METODOLOGÍA Parte I Síntesis de la (1 S ,2 S ,1' S ,1" S )- N , N '-bis[( -metilbencil)-(etilacetato)-1,2-ciclohexano- diamina, (1 S ,2 S ,1' S

Transcripción

1 METDLGÍA Parte I Síntesis de la (1S,2S,1'S,1"S)-,'-bis[(α-metilbencil)-(etilacetato)-1,2-ciclohexanodiamina, (1S,2S,1'S,1"S) Esquema general. (R) H (R) H Et 3 CH 3 S 2 Cl agitación 24 hrs (R) (1R,2S,1'S)-2 2 -α-3 (1R,2R,1'S)-1a (1S,2S,1'S)-1b (R) (R) LiCl 4 relfujo 30 hrs separación cromatográfica hexano/acet (12:1) (1R,2R,1'S,1"S)-4a Br 5 a 2 C 3 reflujo 30 hrs Et Et (1S,2S,1'S,1"S)-4b (1S,2S,1'S,1"S)-6 Esquema 10 27

2 2. Síntesis de la (1R,2S,1'S)--(α-metilbencil)-ciclohexénaziridina, (1R,2S,1'S)-2. Se disuelve la mezcla racémica de los β-aminoalcoholes (1R,2R,1'S)-1a y (1S,2S,1'S)- 1b, en THF seco, se agregan poco a poco la Et 3 y el CH 3 S 2 Cl, evitando que reaccione súbitamente, en proporciones de 1.0:1.2:10.0 equivalentes respectivamente y se mantiene en agitación por 24 horas. Se sigue la reacción por medio de cromatografía en capa fina y se extrae con 3 lavados de CH 2 Cl 2, la fase orgánica se seca con a 2 S 4. El producto se purifica en una columna con gel de sílice empleando como eluyente hexano:acetato de etilo en proporciones 30:1, se determina la pureza de las fracciones por cromatografía en capa fina, se juntan las fracciones puras y finalmente el producto puro se seca al vacío. (R) H (R) H i, ii (R) (1R,2R,1'S)-1a (1S,2S,1'S)-1b (1R,2S,1'S)-2 Rend. 74% [α] D =-42.3 (c=1.0, CHCl 3 ) i = Et 3, ii = CH 3 S 2 Cl, agitación por 24 h, atmósfera de 2 Esquema 11 28

3 El compuesto (1R,2S,1'S)-2 se obtuvo como un líquido aceitoso de color ligeramente amarillo con un rendimiento del 74% y con [α] D = (c = 1.0, CHCl 3 ). RM 1 H (CDCl 3 /TMS) δ: 1.2 (m, 4H), 1.4 (d, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.8 (m, 2H) 2.4 (c, 1H), (m, 5H), Espectro 1. RM 13 C (CDCl 3 /TMS) δ: 20.5, 20.7, 23.5, 24.5, 24.8, 37.8, 38.1, 69.8, 126.4, 126.6, 128.0, 146.5, Espectro 2. 29

4 3. Síntesis de la (1R,2R,1'S,1"S)- y (1S,2S,1'S,1"S)-,'-bis(α-metilbencil)-1,2- ciclohexano-diamina, (1R,2R,1'S,1"S)-4a y (1S,2S,1'S,1"S)-4b. Siguiendo la técnica descrita en la literatura, 24 se disuelve la aziridina pura y el LiCl 4 en CH 3 C seco, se agrega la -α-metilbencilamina en proporciones de 1:1:1 equivalentes respectivamente y se pone a reflujo por 60 horas o hasta que se agote la materia prima, lo cual se comprueba por cromatografía en capa fina. Se extrae la reacción con 3 lavados de CH 2 Cl 2 y se seca la fase orgánica con a 2 S 4. La -αmetilbencilamina que no reaccionó se destila en un aparato Kugelrohr a 45 C aproximadamente. El producto se purifica en una columna con gel de sílce empleando como eluyente hexano:acetato de etilo (12:1) y se seca al vacío. (R) (R) (R) 2 i ii (1R,2R,1'S,1"S)-4a (1R,2S,1'S)-2 -α-3 Producto mayoritario i = LiCl 4, reflujo por 30 h, en atmósfera de 2 ii = Columna cromatográfica con gel de sílice, eluyente hexano:acetato de etilo (12:1). (1S,2S,1'S,1"S)-4b Rend 87% [α] D =37.0 (c=1.0, CHCl 3 ) Esquema 12 30

5 El compuesto (1S,2S,1'S,1"S)-4b se obtuvo como un líquido aceitoso de color ligeramente amarillo, con un rendimiento del 87% de rendimiento, [α] D = 37.0 (c = 1.0, CHCl 3 ). RM 1 H (CDCl 3 /TMS) δ: 0.9 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 1.3 (d, 6H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (ancha, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.8 (c, 2H), (m, 10H), Espectro 3. RM 13 C (CDCl 3 /TMS) δ: 23.8, 24.8, 32.5, 55.8, 60.1, 126.0, 126.2, 127.8, 147.0, Espectro 4. 31

