que ha sido estudiada. Por el contrario, la validez externa, se refiere al grado en que los resultados de un estudio pueden ser generalizados a otras poblaciones. Mientras que los ensayos clínicos suelen evaluar procedimientos terapéuticos en condiciones cerradas y relativamente homogéneas, en la práctica clínica habitual dichas condiciones se dan muy raramente. Así convendría distinguir entre los siguientes términos: - Eficacia: grado en el que una determinada intervención, procedimiento, régimen o servicio origina un resultado beneficioso en condiciones ideales. (Ej.: un fármaco cura y realiza su acción en los pacientes que lo toman correctamente). - Efectividad: grado en el que una determinada intervención, procedimiento, régimen o servicio puesto en la práctica alcanza un objetivo en una población determinada (Ej.: un fármaco cura y realiza su acción en los pacientes que lo toman correctamente). - Efectividad: grado en el que una determinada intervención, procedimiento, régimen o servicio puesto en la práctica alcanza un objetivo en una población determinada (Ej.: un fármaco disminuye la morbilidad de una población determinada). - Eficiencia: resultados finales alcanzados con relación al esfuerzo empleado en términos monetarios, de recursos y de tiempo (Ej.: coste de fármaco y de la intervención global para disminuir la enfermedad). 4. Estadística aplicada 4.1. Contraste de hipótesis La evaluación de la verosimilitud de una hipótesis de trabajo con los datos empíricos observados se efectúa mediante una prueba de significación. Para ello se elaboran dos hipótesis. - Hipótesis nula (H 0 ) que se acepta, a priori, como verdadera y es la que se pretende rechazar. Se identifica con la ausencia de efecto o de superioridad (Ej: no existe diferencia entre el efecto de dos tratamientos ). - Hipótesis alternativa (H 1 ) es la hipótesis que aceptaremos como verdadera si se logra rechazar H 0. Se identifica como superioridad a favor de uno de los dos grupos, (en este ejemplo, si existe diferencia entre los dos tratamientos ).

5 El nivel o grado de significación (valor de p) es un cálculo que expresa la probabilidad de observar que unas diferencias como las encontradas o mayores sean debidas al azar si H 0 es cierta. Cuando dicha probabilidad es pequeña, acordada por consenso en medicina a un nivel del 5% (p 0.05), entonces se rechaza la H 0 ya que es improbable encontrar dichas diferencias exclusivamente por azar si H 0 fuera cierto. - Decisión de la prueba de hipótesis Ante una prueba de hipótesis se puede tomar la decisión de rechazar o no la hipótesis nula y nos podemos encontrar en estas 4 situaciones resumidas en la siguiente tabla: Conclusión del estudio Realidad en la población general H 0 cierta H 0 falsa No rechazar H 0 (p>0,05) Correcto Error II (β) Rechazar H 0 (p 0,05) Error I (α) Correcto Es importante tener en cuenta que sea cual sea nuestra decisión nunca sabremos si hemos acertado con seguridad del 100%, pero lo que sí podemos hacer es limitar los errores estadísticos hasta unos límites predeterminados en el diseño. Los errores que podemos cometer son: - Error de tipo I o α: rechazar la hipótesis nula siendo ésta cierta (falso positivo). Se fija habitualmente en un 5% (α= 0,05). - Error de tipo II o β: aceptar la hipótesis nula no siendo ésta correcta (falso negativo). Se fija habitualmente a un nivel de 20% (β=0,2) aunque cada vez más suelen usarse valores inferiores. 1-β se denomina potencia de la prueba o poder: probabilidad de rechazar H 0 siendo falsa, en otras palabras, es la capacidad para detectar diferencias significativas si éstas realmente existen. - Consideraciones acerca de la prueba de hipótesis Si en el diseño fijamos el valor de α= 0,05 la toma de decisión se realizará de manera que rechazaremos H 0 siempre que el valor de p sea igual o inferior al 5%. No rechazar la hipótesis de igualdad no implicará en ningún modo poder concluir que se demuestra dicha hipótesis. El hecho de encontrar una relación estadísticamente significativa no implica una relación de causalidad. Para ello se dice que deben concurrir, además, una serie de criterios: - Fuerza de asociación: cuanto mayor es esta fuerza, más probable es la causalidad. - Consistencia de los datos: es decir, la correspondencia y homogeneidad de la asociación en distintos estratos de población estudiados. Cuando se obtienen resultados similares con diseños distintos se da más fuerza a las conclusiones. - Secuencia temporal: se garantiza que un factor de riesgo es anterior a la enfermedad o una intervención es previa a la evaluación del resultado. - Gradiente biológico o relación dosis-respuesta: cuanto mayor es la exposición mayor es la frecuencia o gravedad de la enfermedad. - Plausibilidad biológica y coherencia: concordancia entre la asociación estadística y los conocimientos biológicos y clínicos.

