FICHA TÉCNICA. Granisetrón está indicado para la prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos asociados con quimioterapia y radioterapia.

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1 agencia española de medicamentos y productos sanitarios FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO GRANISETRÓN G.E.S. 3 mg / 50 ml Solución para perfusión 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada bolsa contiene: Granisetrón (hidrocloruro) 3,00 mg Excipiente: 177 mg de sodio por bolsa en forma de cloruro sódico. Para lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión Solución límpida en incolora para perfusión (bolsas). 4. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Granisetrón está indicado para la prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos asociados con quimioterapia y radioterapia. Posología y forma de administración Vía intravenosa Adultos: La dosis profiláctica recomendada de Granisetrón para adultos, es una dosis única de 3 mg (50 ml) administrada como perfusión intravenosa, durante 5 minutos antes del comienzo del tratamiento citostático. La dosis terapéutica recomendada de Granisetrón para las náuseas y vómitos establecidos en adultos, es una dosis única de 3 mg administrada en perfusión de 5 minutos. Si se requieren dosis adicionales de Granisetrón éstas deben ir separadas entre si, por un intervalo de al menos 10 minutos. La dosis máxima de Granisetrón no debe exceder 9 mg en un periodo de 24 horas. En los ensayos clínicos realizados se puso de manifiesto que son eficaces dosis de Granisetrón iguales o superiores a 10 µg/kg. No se observaron diferencias estadísticamente significativas ni en eficacia ni en seguridad entre las dosis de Granisetrón comprendidas en el intervalo de 10 a 160 µg/kg. Documento informativo sometido a adecuación para la navegación telemática. No Válido a afectos jurídicos

2 Combinación con un corticosteroide: La eficacia de Granisetrón puede aumentarse mediante la adición de un corticosteroide intravenoso. Por ejemplo, 8-20 mg de dexametasona administrados antes de comenzar con la terapia citostática, ó 250 mg de metilprednisolona administrados antes del comienzo de la quimioterapia y de nuevo inmediatamente después de finalizar la misma. Dosis máxima y duración del tratamiento Durante los ensayos clínicos los pacientes han recibido una dosis total 160 µg/kg de Granisetrón por vía intravenosa en un día. En cuanto a la duración del tratamiento, existe experiencia clínica con pacientes que recibieron un total de 600 µg/kg de Granisetrón por vía intravenosa a lo largo de 5 días. Niños: Se ha comprobado que una dosis de 40 µg/kg de peso (hasta 3 mg) es eficaz. No se dispone de información sobre el uso de granisetrón por vía intravenosa en niños menores de 2 años. Ancianos: Misma dosis que en adultos. Pacientes con insuficiencia renal: Misma dosis que en adultos. Pacientes con insuficiencia hepática: Misma dosis que en adultos. Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida a granisetrón. Advertencias y precauciones especiales de empleo Granisetrón puede reducir la motilidad intestinal, por tanto, su administración a pacientes con riesgo de desarrollar un síndrome de obstrucción intestinal subaguda, debe vigilarse estrechamente. No se requieren precauciones especiales para los ancianos ni para los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Este medicamento contiene 177 mg de sodio por bolsa de 50 ml, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Granisetrón no indujo ni tampoco inhibió el sistema de las enzimas del citocromo P450, que metaboliza los medicamentos, en los estudios efectuados en roedores.