6 4. Síntesis de la (1S,2S,1'S,1"S)-,'-bis[(α-metilbencil)-(etilacetato)-1,2- ciclohexanodia-mina, (1S,2S,1'S,1"S)-6 Utilizando únicamente el diastereoisómero (1S,2S,1'S,1"S)-4b, se disuelve la diamina y el a 2 C 3 en CH 3 C seco en proporción 1.0:2.2 equivalentes, se eleva la temperatura hasta empezar el reflujo, el cual se mantiene por 15 minutos y se reduce nuevamente a temperatura ambiente. Se agregan lentamente 2.2 equivalentes del bromoacetato de etilo y se vuelve a llevar a reflujo con agitación constante por 30 horas o hasta que desaparezca la materia prima. Se extrae con CH 2 Cl 2 y se seca la fase orgánica con a 2 S 4, el producto es purificado en una columna con gel de sílice empleando como eluyente hexano:acetato (16:1) y secado a presión reducida. Br 5 i Et Et (1S,2S,1'S,1"S)-4b (1S,2S,1'S,1"S)-6 i = a 2 C 3, reflujo por 30 h, atmósfera de 2 Rend. 91% p.f C [α] D =24.5 (c=1.0, CHCl 3 ) Esquema 13 32

7 El compuesto (1S,2S,1'S,1"S)-6 se obtuvo como un sólido cristalino de color blanco con p.f. = C, un rendimiento del 91%, [α] D = 24.5 (c=1.0, CHCl 3 ). RM 1 H (CDCl 3 /TMS) δ: (m, 20H), 3.6 (m, 4H), (m, 6H), 4.5 (m, 2H), (m, 10H), Espectro 5. RM 13 C (CDCl 3 /TMS) δ: 13.9, 18.8, 24.1, 25.7, 47.9, 61.9, 62.1, 64.6, 128.3, 128.4, 128.8, 137.5, 170.6, Espectro 6. 33

8 Parte II Síntesis de la (1'S,1"S)-,'-bis[(α-metilbencil)-(etilacetato)]-1,2-etanodiamina, (1'S,1"S) Esquema general. 2 Cl Cl 1) 100 C, 18h 2) 60 C, KH -α-3 7 (1'S,1"S)-8 Br a 2 C 3 reflujo 30 hrs Et Et (1'S,1"S)-8 (1'S,1"S)-9 Esquema 14 34

9 2. Síntesis de la (1'S,1"S)-,'-bis-(α-metilbencil)-1,2-etiléndiamina, (1'S,1"S)-8. De acuerdo al procedimiento descrito en la literatura, 22 la -α-metilbencilamina es calentada a 100 C agregando lentamente el 1,2-dicloroetano durante un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se mantiene durante 16 horas a esta temperatura, con agitación constante, posteriormente se disminuye la temperatura a 60 C y se añade una solución saturada de KH. Se lleva la mezcla a temperatura ambiente, se extrae el producto con CH 2 Cl 2 y la fase orgánica se seca con a 2 S 4. Se evapora el disolvente y el exceso de -α-metilbencilamina es destilado en un aparato Kügelrohr a 40 C aproximadamente. El producto es purificado por cromatografía en columna empleando como fase estacionaria gel de sílice y como eluyente la mezcla hexano:acetato de etilo (14:1), el producto se seca a presión reducida. 2 Cl Cl i, ii -α-3 7 (1'S,1"S)-8 Rend. 89% [α] D =-67.5 (c=1.0, CHCl 3 ) i = 100 C por 18 h ii = se lleva a 60 C y se agrega KH Esquema 15 35

10 El compuesto (1'S,1"S)-8 se obtuvo como un líquido aceitoso ligeramente amarillo, con un rendimiento del 89%, [α] D = (c = 1.0, CHCl 3 ). RM 1 H (CDCl 3 /TMS) δ: 1.3 (d, 6H), 2.5 (ancha, 4H), 2.9 (ancha, 2H), 4.2 (c, 2H), (m, 10H). Espectro 7 RM 13 C (CDCl 3 /TMS) δ: 24.1, 49.7, 57.9, 128.1, 126.2, 126.4, 126.6, 126.8, 127.2, 127.4, 127.5, 127.6, 127.7, , 128.0, Espectro 8 36

11 3. Síntesis de la (1'S,1"S)-,'-bis[(α-metilbencil)-(etilacetato)]-1,2-etanodiamina, (1'S,1"S)-9. Se disuelve la diamina (1'S,1"S)-8 y el a 2 C 3 en CH 3 C seco en proporción 1.0:2.2 equivalentes, se eleva la temperatura hasta empezar el reflujo, el cual se mantiene por 15 minutos y se reduce nuevamente a temperatura ambiente. Se agregan lentamente 2.2 equivalentes del bromoacetato de etilo y se vuelve a llevar a reflujo con agitación constante por 30 horas o hasta que desaparezca la materia prima. Se extrae con CH 2 Cl 2 y se seca la fase orgánica con a 2 S 4, el producto es purificado en una columna con gel de sílice empleando hexano:acetato (16:1) y secado a presión reducida. Br 9 (1'S,1"S)-8 i = a 2 C 3, reflujo por 30 h i Et Et (1'S,1"S)-10 Rend. 90% p.f C [α] D =-41.5 (c=1.0, CHCl 3 ) Esquema 16 37

12 El compuesto (1'S,1"S)-10 se obtuvo como cristales blancos con un p.f. = C, un redimiento del 90% y [α] D = (c = 1.0, CHCl 3 ). Espectro 9 RM 1 H (CDCl 3 /TMS) δ: 1.2 (m, 12H), 2.6 (s, 4H), 3.3 (dd, 4H), 4.0 (m, 6H), 7.2 (m, 10H). RM 13 C (CDCl 3 /TMS) δ: 14.2, 18.9, 49.5, 51.8, 59.9, 60.2, 126.4, 127.1, 127.7, 143.9, Espectro 10 38