6 Finalmente se citan en la literatura otros criterios adicionales que también pueden ser útiles para apoyar una relación de causalidad como: la especificidad del efecto, coherencia con literatura previa, experimentación (reproducibilidad) y razonamiento por analogía. Otras consideraciones a tener en cuenta en cuanto al valor de p: - No expresa magnitud del efecto: observar un valor de p muy pequeño (Ej.: p= 0,0001) en un estudio no implica que el efecto observado (Ej.: reducción de mortalidad) sea mayor que el observado en un estudio con valor de p superior (p=0,03). El valor de p depende mucho del tamaño muestral, de esta manera valores de p mayores pueden reflejar una magnitud de efecto superior si el tamaño muestral es inferior. - La significación estadística no implica relevancia clínica: se puede obtener valores estadísticamente significativos pero claramente irrelevantes desde un punto de vista clínico (Ej.: un nuevo fármaco que reduce 0,25 mmhg más la tensión diastólica que un tratamiento estándar) Estimación del efecto - Medidas de efecto Aunque las pruebas de hipótesis nos pueden ayudar en la toma de decisiones en la investigación clínica, actualmente se les considera insuficientes puesto que no dan información de la magnitud del efecto estudiado y se prefiere los estimadores con su intervalo de confianza, habitualmente al 95%. Un intervalo de confianza (IC) es un intervalo asociado a un determinado estimador que supone un grado de confianza o credibilidad alrededor de éste. Aunque intuitivamente este concepto se suele asociar con la probabilidad de que este contenido en el IC. Sí que sería correcto decir que si obtuviéramos repetidas muestras, el 95% de los intervalos calculados contendrían el verdadero valor. El tipo estimador del efecto dependerá de la naturaleza de la variable (continua, binaria, etc.) y de la escala (aditiva, multiplicativa). Para describir el efecto en una variable continua se suelen representar en forma de diferencias de ambas medias con su IC al 95%. En el campo de la medicina se suele utilizar muy a menudo las variables binarias (éxito /fracaso) para describir el efecto de una intervención. Al final del estudio se puede resumir la información en una tabla de 2x2: Enfermos Sanos Expuestos a b No expuestos c d A partir de esta tabla se pueden construir los siguientes índices descriptivos: - Diferencia de proporciones: (a/a+b) (c/c+d). - Riesgo relativo (RR): (a/a+b) / (c/c+d). - Odds ratio (OR): (a/b) / (c/d). Si la diferencia de proporciones y su intervalo de confianza al 95% incluye el valor nulo (cero) se concluye que no hay diferencias estadísticamente significativas. Para los estimadores en escala multiplicativas, el RR y OR, el valor nulo es el 1. Cuando más se aleja su valor del 1, mayor es la intensidad de la relación. Para que su

7 efecto sea estadísticamente significativo el estimador y su intervalo de confianza no deben incluir el valor nulo. La interpretación del RR y del OR es similar pero cuando la prevalencia de enfermedad no es baja el OR sobreestima el riesgo. Para estudios prospectivos o de cohortes se suele utilizar el RR mientras que para estudios transversales o de caso control se usa el OR. 4.3 Cálculo de tamaño de una muestra Consiste en determinar cuál es el número de sujetos que deben entrar en un estudio para poder obtener una valoración estadística suficiente. Dependerá tanto del tipo de estudio, como de la protección frente a los errores estadísticos con los que se quiera trabajar, así como de la naturaleza y variabilidad de la variable. Un fórmula muy empleada para el cálculo de la medida de la muestra es la siguiente: n = (2 x V/δ 2 ) x f En donde: n= número total de individuos a incluir en el estudio. V= variabilidad Suma de varianzas de ambos grupos - Diferencia de medias: (S S 2 2 ) - Diferencia de proporciones: (p 1 x q 1 ) + (p 2 x q 2 ); siendo q 1 = (1 p 1 ) y q 2 = (1 p 2 )

