INMUNOONCOLOGÍA: QUÉ HAY DE NUEVO, VIEJO? IO Básica: La respuesta inmune en el cáncer, por qué? José Antonio López Martín HU 12 Octubre.

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1 INMUNOONCOLOGÍA: QUÉ HAY DE NUEVO, VIEJO? IO Básica: La respuesta inmune en el cáncer, por qué? José Antonio López Martín HU 12 Octubre. Madrid

2 Sistema Inmune y Riesgo de Cáncer Virus en cáncer o 15% de los cánceres humanos o HPV, virus Epstein-Barr, hepatitis B, HTLV (virus leucemia T humana) o Inserción / activación de un oncogen transformación maligna Bacteria y cáncer Bacterias gastro-intestinales H Pylori Inmunodeficiencia o Riesgo aumentado de desarrollo de cánceres 1 Abeloff MD AJ, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG. Clinical Oncology. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone, Damjanov I. Pathology for the Health Professions. 3rd ed. St. Louis: Elsevier Saunders, Abbas AK LA. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2005.

3 Antígenos asociados a Tumores (TAAs): Baja especificidad

4 Antígenos específicos de tumores (TSAs): Alta especificidad

5 Repertorio de neoantígenos en cánceres humanos Schumacher Science Alexandrov Nature 2013

6 Muerte tumoral inmunogénica

7 Procesamiento y presentación del antígeno

8 Activación linfocito T: Reconocimiento del antígeno (señal 1) Infected APC MHC with antigen Legend: APC: antigen-presenting cell MHC: major histocompatibility complex TCR: T cell receptor Pathogen T cell TCR MHC APC Adapted from Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003 and Abbas et al. Cellular and Molecular Immunology 5th ed. 2005, Elsevier Saunders

9 El Receptor del linfocito T Alegre ML et al. Nature Reviews Immunology

10 Activación de la célula T: Co-estimulación (Señal 2) CD28 B7 APC T cell Costimulatory Molecules TCR MHC Legend: APC: antigen-presenting cell MHC: major histocompatibility complex TCR: T cell receptor Adapted from Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003

11 Resultados de la co-estimulación Proliferation T cell CD28 Costimulatory Molecules B7 APC Survival T cell Activation TCR MHC Cytokine production Legend: APC: antigen-presenting cell MHC: major histocompatibility complex TCR: T cell receptor Adapted from Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003 and Male et al. Immunology, 7th ed. Mosby Elsevier, 2006

12 La respuesta inmune efectiva contra el cáncer es de tipo celular

13 El sistema inmune es un arma letal, podría ser de destrucción masiva La naturaleza ha seleccionado mecanismos de chequeo múltiple antes de estimular la respuesta

14 La respuesta inmune antitumoral tiene varias fases potencialmente modulables

15 Inmuno-edición del tumor

16 Mecanismos de escape a la inmunovigilancia Pérdida de expresión del antígeno que generó la respuesta inmune Alteraciones en el procesamiento o presentación del Antígeno Supresión de la respuesta inmune por sustancias producidas por el tumor o Moléculas inmunosupresoras como IL-10 or TGF-β pueden inducir una inmunosupresión local o Activación de células T reguladoras (Tregs) puede inhibir la activación y proliferación de la célula T y disminuir la expresión de IL- 2, contribuyendo a una disfunción inmune sistémica. Los antígenos tumorales pueden inducir tolerancia inmunológica. o Pérdida de expresión de moléculas MHC clase I o Expresión de moléculas en la superficie del tumor, como el ligando de Fas, puede inducir muerte linfocitaria Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. Immunity 2004;21(2): Finn OJ. N Engl J Med 2008; 358(25): ; - Armstrong AC et al. BMJ 2001; 323: ; - Fecci PE et al. Cancer Res 2006; 66(6): ; - Waldmann TA. Nat Med 2003; 9(3):

17 Modulación de la respuesta inmune contra el cáncer Transferencia Celular pasiva Vacunas

18

19

20 CTLA-4 genera una señal negativa que reprime la activación linfocitaria T-cell activation T-cell activation T cell T cell TCR MHC CD28 B7 CTLA4 TCR MHC CD28 B7 CTLA4 CD28 APC APC Adapted from O Day S et al. ASCO 2010 plenary session (#4)

21 PD-1 es un sistema inducible que limita la respuesta inmune MA Postow. Published online ahead of print at on January 20, 2015

22 El sistema inmune es un arma letal, podría ser de destrucción masiva La naturaleza ha seleccionado mecanismos para asegurar que la respuesta es apropiada en lugar, intensidad y duración

23 Señal 2: interacciones de co-estímulo positivo y negativo Chen L et al. Nature Reviews Immunology

24 Immunological synapse Biggs MJP et al. Interface

25 Melero Ascierto. Clin Cancer Res 2013

26 Control de la respuesta inmune y nuevas dianas farmacológicas. DB Page. Annu. Rev. Med :

27 La superfamilia TNFR/L Es la famlia más grande de proteínas de co-estímulo: o Al menos 29 receptores y sus ligandos. Algunas parejas de receptor ligando especialmente notables desde el punto de vista de abordaje farmacológico o OX40 (CD134)/OX40L (CD252), o CD40/CD40L(CD154), o 4-1BB (CD137)/4-1BBL, o Light/HVEM, or o CD27/CD70. Cada pareja está especializada en aspectos concretos de la activación del linfocito T, célula NK o activación de la célula presentadora de antígeno

28 Las moléculas de la superfamilia TNF proporcionan señales críticas para la generación y mantenimiento de la respuesta de la célula T E Bremer. ISRN Oncology, 2013

29 Las moléculas de la superfamilia TNF proporcionan señales críticas para la generación y mantenimiento de la respuesta de la célula T E Bremer. ISRN Oncology, 2013

30 Las moléculas de la superfamilia TNF proporcionan señales críticas para la generación y mantenimiento de la respuesta de la célula T E Bremer. ISRN Oncology, 2013

31 Las moléculas de la superfamilia TNF proporcionan señales críticas para la generación y mantenimiento de la respuesta de la célula T E Bremer. ISRN Oncology, 2013

32 Regulación de la respuesta inmune del cáncer

33 Modulación farmacológica de la respuesta inmune del cáncer

34 Más de 100 años de inmunoterapia del cáncer

35 Agradecimientos Grupo Español de Terapias Inmuno-Biológicas del Cáncer Spanish Group for Cancer Immuno-Biotherapy Maite Carpio y familia

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