Lectura crítica de ensayos clínicos. Vicente Modesto Alapont, Eduardo López Briz Comisión de MBE HU La Fe

Transcripción

1 Lectura crítica de ensayos clínicos Vicente Modesto Alapont, Eduardo López Briz Comisión de MBE HU La Fe Valencia, marzo de 2010

2 La práctica de la Medicina

3 Arte? Ciencia?

4 Qué valor le damos a la intuición?

5 Amigdalectomía en niños Am Child Ass, niños 611 (61%) (39%) (45%) (55%) - 99 (46%) (54%) - 51 (44%) + 65 (56%) -

6 Qué valor le damos a la experiencia clínica no sistemática?

7 Determinantes de la decisión clínica de tratar o no a un paciente con HTA Sackett DL, Haynes RB et al. Clinical Research 1977; 24: 648 Campaña de screening en trabajadores del metal y detección de 300 hipertensos no controlados. Se evalúa y confirma su HTA durante los 3 meses siguientes. Se envían a las consultas de 85 médicos locales. Los determinantes de la decisión clínica de tratar a algunos hipertensos --pero no a otros-- fueron: Nivel de TA Edad del paciente Daño de órgs. Diana y Año de graduación del médico

8 Sin embargo... Una pendiente muy resbaladiza Evans CE, Haynes RB et al. Can Med Assoc J 1984; 130: 719 MCQ: puntuación en conocimientos actualizados sobre el mejor tratamiento (HTA) P<0 001

9 No se explican por diferencias clínicoepidemiológicas Son mayores cuanto menor es el conocimiento científico Variaciones en la práctica médica

10 Y a la base fisiopatológica?

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12 Uso de la albúmina iv en enfermos críticos: Efecto sobre la mortalidad En las indicaciones aceptadas: NNH = 17 Los conocimientos fisiopatológicos son insuficientes para orientar la práctica clínica.

13 MBE

14 Efectividad de la Lectura Crítica (conocimientos de los clínicos) Parkes J, Hyde C, Deeks J, Milne R. Cochrane Database Syst Rev 2001; 3: CD001270

15 Cómo practicar la MBE?

16 MBE: Incorporando la evidencia científica a la práctica clínica 2. Búsqueda de la evidencia Evidencia científica 3. Evaluación crítica EVIDENCIA 1. Pregunta Práctica Clínica 4. Aplicación individual 5. Evaluar rendimiento PERICIA VALORES

17 p.i.o.?

18 Inicio: la Pregunta P I O P : Pacientes (población) I : Intervenciones Exp y Ctr O : ResultadO (Outcome) Brillantísima respuesta, pero Cuál era la pregunta?

19 Nuestra Pregunta P.I.O. Población Intervención Experimental Intervención Control resultado En pacientes mayores de 16a. con TCE de < 8 h de evolución y GCS 14 la administración de dosis altas de corticoides......frente a placebo disminuye la mortalidad temprana (2 semanas)?

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21 Pregunta Primaria Criterios de inclusión/exclusión Pregunta mal definida (PIO) Exclusiones pre-aleatorización Verdadera aleatorización? Grupo experimental Grupo control (placebo) Grupos no comparables Exclusiones post-aleatorización Resultados Resultados Enmascaramiento Co-intervención

22 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuán válidos son los resultados? 1) Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica claramente definida? 2) Se realizó la asignación de los pacientes a los tratamientos de manera aleatoria? 3) Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? Preguntas de ELIMINACIÓN

23 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuán válidos son los resultados? 1) Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica claramente definida? Preguntas de ELIMINACIÓN

24 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuán válidos son los resultados? 1) Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica claramente definida? 2) Se realizó la asignación de los pacientes a los tratamientos de manera aleatoria? Preguntas de ELIMINACIÓN

25 Aleatorización

26 Aleatorización (muestra grande) Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio Evitar el sesgo de confusión Evitar el sesgo de selección Sólo es correcta si Asignación realmente al azar Hay O.S.A: Ocultación de la secuencia de aleatorización (allocation concealment)

27 Aleatorización (muestra grande) Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio

28 Aleatorización (muestra grande) Requisito de experimento aleatorio Toda la inferencia estadística y el cálculo de probabilidades se basan en el estudio de muestras extraídas al azar La aleatorización es el único momento del diseño experimental en el que se introducen explícitamente las leyes del azar: ellas rigen la distribución de frecuencias teóricas que vamos a comparar con las frecuencias observadas Sólo la aleatorización dá sentido al uso de los test estadísticos (buscar la p o el IC 95%)

29 Teorema de Límite Central P(m) ~ N (µ, sd/ n) cuando n tiende a Tamaño n Media muestral = m Desv. Típica muestral = sd Aleatorización

30 Aleatorización (muestra grande) Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio Evitar el sesgo de confusión

31 Aleatorización (muestra grande) Evitar el sesgo de confusión

32 La aleatorización de muestras grandes es la mejor manera de evitar la confusión...

33 Experimento Conclusión: La causa de las diferencias es la intervención Intervención

34 Conclusión:? Experimento Intervención

35 Cómo conseguir dos muestras iguales? Probabilidad = p freca p freca frecb frecb p Muestreo no aleatorio Tamaño muestral pequeño Muestras no representativas