3 Asimismo, tampoco inhibió la actividad de ninguna de las enzimas específicas de P450 in vitro (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C18/19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 o CYP4A). En el ser humano, la inducción de las enzimas hepáticas con fenobarbital se ha asociado a un mayor aclaramiento plasmático total de Granisetrón (aproximadamente, en una cuarta parte). En los estudios con microsomas humanos in vitro, el ketoconazol inhibió la oxidación del anillo de Granisetrón. Sin embargo, dada la enorme variación interindividual en la farmacocinética de granisetrón, que no influye apenas en su seguridad ni eficacia, se considera que estos cambios no tienen ninguna relevancia clínica. Granisetrón se ha administrado, sin ningún problema de seguridad, a personas tratadas con benzodiazepinas, neurolépticos y medicación antiulcerosa, que suele prescribirse junto con la medicación antiemética. Por otro lado, Granisetrón no muestra aparentemente ninguna interacción con las quimioterapias cancerosas emetógenas. No se ha realizado ningún estudio concreto de interacción medicamentosa en enfermos anestesiados, aunque se ha podido administrar Granisetrón, sin ningún problema de seguridad, junto con otros anestésicos y analgésicos de uso común. Por último, se ha demostrado en estudios con microsomas humanos in vitro que Granisetrón no modifica la subfamilia 3A4 del citocromo P450 (que participa en el metabolismo de alguno de los principales analgésicos narcóticos). Embarazo y lactancia En la rata, la administración de Granisetrón no dio lugar a efectos indeseables sobre la función reproductora o la fertilidad, ni sobre el desarrollo pre y post-natal. No se observaron efectos teratogénicos en ratas ni en conejos. Debido a que no hay experiencia con el uso de Granisetrón durante el embarazo o la lactancia en humanos, su utilización debe limitarse a situaciones en las que el beneficio potencial para la madre, justifique el riesgo potencial para el feto o el lactante. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas En voluntarios sanos no se observaron efectos clínicos relevantes sobre el EEG en reposo ni sobre el resultado de pruebas psicométricas después de la administración intravenosa de Granisetrón a diferentes dosis (hasta 200 µg/kg). No existen datos acerca del efecto de Granisetrón sobre la capacidad para conducir.

4 Reacciones adversas Las reacciones adversas muy frecuentes ( 10 % de los pacientes) y frecuentes (1/100 a menos de uno de cada 10 pacientes) notificadas en los ensayos clínicos se enumeran en la siguiente tabla, así como las reacciones comunicadas espontáneamente en el periodo post-comercialización, y que se clasifican como de frecuencia desconocida. La experiencia de post-comercialización sobre seguridad llevada a cabo en más de 4 millones de pacientes es compatible con la información de seguridad obtenida en los ensayos clínicos. Clasificación de órganos y sistema Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares: Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes (> 1/10) Cefalea Náuseas Estreñimiento Frecuentes ( 1/100 a < 1/10) Disminución del apetito Diarrea Vómitos Astenia Frecuencia desconocida (experiencia postcomercialización) Anorexia Coma, Trastorno extrapiramidal Función hepática anormal (elevaciones transitorias de las transaminasas hepáticas). Erupciones cutáneas Anafilaxia, Síncope. Sobredosis En el caso de sobredosificación con Granisetrón debe administrarse tratamiento sintomático. Se han producido casos de sobredosificación, tanto con las formulaciones orales como con las intravenosas. Se han comunicado sobredosis de hasta 38,5 mg de hidrocloruro de granisetrón en inyección única sin la aparición de síntomas, o únicamente de una ligera cefalea. No existe antídoto específico para Granisetrón. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5 Propiedades famacodinámicas (Grupo famacoterapéutico: A04AA02) Granisetrón es un antagonista potente y muy selectivo de los receptores de la 5- hidroxitriptamina (5-HT3). Los estudios de unión con radioligandos han demostrado que Granisetrón presenta una afinidad insignificante por otros tipos de receptores incluyendo los lugares de unión de la 5-HT y los D2 de la dopamina. Propiedades farmacocinéticas CARACTERÍSTICAS GENERALES Absorción La absorción de Granisetrón es rápida y completa, aunque la biodisponibilidad oral se reduce aproximadamente al 60% debido al metabolismo del primer paso. Generalmente, la biodisponibilidad oral no se ve afectada por los alimentos. Distribución Granisetrón se distribuye ampliamente, con un volumen medio de distribución de aproximadamente 3 l/kg; la unión a proteínas plasmáticas es del 65% aproximadamente. Biotransformación Los mecanismos de biotransformación incluyen una N-desmetilación y una oxidación del anillo aromático seguidos de una conjugación. Eliminación El aclaramiento se realiza fundamentalmente por metabolismo hepático. La excreción urinaria de Granisetrón inalterado representa un 12% de la dosis mientras que la de los metabolitos constituye cerca del 47% de la misma. El resto se excreta por las heces como metabolitos. En pacientes, el promedio de la vida media plasmática por vía oral e intravenosa, es de aproximadamente 9 horas, con una gran variabilidad entre individuos. La farmacocinética de Granisetrón intravenoso, no muestra desviaciones notables de la farmacocinética lineal a dosis intravenosas de hasta 4 veces la dosis clínica recomendada. CARACTERÍSTICAS EN PACIENTES La concentración plasmática de Granisetrón no está claramente relacionada con su eficiencia antiemética. Es posible alcanzar un beneficio clínico incluso cuando Granisetrón no se detecta en el plasma. Tras la administración de dosis únicas intravenosas a individuos ancianos, los parámetros farmacocinéticos estaban dentro del rango encontrado para individuos no ancianos. En pacientes con insuficiencia renal grave, los datos indican que los parámetros farmacocinéticos tras la

