95% 03/12/2015. Enfermedad Parasitaria Nematodos gastrointestinales Impacto Productivo / Reproductivo. Limitante sanitaria

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María Teresa Carla Ortiz de Zárate Arroyo
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Unidad de Biología Parasitaria Instituto de Higiene Marco conceptual de la parasitosis en ruminates

Enfermedad Parasitaria Nematodos gastrointestinales Impacto Productivo / Reproductivo Limitante sanitaria

noviembre de 2015 Antecedentes Géneros Parasitarios en el bovino/ovino Enfermedad Parasitaria en el bovino

colubriformis 2% Oesophagostomum 1% Ostertagia 3% Nematodirus 11% Cooperia 3% Oesophagostomum 2% 85 %

colubriformis 26% Haemonchus 43% 80 % Nari et al.

TERAPEUTICO Eliminar parasito / Evitar reinfestación 5% Ciclo biológico directo HOSPEDADOR PARASITO 95%

1 Unidad de Biología Parasitaria Instituto de Higiene Marco conceptual de la parasitosis en ruminates Consideraciones a tener en cuenta en el uso de antihelmínticos en rumiantes Gonzalo Suárez, DMTV, PhD Enfermedad Parasitaria Nematodos gastrointestinales Impacto Productivo / Reproductivo Limitante sanitaria Estudios epidemiológicos Medidas de control Monitorear la resistencia antihelmíntica Montevideo, 27 de noviembre de 2015 Antecedentes Géneros Parasitarios en el bovino/ovino Enfermedad Parasitaria en el bovino Bovinos Ovinos Susceptible hasta 18 a 24 meses 10 % T.axei 2% Haemonchus 6% T.colubriformis 2% Oesophagostomum 1% Ostertagia 3% Nematodirus 11% Cooperia 3% Oesophagostomum 2% 85 % Ostertagia 25% Cooperia 64% Dependiente de la edad y el estado sanitario T.axei 12% T.colubriformis 26% Haemonchus 43% 80 % Nari et al IMPORTANTES diferencias con OVINO Antecedentes Nematodos Gastrointestinales Medidas de control OBJETIVO TERAPEUTICO Eliminar parasito / Evitar reinfestación 5% Ciclo biológico directo HOSPEDADOR PARASITO 95% Medidas de Control Manejo pastoreo Categorías Control Biológico CONTROL QUÍMICO Especie Nº animales Prácticas manejo Costo SELECTIVIDAD Principio Activo (inocuidad / toxicidad) DROGA Modo aplicación Ciclo vital Estacionalidad Comportamiento Espectro actividad 1

Introducción Marco conceptual de la producción ovina Productos OVINOS (Uruguay) BOVINOS Grupos Químicos Benzimidazoles Imidazotiazoles Lactonas Macrocíclicas Salicilanilidas

Actualizada 30/01/2012 RICOBENDAZOL Sub-unidadBeta de la tubulina Despolimerización de microtúbulos Receptor nicotínico Contracción muscular Diferentes Farmacodinamias Receptor

población parasitaria, que no se ve afectada por la dosis o concentración terapéuticas de un antihelmíntico al que inicialmente era susceptible.

, 1980; 1994 Wolstenholmeet al., 2004 Homocigoto Resistente SSSSSRSRSRSRSRSRSRSRSRSRRRRR Van Wyk et al., 2008 James et al.

2 Introducción Marco conceptual de la producción ovina Productos OVINOS (Uruguay) BOVINOS Grupos Químicos Benzimidazoles Imidazotiazoles Lactonas Macrocíclicas Salicilanilidas Organofosforados Monepantel Derquantel Endectocidas 47% nº COMBINACIONES 15 Triple combinación 2 Fuente: MGAP. Actualizada 30/01/2012 RICOBENDAZOL Sub-unidadBeta de la tubulina Despolimerización de microtúbulos Receptor nicotínico Contracción muscular Diferentes Farmacodinamias Receptor glutamato Parálisis flácida Resistencia antihelmíntica Evolución Resistencia en antihelminticos RESISTENCIA ANTIHELMÍNTICA Aumento de la frecuencia de individuos en una población parasitaria, que no se ve afectada por la dosis o concentración terapéuticas de un antihelmíntico al que inicialmente era susceptible. Tipos Resistencia Única Colateral Cruzada Múltiple Homocigoto Susceptible POBLACIÓN PARASITARIA Heterocigoto Susceptible / Resistente Prichardet al., 1980; 1994 Wolstenholmeet al., 2004 Homocigoto Resistente SSSSSRSRSRSRSRSRSRSRSRSRRRRR Van Wyk et al., 2008 James et al., 2009 Mecanismos Específicos de Resistencia a algunos antihelmínticos Fig. 1. Schematic representation of principal known anthelmintic resistance pathways, and their relevance to each of the current anthelmintic drug classes. The ability of the drug to enter the worm and interact with its target receptor in order to trigger a ha... Kotze al., 2014 Thompon,