36 Cómo conseguir dos muestras iguales? Probabilidad = p freca = p LGN freca = frecb frecb = p Muestreo aleatorio Tamaño muestral cercano a

37 Tabla 1: Comprobando que LGN ha funcionado

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39 Tabla 1: Comprobando que LGN ha funcionado

40 Tabla 1: Comprobando que LGN ha funcionado

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42 Aleatorización (muestra grande) Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio Evitar el sesgo de confusión Evitar el sesgo de selección

43 Aleatorización (muestra grande) Evitar el sesgo de selección El investigador no decide la pertenencia de cada uno de los pacientes a los distintos grupos Esta asignación queda como responsabilidad exclusiva del azar: no hay favoritismos

44 El investigador solo tira los dados

45 Aleatorización (muestra grande) Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio Evitar el sesgo de confusión Evitar el sesgo de selección Sólo es correcta si Asignación realmente al azar

46 Asignación Al azar

47 Muestreo aleatorio La probabilidad de asignación a los diferentes grupos es fija e igual para todos y cada uno de los individuos que participan No es válida una asignación basada en los números de HªC, ni la de días pares/impares, etc.. (muestreo sistemático)

48 Muestreo aleatorio

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50 Muestreo aleatorio?

51 Muestreo aleatorio?

52 Muestreo aleatorio Muestreo Aleatorio Simple: Tabla de números aleatorios Serie generada por ordenador Suele generar grupos desiguales

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55 Pilladas!!!. Crits. Inclusión 40 pacientes MAS p(a)=p(b)=0 5 Grupo A 20 pacientes Grupo B 20 pacientes Sospechoso de no aleatorizado

56 Pilladas!!!. Proceso Binomial (q=1-p) con p=q=0 5 p(k)= [n!/k!(n-k)!] p k (1-p) n-k Binomial: Proportion vs. Std. Total observations = 40 Numerator = 20 Expected percentage = Observed percentage = Probability that the number of cases k < 20 = < 20 = = 20 = > 20 = > 20 = Two-tailed p-value = % confidence interval = 14-26

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58 Muestreo aleatorio Muestreo por Bloques Balanceados Trucado para generar grupos semejantes, incluso si se para el estudio con antelación Asegura diferencias < ½ bloque

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60 Aleatorización (muestra grande) Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio Evitar el sesgo de confusión Evitar el sesgo de selección Sólo es correcta si Asignación realmente al azar Hay O.S.A: Ocultación de la secuencia de aleatorización (allocation concealment)

61 O.S.A: Ocultación de la secuencia de aleatorización

62 El grupo al que pertenecerá el próximo paciente que entre al estudio debe ser desconocido por el personal que administra la intervención

63 Cómo conseguir la O.S.A? Aleatorización centralizada (farmacia): vía telefónica, internet, Sobres opacos lacrados que contienen la intervención (o su etiqueta, si hay enmascaramiento ) Si usamos bloques balanceados: Cambiar el tamaño de los bloques OSA ENMASCARAMIENTO

64 O.S.A Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5

65 Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5

66 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuán válidos son los resultados? 1) Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica claramente definida? 2) Se realizó la asignación de los pacientes a los tratamientos de manera aleatoria? 3) Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? Preguntas de ELIMINACIÓN

67 Pérdidas

68 Exclusiones/Pérdidas en los ECA Tipos Pre-aleatorización (validez externa) Post-aleatorización (validez interna) No cumplimiento Abandonos y pérdidas en el seguimiento Remedios: Prevención (regla 10-20%) Análisis por intención de tratar Análisis de sensibilidad (worst case analysis)

69 Análisis por Intención de Tratar (AIT) Preserva la aleatorización

70 Exclusiones/Pérdidas: Análisis por intención de tratar (AIT) Único que preserva la aleatorización A.I.T.: Analizar a todos los individuos aleatorizados como incluidos en el grupo en el que fueron asignados Debemos: Informar del número y características de los missing Investigar efectos potenciales de los missing (Análisis de Sensibilidad) Basar las conclusiones en el A.I.T.

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72 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuán válidos son los resultados? 1) Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica claramente definida? 2) Se realizó la asignación de los pacientes a los tratamientos de manera aleatoria? 3) Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? Preguntas de ELIMINACIÓN

73 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuán válidos son los resultados? 1) Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica claramente definida? Preguntas de ELIMINACIÓN

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75 POBLACIÓN INTERVENCIÓN RESULTADOS

76 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuán válidos son los resultados? 2) Se realizó la asignación de los pacientes a los tratamientos de manera aleatoria? Preguntas de ELIMINACIÓN

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78 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuán válidos son los resultados? 3) Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? Preguntas de ELIMINACIÓN

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80 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuán válidos son los resultados? Preguntas de detalle 4) Se ha mantenido un diseño "ciego" respecto al tratamiento, tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio? 5) Eran similares los grupos al inicio del ensayo? 6) Aparte de la intervención experimental, se ha tratado a los grupos de la misma forma? (Co-intervención)

81 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuán válidos son los resultados? Preguntas de detalle 4) Se ha mantenido un diseño "ciego" respecto al tratamiento, tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio?