8 δ= nivel de sensibilidad de la comparación o mínimo efecto que interesa ser detectado. f= constante que depende del nivel de protección frente a los errores de tipo I (riesgo alfa) y de tipo II (riesgo beta). f= (Z α + Z β) 2 Valores de la función f= (Z α + Z β) 2 Para el cálculo del tamaño de la muestra α (uni) 0,05 0,025 0,01 0,005 0,001 α (bi) 0,10 0,05 0,02 0,01 0,005 β 0,20 6,18 7,84 10,03 11,67 15,45 0,10 8,56 10,50 13,01 14,87 19,11 0,05 10,82 12,99 15,77 17,81 22,42 0,025 12,99 15,36 18,37 20,57 25,50 0,01 15,77 18,37 21,64 24,03 29,33 0,005 17,81 20,57 24,03 26,53 32,10 0,001 22,42 25,50 29,33 32,10 38,19 - Pruebas estadísticas utilizadas La utilización de unas u otras depende básicamente del tipo de distribución de las variables en estudio. Como resumen se puede considerar este esquema: lo primero es investigar si los datos que tenemos en la muestra siguen una distribución normal. Si es así, podremos aplicar las pruebas paramétricas. En general, estas pruebas tienen mayor potencia para detectar efectos significativos que las pruebas no paramétricas pero están sujetas a las asunciones de aplicabilidad, cosa que no siempre sucede. En función del tipo de variable dependiente (resultado) sea cualitativa o cuantitativa: Variables dependiente cualitativa: Datos independientes Variable independiente Prueba de Ji cuadrado* cualitativa Prueba exacta de Fisher** Datos dependientes Prueba de McNemar * Si el porcentaje de valores esperados inferiores a 5 es > 20% o hay algún 0 como valor observado, esta prueba no es válida ** Es siempre preferible a la prueba de ji-cuadrado puesto que es exacta. Habitualmente da valores de p más conservadores

9 Variable dependiente cuantitativa datos independientes: Variable independiente Nº grupos Prueba paramétrica Prueba no paramétrica Cualitativa 2 t de Student Prueba de Mann- Whitney >2 Análisis de la variancia Prueba de Kruskall- Cuantitativa (Relación lineal) (ANOVA) 2 Coeficiente correlación de Pearson Variable dependiente cuantitativa datos dependientes: Wallis Coeficiente de correlación de Spearman Variable independiente Nº grupos Prueba paramétrica Prueba no paramétrica Cualitativa 2 t de Student para datos Prueba de Wilcoxon en apareados los rangos con signo >2 Análisis de la variancia Prueba de Friedman para datos dependientes 4.4 Otros métodos y técnicas - Evaluación de una prueba diagnóstica Si se quiere evaluar la aplicación de una prueba diagnóstica en los sujetos afectados de una enfermedad, se debe aplicar sobre voluntarios sanos y enfermos para evaluar su capacidad para diferenciar a ambos grupos: Resultado prueba Sujetos sanos diagnóstica + A Falso + C Verdadero Sujetos enfermos B Verdadero + D Falso - FALSOS POSITIVOS: sujetos sanos con prueba diagnóstica positiva. - FALSOS NEGATIVOS: enfermos con prueba diagnóstica negativa. - α: probabilidad de FALSO POSITIVO (que un sujeto sano se diagnostique como enfermo). - β: probabilidad de FALSO NEGATIVO (que un enfermo no se diagnostique).