POTENCIALES INTERACCIONES DIAGNÓSTICO DE RESISTENCIA OVINOS Bonino et al., 2009 Castells et al.

, 1990; 1996 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Benzimidazoles Imidazotiazoles Lactonas Macrocíclicas Combinaciones Thompon,

RICOBENZAZOL EFICACIA 99% 94% 10% Primer comunicación Género involucrado COOPERIA sp. Salles et al.

3 POTENCIALES INTERACCIONES DIAGNÓSTICO DE RESISTENCIA OVINOS Bonino et al., 2009 Castells et al., 2002; 2008 Mederos et al., 2003 Nari et al., 1990; Benzimidazoles Imidazotiazoles Lactonas Macrocíclicas Combinaciones Thompon, 2011 Antecedentes y BOVINOS Antecedentes y DIAGNÓSTICO DE RESISTENCIA en URUGUAY DIAGNÓSTICOS DE RESISTENCIA en URUGUAY RICOBENZAZOL EFICACIA 99% 94% 10% Primer comunicación Género involucrado COOPERIA sp. Salles et al., 2004 RICOBENZAZOL 8% 5% 72% Sobre 37 establecimientos ganaderos COOPERIA sp. Correa Antecedentes y DIAGNÓSTICO DE RESISTENCIA en ARGENTINA RICOBENZAZOL 10% 7% 55% Sobre 60 establecimientos ganaderos Caracostantólogo,

PARÁSITO Localización Grado resistencia Epidemiología INTEGRAR CONOCIMIENTO FARMACO - PARASITOLÓGICO FÁRMACO Disposición Tisular Medidas de control HOSPEDADOR Estado nutricional Inmunidad Categoria

FASE Farmacocinética LADME TRATAMIENTO FASE Medicamentosa Formulación FORMULACIÓN // DOSIS // VÍA ADMINISTRACIÓN CONCENTRACIONES/TIEMPO EN EL SITIO DE LOCALIZACION PARASITARIA RESPUESTA

4 PARÁSITO Localización Grado resistencia Epidemiología INTEGRAR CONOCIMIENTO FARMACO - PARASITOLÓGICO FÁRMACO Disposición Tisular Medidas de control HOSPEDADOR Estado nutricional Inmunidad Categoria Qué necesitamos conocer de la Farmacocinética / farmacodinamia? FASE Farmacocinética LADME TRATAMIENTO FASE Medicamentosa Formulación FORMULACIÓN // DOSIS // VÍA ADMINISTRACIÓN CONCENTRACIONES/TIEMPO EN EL SITIO DE LOCALIZACION PARASITARIA RESPUESTA Parasitológica EFICACIA ANTIHELMÍNTICA Farmacocinética Farmacodinámica Qué necesitamos conocer de la Farmacocinética / farmacodinamia? Factores físico químicos inherentes al principio activo / formulación TRATAMIENTO FASE Medicamentosa Formulación FASE Farmacocinética LADME OPTIMIZACIÓN FARMACOCINÉTICA Alvarez et al., 2007 INCREMENTO DE LA EXPOSICIÓN PARASITARIA Concentraciones Tiempo Mecanismo de ingreso al parásito Acumulación en el parásito Farmacodinamia contacto ingestión inhalación CONCENTRACIONES/TIEMPO EN EL SITIO DE LOCALIZACION PARASITARIA DIFUSION/CAPTACION PARASITARIA RESPUESTA Parasitológica Qué necesitamos conocer de la Farmacocinética / farmacodinamia? Eficaz actividad parasitológica esperada FASE Farmacocinética TRATAMIENTO FASE Medicamentosa CONCENTRACIONES/TIEMPO EN EL SITIO DE LOCALIZACION PARASITARIA Exposición a concentracionestóxicas con suficiente duración en el sitio parasitario PRINCIPIO ACTIVO + EXCIPIENTE Mejorar las formulaciones para un mismo principio activo y/o implementar novedosos sistemas de liberación NO es Eficaz Error terapéutico RESISTENCIA PARASITARIA DIFUSION/CAPTACION PARASITARIA RESPUESTA 4

(excipiente) (excipiente) Lifschitz. et al.