82 Necesidad de Enmascaramiento

83 Necesidad del enmascaramiento Prevenir el sesgo de medición Prevenir la co-intervención Prevenir Sesgos: Fenómeno Hawthorne Fenómeno Hans el listo Fenómeno autocinético

84 Niveles de enmascaramiento EC no ciego o abierto EC simple ciego EC doble ciego EC triple ciego

85 Doble enmascaramiento (double dummy)

86 Double-blind

87 Enmascaramiento Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5

88 Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5

89 Paciente? Clínico? Evaluador?

90 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuán válidos son los resultados? Preguntas de detalle 4) Se ha mantenido un diseño "ciego" respecto al tratamiento, tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio? 5) Eran similares los grupos al inicio del ensayo? En términos de factores que pudieran tener influencia sobre el resultado: edad, sexo, etc.

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93 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuán válidos son los resultados? Preguntas de detalle 4) Se ha mantenido un diseño "ciego" respecto al tratamiento, tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio? 5) Eran similares los grupos al inicio del ensayo? 6) Aparte de la intervención experimental, se ha tratado a los grupos de la misma forma? (Co-intervención)

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95 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuales han sido los resultados? 7) Cuál es la magnitud del efecto? 8) Cuán precisos son los resultados? Oye Mira si me encuentras algo significativo

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97 RR, RRR, RAR y NNT Control Evento Exp Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Rc Rexp RR RRR RAR NNT

98 RR, RRR, RAR y NNT Control Evento Exp Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT Muertes

99 RR, RRR, RAR y NNT Control Evento Exp Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT Muertes % 21%

100 RR, RRR, RAR y NNT Control Evento Exp Hay aprox. la tercera parte de muertes en el grupo experimental que Rexp/Rc en el control Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT Muertes % 21%

101 RR, RRR, RAR y NNT La disminución relativa de mortalidad es de 67,8% Control Evento Exp Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT Muertes % 21%

102 RR, RRR, RAR y NNT Control Evento Exp Hay un 44% menos de muertes en el grupo experimental que Rexp/Rc en el control Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT Muertes % 21%

103 Control Evento Exp RR, RRR, RAR y NNT Por cada 2 pacientes que trate con el fármaco experimental evitaré 1 muerte más que si tratara con el fármaco control Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT Muertes % 21%

104 Utilidad del NNT Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. NEJM 1988; Muerte RR = Rexp/Rc Control Exp RRR = Rc-Rexp/Rc RAR = [Rexp-Rc] NNT = 1/RAR Fco A

105 Utilidad del NNT Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. NEJM 1988; Muerte RR = Rexp/Rc Control Exp RRR = Rc-Rexp/Rc RAR = [Rexp-Rc] NNT = 1/RAR Fco A Fco B Para medir la eficiencia clínica: NNT

106 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Cuales han sido los resultados? 7) Cuál es la magnitud del efecto? 8) Cuán precisos son los resultados?

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108 RR, RRR, RAR y NNT Control Evento Exp Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT/H Mort. a 2 semanas 0,179 0,211 1,18 0,18 0,03 32 IC 95% 1,09-1,27 8,6-27,5 1,6-4,

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111 CONTROL

112 CORTICOIDES

113 Precisión

114 Intervalo de Confianza 95%

115 Riesgo Relativo (RR) y Odds Ratio (OR): IC95% Línea de no significación 0.5 menor que mayor que 1

116 IC 95% RR y OR 0.5 menor que mayor que 1

117 Reducción Absoluta del Riesgo (RAR): IC95% Línea de no significación -2 menor que mayor que 0

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119 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Son los resultados aplicables a tu medio? 9) Se pueden aplicar los resultados en tu medio? 10) Se han considerado todos los resultados clínicamente importantes? 11) Los beneficios merecen la pena frente a los perjuicios y costes?

120 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Son los resultados aplicables a tu medio? 9 Se pueden aplicar los resultados en tu medio?

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122 Pueden aplicarse estos resultados a tu medio o población local? Crees que los pacientes incluidos en el ensayo son suficientemente parecidos a tus pacientes? Cumple todos los criterios de inclusión y no viola ninguno de los criterios utilizados para la exclusión? Existe alguna razón convincente por la que los resultados no deban aplicarse a tus pacientes?

123 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Son los resultados aplicables a tu medio? 10) Se han considerado todos los resultados clínicamente importantes?

124 Valoración crítica de la evidencia: Artículos sobre tratamientos Son los resultados aplicables a tu medio? 11) Los beneficios merecen la pena frente a los perjuicios y costes?

125 Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes? Es improbable que pueda deducirse del ensayo, pero qué piensas tú al respecto? Antes de decidirnos a tratar debemos considerar el riesgo que tiene nuestro paciente de evolucionar adversamente si no se le trata!. Cuanto más pequeño sea el NNT, más se justificará el tratamiento. Con NNT grande tratar sólo si barato, fácil e inocuo!

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