10 Verdaderos positivos B - SENSIBILIDAD* = = = 1- β Total enfermos B + D Proporción de verdaderos enfermos detectados en el grupo de enfermos. Cuanto más se acerca a 1 más sensible es la prueba. Verdaderos negativos C - ESPECIFICIDAD* = = = 1- α Total sanos A + C Verdaderos sanos detectados en el grupo de los sanos. Cuanto más se acerca a 1 más específica es la prueba. - VALOR PREDICTIVO Verdaderos positivos B POSITIVO (VPP)** = = Total positivos A + B Probabilidad de tener la enfermedad cuando la prueba es positiva. Más predictivo cuanto más se acerca a 1. - VALOR PREDICTIVO Verdaderos negativos C NEGATIVO (VPN)** = = Total negativos C + D Probabilidad de que una persona no tenga la enfermedad cuando la prueba es negativa. Más predictivo cuanto más se acerca a 1. VPP y VPN se afectan mucho por la prevalencia de la enfermedad en estudio (si disminuye la prevalencia disminuye el VPP y aumenta el VPN, y viceversa). Se puede también estimar la razón de verosimilitud (likelihood ratio) o cociente de probabilidad de un resultado positivo (RVP) o negativo (RVN) que relacionan la sensibilidad y la especificidad de una prueba en un solo índice. Miden cuánta mayor probabilidad tiene un resultado concreto (positivo o negativo) según la presencia o la ausencia de enfermedad. Dado que no varían con la prevalencia, se usan para comparar pruebas. * Sensibilidad y especificidad son características propias de la prueba diagnóstica. Sus valores ideales son 1, es decir, que realmente capten a los enfermos y sanos como tales. ** El valor predictivo positivo o negativo dependerá de la prevalencia de la enfermedad en la población estudiada.

11 - Medidas de concordancia El grado de concordancia entre dos observadores o dos pruebas diagnósticas puede evaluarse mediante tres pruebas diferentes: a) Porcentaje de concordancia observado. b) Índice Kappa. c) Proporción de acuerdo. Observador B Sí No Total Número de pacientes Proporción de pacientes Observador A Observador A Si No Total Si No Total e f E + f A b p 1 g h G + f C d q 1 e + g f + h N p 2 q 2 1 El porcentaje de concordancia observado es un indicador crudo de concordancia global entre observaciones repetidas del mismo fenómeno. (A) Proporción concordancia e + h PC = e + f + g + h El índice Kappa es una medida también de concordancia global que tiene en cuenta la concordancia atribuible al azar, y se considera: malo si es inferior a 0,3, bueno entre 0,3 y 0,7; y muy bueno cuando es superior a 0,7 (1). Índice Kappa: 2 (a x d b x c) K= P 1 x q 2 + p 2 x q 1 (1) Fleiss JL. Statistical Methods for Rates and Proportions, 2 nd ed. New York; John Wiley & Sons, 1981;

12 Finalmente, la proporción de acuerdo (1) es una medida introducida recientemente que estima la concordancia específica de cada una de las categorías de la variable. La proporción de acuerdo es una medida de repetibilidad preferible para la consideración por separado de los resultados, pues cuando la proporción de respuesta anormal tiene baja prevalencia, el acuerdo global estará excesivamente influido por la repetibilidad de los resultados normales. Proporción de acuerdo para anormalidad e PA= e + f + g - Medidas de morbilidad Número de casos nuevos de una enfermedad Incidencia = Población examinada en un período de tiempo Número total de casos en un momento determinado Prevalencia= Población examinada - Igualdad y no-inferioridad Aunque la mayoría de los estudios son diseñados bajo una hipótesis de superioridad, también nos puede interesar comprobar si nos tratamientos son similares, o al menos uno no es peor que otro. Las pruebas de hipótesis clásicas no son útiles y debemos redefinirlas incluyendo un valor predefinido de tolerancia, delta (δ), que determinará el límite no relevante de inferioridad. Más allá de ese límite las diferencias se consideran demasiado importantes y no son aceptables. Se suelen interpretar mediante intervalos de confianza. En función de si la estimación del efecto con el extremo inferior del IC 95% incluye o no al límite δ de no-inferioridad se concluirá: a) Si lo incluye: NO se puede concluir no-inferioridad b) Si no lo incluye: SÍ se puede concluir no-inferioridad (1) Grant JM. The fetal heart rate is normal, isn it? Observer agreement of categorical assessment. Lancet 1991; 337:

13 δ 0 Demostración noinferioridad a) No LI LI b) Sí Diferencias Los estudios de igualdad no se suelen usar en investigación clínica, a excepción de los ensayos de bioequivalencia. En este caso, se define una delta δ superior y otro inferior y se interpretan de manera análoga. La principal diferencia es que la exigencia es los IC es inferior aceptándose un nivel de confianza del 90%.