1 ABZ 5 ABZSO ABZ ABZ 15 ABZ 45 0 20 40 60 80 100 120 Tiempo (h) Concentración (µg/ml) 40 30 20 10 0 ABZ 5 ABZ

,2011 (vía administración) Elevadas concentraciones de IVM en el contenido abomasal tras su administración

5 (excipiente) (excipiente) Lifschitz. et al., 2007 (dosis) ESTUDIO GENÉTICO FRECUENCIA SNP Concentración plasmática (µg/ml) ABZ 5 ABZSO ABZ ABZ 15 ABZ Tiempo (h) Concentración (µg/ml) ABZ 5 ABZ 15 ABZ 45 ABZSO Alvarez. et al., 2011 Barrereet al.,2011 (vía administración) Elevadas concentraciones de IVM en el contenido abomasal tras su administración oral DIFERENCIAS ENTRE PRINCIPIOS ACTIVOS TIEMPO PERMANENCIA Ingreso de la droga al parásito por vía transcuticular Mayores concentraciones de IVM en Haemonchus contortus comparado a la administración subcutánea Lloberas et al., 2012 IPCVA cuadernillo técnico 15 5

Suárez et al., 2014 Suárez et al., 2014 Sección Experimental IV: Interacción cinética/dinámica Introducción Objetivo M&M Resultados Conclusiones Experimento IV.

ENFERMEDADES PARASITARIAS por NEMATODOS RESISTENCIA ANTIHELMÍNTICA * * * * P<0.05, ANOVA * P<0.

la resistencia Resistencia antihelmíntica Genéticos Bióticos Operacionales Nº genes Frecuencia de genes Dominancia Potencial biótico Población en refugio Efecto de

6 Suárez et al., 2014 Suárez et al., 2014 Sección Experimental IV: Interacción cinética/dinámica Introducción Objetivo M&M Resultados Conclusiones Experimento IV.1 Integración Fármaco - Parasitológica Interacción Farmacocinética Combinado Individual Variación Eficacia antihelmíntica * MEDICINA VETERINARIA CONTROL DE LAS ENFERMEDADES PARASITARIAS por NEMATODOS RESISTENCIA ANTIHELMÍNTICA * * * * P<0.05, ANOVA * P<0.05, MLG-BN Factores que contribuyen a manifestar el desarrollo de la resistencia Resistencia antihelmíntica Factores que contribuyen a manifestar el desarrollo de la resistencia Resistencia antihelmíntica Genéticos Bióticos Operacionales Nº genes Frecuencia de genes Dominancia Potencial biótico Población en refugio Efecto de dilución Frecuencia de tratamientos Rotación de grupos químicos Calidad farmacotécnica Frecuencia de tratamientos Rotación de grupos químicos Calidad farmacotécnica Lanusse y Prichard, 1993; FAO, 2003; Presión selección Jabbaret al.,

Preguntas a responder Preguntas a responder Que camino debemos

Diagnóstico de Situación Establecimiento = unidad epidemiológica

(Lombritest) Rotación Principios Activos / Menor presión de

Parásitos Categoría-Manejo / Principios activos eficaces / Residuos

rumiantes Menos Tratamientos Más Diagnóstico Conocer la situación

7 Preguntas a responder Preguntas a responder Que camino debemos seguir? Diagnóstico de Situación Establecimiento = unidad epidemiológica (Tipo producción) Muestreo / Test Resistencia Conteo Huevos (Lombritest) Rotación Principios Activos / Menor presión de selección Diseñar un adecuado plan sanitario Control Integrado Parásitos Categoría-Manejo / Principios activos eficaces / Residuos Consideraciones a tener en cuenta en el uso de antihelmínticos en rumiantes Menos Tratamientos Más Diagnóstico Conocer la situación epidemiológica de la resistencia antihelmíntica en nuestro sistema productivo Validar las alternativas de control en base a un uso responsable GRACIAS por su ATENCIÓN 7

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