6 administración de una dosis intravenosa única son, por lo general, similares a los encontrados en individuos normales. En pacientes con insuficiencia hepática debido a una afección neoplásica hepática, el aclaramiento plasmático total de una dosis intravenosa fue aproximadamente la mitad del observado en pacientes sin afectación hepática. A pesar de estos cambios, no es necesario realizar ajustes de dosis.

7 Datos preclínicos sobre seguridad Las ratas y los perros tratados por vía oral con Granisetrón, una vez al día durante 12 meses, a dosis de al menos 125 veces la dosis intravenosa/oral clínica no experimentaron toxicidad alguna. Granisetrón no resultó mutagénico en ensayos in vivo e in vitro tanto en mamíferos como en no mamíferos, y no se encontraron pruebas de síntesis no programada de DNA que indicasen que Granisetrón fuese genotóxico. A dosis más elevada, Granisetrón indujo proliferación celular en el hígado de la rata y tumores hepatocelulares en ratas y ratones que fueron tratados por vía oral durante toda su vida (dos años). No se observaron tumores hepatocelulares, en estudios a dos años en roedores tratados con dosis 25 veces superiores a la dosis clínica intravenosa. En conclusión, Granisetrón se administró sin causar daño a ratas y perros durante 12 meses, en cantidades varias veces superiores a la dosis clínica. El hallazgo de un aumento en los tumores hepatocelulares a dosis elevadas en roedores, que fueron tratados durante toda su vida, no se considera que represente un riesgo para la utilización segura a corto plazo de Granisetrón como antiemético en humanos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Cada bolsa contiene: Cloruro sódico Ph Eur Agua para inyección Ph Eur 6.2 Incompatibilidades Como precaución general, Granisetrón no debe mezclarse en solución con otros fármacos, a excepción del fosfato sódico de dexametasona. Las mezclas de hidrocloruro de granisetrón y fosfato sódico de dexametasona son compatibles a concentraciones de 10 a 60 µg/ml de granisetrón y 80 a 480 µg/ml de fosfato de dexametasona. Las mezclas tendrán un periodo de validez de 24 horas. 6.3 Periodo de validez 2 años 6.4 Precauciones especiales de conservación

8 Sin abrir: Proteger de la luz. No congelar. Una vez abierto: uso inmediato. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Las bolsas de Granisetrón se suministran en envases de 1 ó 5 bolsas. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación Las bolsas de Granisetrón están listas para su inmediata administración 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN G.E.S. GENÉRICOS ESPAÑOLES LABORATORIO, S.A. c/ Colquide, 6 Portal 2, 1ª planta Edificio Prisma Las Rozas Madrid 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN FECHA DE RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Marzo de FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO