LEVOSIMENDAN. SIMDAX (Abbott)

Transcripción

1 LEVOSIMENDAN SIMDAX (Abbott) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (C) APARATO CARDIOVASCULAR. - Grupo específico: C01CX. ESTIMULANTES CARDIACOS. Otros. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento a corto plazo de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca crónica grave. Sólo se debe utilizar como terapia añadida en situaciones en las que la terapia convencional con, por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA y digitálicos no es suficiente y cuando es necesario soporte inotrópico. ANTECEDENTES La insuficiencia cardíaca (IC) es un cuadro patológico en el que el corazón es incapaz de mantener un bombeo de sangre adecuado a las necesidades tisulares de cada momento. En la actualidad, las principales causas de insuficiencia cardíaca son la cardiopatía isquémica (casi el 40% de los pacientes ha tenido un infarto de miocardio previo) y la hipertensión arterial. La disminución del bombeo (volumen minuto cardíaco) es responsable de los signos y síntomas de hipoperfusión tisular (músculo esquelético: fatiga, astenia, disminución de la tolerancia al ejercicio; riñón: oliguria; SNC: depresión, desorientación). A su vez, la sangre que no puede ser expulsada durante la sístole cardíaca se acumula retrógradamente en el territorio venoso originando los signos y síntomas de congestión pulmonar (tos, disnea, edema pulmonar) y sistémica (edemas periféricos). La incapacidad para enviar sangre a los tejidos puede ser producida por un fallo de la contractilidad y del vaciamiento ventricular. Es el caso de la insuficiencia cardíaca sistólica, que se caracteriza por un aumento del tamaño cardíaco y de la presión de llenado ventricular y una disminución del volumen latido. Sin embargo, en un 40% de los pacientes con insuficiencia cardíaca la función sistólica es normal y lo que presentan es una alteración de la relajación y de la distensibilidad ventricular; se trata en este caso de insuficiencia cardíaca diastólica, caracterizada por disminución del volumen minuto y signos de congestión pulmonar en presencia de una cavidad ventricular normal. Es más frecuente en hipertensos, ancianos y tras isquemia coronaria. La clasificación más habitualmente utilizada para la insuficiencia cardiaca es la propuesta por la New York Heart Association (NYHA), que establece cuatro clases funcionales. La clase I incluye pacientes con ausencia de síntomas realizando la actividad física habitual. Las clases II-IV incluyen pacientes con una limitación progresivamente creciente de su actividad física (la clase II: síntomas desencadenados por la actividad física habitual, pero no en reposo; IV: síntomas en reposo). La insuficiencia cardíaca es un grave problema sociosanitario, ya que afecta al 0,5-2% de la población, alcanzando el 10% en personas de más de 80 años, y su incidencia sigue aumentando. Representa la causa más frecuente de ingreso hospitalario en personas de más de 65 años, es la principal causa de muerte en la mayoría de las cardiopatías y se calcula que la mortalidad a cinco años es de un 50-60%; sin embargo, la mortalidad anual de los pacientes con IC grave (en clase funcional III-IV), que necesitan tratamiento médico múltiple para controlar sus síntomas, es cercana al 50%. En resumen, la IC es una de las principales causas de morbimortalidad en nuestro medio y su tratamiento conlleva importantes costes (8.500 millones de dólares al año en Estados Unidos). La función ventricular cardiaca depende de la interacción de cuatro factores que regulan el volumen de sangre expulsado por el corazón en un minuto (volumen minuto). Tres de ellos (precarga, postcarga y contractilidad) determinan el volumen de sangre que expulsa el cora-

2 zón con cada latido (volumen latido o de eyección), mientras que la frecuencia cardiaca actúa directamente sobre el volumen minuto. Todos estos factores están regulados por el tono simpático (sistema nervioso autónomo). La precarga es la fuerza que distiende el miocardio relajado y que condiciona el grado de elongación de la célula cardiaca antes de contraerse; se equipara a la presión del ventrículo izquierdo antes de contraerse (presión telediastólica). La postcarga es la resistencia contra la que se contrae el ventrículo, es decir, la fuerza que debe desarrollar el ventrículo para enviar la sangre a las arterias aorta y pulmonar. En la práctica, la postcarga se equipara a las resistencias vasculares periféricas. Dado que la presión arterial es el resultado del producto del volumen minuto por las resistencias vasculares periféricas, un aumento de las resistencias periféricas disminuirá el volumen minuto. En la insuficiencia cardiaca existen mecanismos compensadores que aumentan las resistencias periféricas; este aumento, cuyo objetivo es mantener cifras de presión arterial adecuadas para conservar la perfusión tisular, disminuye, sin embargo, el volumen minuto. En el corazón normal, pequeñas variaciones de la precarga se acompañan de cambios muy importantes del volumen minuto. Por el contrario, en el corazón sano, las variaciones de la poscarga no se acompañan de cambios importantes en el volumen minuto. Sin embargo, en el corazón insuficiente los cambios importantes de la precarga apenas si modifican el volumen minuto. En estas condiciones quien regula el volumen minuto son las variaciones de la poscarga. En el paciente con insuficiencia cardiaca, la activación neurohumoral aumenta las resistencias vasculares sistémicas y disminuye el volumen minuto cardíaco. Esta es la base de la utilización de los fármacos vasodilatadores en la insuficiencia cardiaca. La contractilidad es la capacidad intrínseca de acortamiento de la célula muscular cardiaca y está determinada por la concentración de calcio intracelular libre [Ca 2+ ] i y el tono simpático. La contractilidad cardiaca está deprimida en los pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica que cursa con bajo volumen minuto (por ejemplo: postinfarto de miocardio); sin embargo, en algunos tipos de insuficiencia cardiaca el volumen minuto puede ser normal o estar incluso elevado. La frecuencia cardiaca está controlada por el tono vegetativo. En el miocardio insuficiente aumenta el tono simpático, produciéndose una taquicardia compensadora que intenta mantener el volumen minuto (volumen minuto = volumen sistólico x frecuencia cardiaca). En pacientes con insuficiencia cardiaca se ponen en marcha mecanismos que intentan compensar la reducción del volumen minuto. Aunque a corto plazo estos mecanismos son beneficiosos, a largo plazo suelen ser perjudiciales, ya que aceleran la progresión natural de la IC y disminuyen la supervivencia del paciente. - Dilatación ventricular. La disminución del volumen minuto aumenta la presión telediastólica ventricular (precarga), dilatando el ventrículo. Esta dilatación aumenta la fuerza contráctil y el volumen de eyección para un mismo grado de acortamiento de la fibra cardíaca. Pero en la IC sintomática la curva de función ventricular es plana y el aumento de la precarga no aumenta el volumen de eyección. El aumento de la precarga, además, tiene dos inconvenientes: incrementa la presión capilar pulmonar, facilita los signos de congestión pulmonar (disnea) y aumenta la tensión de la pared ventricular y las demandas miocárdicas de O 2, lo que puede agravar la cardiopatía isquémica. - Hipertrofia ventricular. Cursa con un aumento del volumen de los miocitos cardíacos y de la matriz extracelular. Es un mecanismo compensador que intenta reducir la tensión de la pared ventricular y aumentar la función sistólica. Pero la fibrosis disminuye la distensibilidad ventricular y, dado que el incremento de la masa cardiaca no se acompaña de un aumento paralelo de la perfusión miocárdica, puede producir isquemia miocárdica incluso en ausencia de enfermedad coronaria. Por ello, la hipertrofia constituye un factor de riesgo que aumenta la mortalidad, incluso en pacientes sin signos clínicos de insuficiencia cardiaca. - Activación neurohumoral. Aparece incluso en los pacientes con IC asintomática, predominando los mecanismos que producen vasoconstricción arteriovenosa, retención hidrosalina y efectos proliferativos (tono simpático, sistema renina-angiotensina-aldosterona,

3 vasopresina, endotelinas) sobre los que producen vasodilatación, eliminación de Na+ y agua, y propiedades antiproliferativas (péptidos natriuréticos auriculares, prostaglandinas, dopamina, óxido nítrico). La activación neurohumoral produce vasoconstricción arteriovenosa, que inicialmente intenta mantener unas cifras de presión arterial adecuadas que aseguren la perfusión tisular periférica (aumenta a nivel cerebral y coronario, disminuye a nivel renal) y aumenta la contractilidad y frecuencia cardiaca. Pero a largo plazo, la vasoconstricción aumenta la postcarga y reduce aún más el volumen minuto, la retención hidrosalina facilita los edemas y los signos de congestión pulmonar, el aumento de la frecuencia cardiaca y el aumento de las resistencias vasculares periféricas aumentan las demandas miocárdicas de O 2 y la isquemia cardiaca, que es la principal causa de IC. Es decir, que la activación neurohumoral empeora la función ventricular, acelera la progresión de la IC y aumenta la morbimortalidad del paciente. Los objetivos del tratamiento de la insuficiencia cardiaca son: a) Disminuir los síntomas y aumentar la capacidad funcional del paciente. b) Corregir las alteraciones hemodinámicas y la activación neurohumoral. c) Reducir la morbilidad (visitas al servicio de urgencias, hospitalizaciones) y mejorar la calidad de vida. d) Prevenir o retrasar el deterioro de la función cardiaca y prolongar la vida del paciente. Este último objetivo parece estar ligado directamente a la capacidad de los fármacos para inhibir la activación neurohumoral, pues los fármacos que no la inhiben o la acentúan, aceleran la evolución de la insuficiencia cardíaca y acortan la supervivencia del mismo. El tratamiento de la IC puede realizarse utilizando fármacos (Tabla II) que aumentan la contractilidad (inotrópicos positivos) o que mejoran el rendimiento hemodinámico cardíaco por reducir la precarga (diuréticos, vasodilatadores venosos) y/o la postcarga (vasodilatadores arteriales). A) FÁRMACOS QUE AUMENTAN LA CONTRACTILIDAD CARDÍACA (inotrópicos positivos) a. FÁRMACOS QUE BLOQUEAN LA ATPASA NA + /K + DEPENDIENTE: digoxina. b. FÁRMACOS QUE AUMENTAN LOS NIVELES CELULARES DE AMPC: i. Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina. ii. Inhibidores de fosfodiesterasa III: amrinona, milrinona. B) FÁRMACOS QUE MEJORAN LA FUNCION VENTRICULAR a. REDUCIR LA PRECARGA: i. Diuréticos. 1. Del asa: furosemida, bumetanida, torasemida, piretanida. 2. Tiazidas: hidroclorotiazida, clortalidona, etc. 3. Ahorradores de K + : amilorida, espironolactona, triamtereno. ii. Vasodilatadores venosos: Nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, 5- mononitrato de isosorbida. b. REDUCIR LA POSTCARGA: i. Vasodilatadores arteriovenosos: 1. Por acción directa: nitroprusiato sódico, hidralazina. 2. Bloqueantes de los receptores a 1 -adrenérgicos: doxazosina, etc 3. Inhibidores de la angiotensina convertasa (IECA): captoprilo, enalaprilo, lisinoprilo, etc. 4. Bloqueantes de los receptores AT 1 de la angiotensina: losartán, candersartán, etc. 5. Bloqueantes de los canales de Ca 2+ tipo L: amlodipino, felodipino, nisoldipino, etc. 6. Agonistas dopaminérgicos: ibopamina. Dada la elevada mortalidad del paciente con insuficiencia cardíaca, el objetivo prioritario del tratamiento no es mejorar la sintomatología, sino prolongar la supervivencia. Hasta la fecha sólo los IECA, la asociación hidralazina-dinitrato de isosorbida y algunos betabloqueantes (carvedilol, bisoprolol, metoprolol) han demostrado prolongar la supervivencia del paciente

4 con IC sistólica sintomática. Ello convierte a los IECA en los vasodilatadores de elección y sólo cuando su uso está contraindicado o no se toleran, se suele recurrir a la asociación hidralazina-dinitrato de isosorbida o a un antagonista de los receptores AT 1. De los inotrópicos, sólo la digoxina no altera la mortalidad, mientras que los restantes la aumentan. Figura 1: pauta de tratamiento del paciente con insuficiencia cardiaca En un 40% de pacientes con IC la función sistólica es normal, pero presentan un fallo selectivo de la función diastólica, es decir, de la distensibilidad ventricular, que se asocia a altas concentraciones de calcio libre intracelular [Ca 2+ ] i durante la diástole. Su tratamiento incluye controlar la hipertensión arterial y la cardiopatía isquémica, mantener la frecuencia cardiaca entre latidos/minuto, reducir la congestión venosa pulmonar, acelerar la relajación (fármacos lusitrópicos positivos) e inhibir la hipertrofia y la fibrosis cardíaca. En estos enfermos, los inotrópicos positivos están contraindicados pues aumentan la [Ca 2+ ] i (la digoxina puede administrarse si hay fibrilación auricular) y los diuréticos deben administrarse con mucha precaución, pues el ventrículo de estos pacientes es más rígido y requiere una presión de llenado superior a la normal para generar un volumen de eyección adecuado. Los betabloqueantes, el verapamilo y el diltiazem, fármacos que a priori están contraindicados en el tratamiento de la IC, aceleran la relajación diastólica ventricular, lo que quizás se deba a su capacidad para disminuir la [Ca 2+ ] i y la frecuencia cardiaca (aumentan el tiempo de llenado ventricular diastólico), así como a sus acciones antihipertensivas y antianginosas. Estas acciones explicarían la mejoría de la función diastólica que producen en algunos pacientes con cardiomiopatía hipertrófica, cardiopatía isquémica o hipertensión arterial. Sin embargo, es necesario realizar más estudios antes de recomendar la utilización sistemática de betabloqueantes y/o verapamilo. Los efectos de los nitratos e IECA en los pacientes con IC diastólica no son bien conocidos. Aún así, los nitratos pueden utilizarse en pacientes con angina de pecho y los IECA podrían mejorar la función diastólica ventricular por su capacidad para revertir la hipertrofia y la fibrosis cardíaca. Las medidas a adoptar en la prevención de la insuficiencia cardiaca en pueden ser primarias (reducir los factores de riesgo de la cardiopatía isquémica y la hipertensión arterial) o secundarias (limitar la necrosis cardíaca y el remodelado ventricular postinfarto de miocar-

5 dio). La limitación del área infartada se consigue utilizando fármacos trombolíticos, antiagregantes ácido acetilsalicílico) y anticoagulantes (heparinas, anticoagulantes orales) que permiten mantener la arteria coronaria permeable y aumentan el aporte sanguíneo al área inicialmente infartada. Se entiende por remodelado ventricular al conjunto de cambios en volumen, masa y geometría ventricular que aparecen en los pacientes con un infarto transmural (infarto que atraviesa la pared ventricular desde el epicardio al endocardio). El remodelado ventricular postinfarto de miocardio es un proceso complejo que incluye: a) Adelgazamiento del espesor de la zona infartada que, además, sufre un proceso de expansión debido a la fuerza ejercida por la presión intraventricular. Esta expansión, que aparece en las primeras horas o días después del infarto, constituye un factor de riesgo importante para sufrir complicaciones graves incluyendo rotura cardíaca, formación de aneurismas, insuficiencia cardiaca y muerte. b) Pasadas las primeras semanas, el proceso de expansión se detiene y se produce una alteración de la geometría del ventrículo sano, caracterizada por hipertrofia y posterior dilatación ventricular, que intentan compensar la falta de contractilidad en la zona infartada. El remodelado intenta mantener el volumen minuto cardíaco en respuesta al fallo de la función sistólica ventricular, pero es un factor de mal pronóstico a largo plazo, hasta el extremo de tener un valor predictivo de riesgo de muerte superior al de la severidad de las lesiones coronarias. La administración crónica de un IECA a partir de los primeros días del infarto de miocardio reduce el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo, aumenta la fracción de eyección y previene el proceso de remodelado y la dilatación ventricular progresiva postinfarto de miocardio. El efecto es más llamativo en pacientes con infartos anteriores extensos, fracción de eyección menor del 30% y oclusión coronaria mantenida durante las primeras semanas de evolución, así como presencia de hipertensión arterial. El efecto beneficioso de los IECA es consecuencia de sus acciones vasodilatadoras (reducen la presión intraventricular que facilita la expansión de la escara necrótica), antitróficas (reducen la fibrosis intersticial y perivascular), antiarrítmicas, antiisquémicas (disminuyen las demandas miocárdicas O 2) y cardioprotectoras. ACCIÓN Y MECANISMO Levosimendan es un fármaco con acción dual, estimulante de la contractilidad cardiaca (inotrópica positiva) y vasodilatadora (a este tipo de fármacos se les conoce como inodilatadores ), específicamente desarrollado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca descompensada. Levosimendan ha demostrado que es capaz de producir un aumento dependiente de la dosis en el gasto cardiaco y en el volumen de bombeo, así como una disminución, también dependiente de la dosis, de la presión capilar pulmonar de enclavamiento, de la presión arterial media y de la resistencia periférica total. Su acción inotrópica se basa en la sensibilización hacia el calcio (calcio-sensibilizante) de los miofilamentos cardiacos, mediante la unión selectiva a la troponina C cardiaca, a través de un mecanismo dependiente del calcio. Adicionalmente, el levosimendan tiene una cierta capacidad inhibidora de la fosfodiesterasa III, como amrinona y milrinona, aunque no está claro en qué medida participa este mecanismo en el efecto inotrópico positivo a nivel clínico. La acción inotrópica positiva del levosimendan no requiere ningún incremento de los niveles intracelulares de calcio libre [Ca 2+ ] i, lo cual parece justificar el menor potencial arritmogénico en relación a otros agentes inotrópicos (simpaticomiméticos e inhibidores de la fosfodiesterasa III). Igualmente, y como consecuencia de la ligazón (dependiente del calcio) del levosimendan a la troponina C, el fármaco no prolonga la relajación diastólica de los miocitos, sino que actúa sinérgicamente con los niveles intramiocelulares de calcio, a diferencia de lo que sucede con otros agentes calcio-sensibilizantes. Su acción vasodilatadora se debe a la apertura de los canales de potasio (K + ) dependientes de ATP presentes en la capa muscular lisa de los vasos sanguíneos, provocando la va-

6 sodilatación de las arterias de resistencia sistémicas y coronarias, así como de las venas de capacitancia. Las acciones combinadas del levosimendan son susceptibles de provocar en los pacientes con insuficiencia cardiaca un incremento de la fuerza contráctil y una reducción tanto la precarga como la postcarga, sin afectar la función diastólica. La administración del fármaco mejora la perfusión miocárdica. Todos estos efectos son conseguidos sin incrementar de forma significativa el consumo miocárdico de oxígeno. ASPECTOS MOLECULARES DEL LEVOSIMENDAN Levosimendan es un derivado de tipo piridazinonadinitrilo, que no está relacionado de forma directa, química o farmacológicamente, con otros medicamentos. No obstante, guardo una cierta familiaridad química con la milrinona, un inhibidor de la fosfodiesterasa III, lo cual está en línea con alguna de las propiedades farmacológicas del levosimendan. No obstante, este mecanismo no es considerado como el principal responsable de la actividad terapéutica del medicamento. Por otra parte, la presencia de grupos nitrilo es determinante para la acción vasodilatadora, lo que le aproxima en cierta medida al nitroprusiato, salvando las obvias distancias farmacológicas. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y la seguridad clínicas del levosimendan han sido adecuadamente contrastadas en ensayos clínicos controlados. En pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada, el levosimendan es susceptible de frenar el agravamiento y reducir la mortalidad. La infusión IV del fármaco incrementa de forma significativa el gasto cardiaco y el índice cardiaco, reduciendo la presión de llenado. En un ensayo clínico aleatorizado, doblemente ciego y cruzado sobre 8 pacientes con insuficiencia cardiaca grave (grados III o IV de la NYHA), se estudió la eficiencia miocárdica en los pacientes durante la infusión IV de levosimendan. Los resultados indicaron un incremento del 32% en el gasto cardiaco, debido fundamentalmente a un mayor volumen de embolada. También se observó una significativa reducción de la resistencia vascular coronaria, pulmonar y sistémica. El flujo sanguíneo miocárdico medio aumentó en un 34% (de 0,76 a 1,02 ml/min/g. No se afectó significativamente al consumo miocárdico de oxígeno ni a la eficiencia del ventrículo izquierdo, pero sí se apreció una mejora del 24% en la eficiencia mecánica del ventrículo derecho. En otro ensayo doblemente ciego, controlado con placebo, aleatorizado, multicéntrico y de grupos paralelos, se incluyó a un conjunto de 151 pacientes adultos con insuficiencia cardiaca (grados II a IV NYHA) de origen isquémico. Se administró levosimendan en forma de bolo IV en dosis de 3, 6, 12, 24 o 36 µg/kg, seguido de una infusión IV de 0,05, 0,1, 0,2, 0,4 o 0,6 µg/kg/min, respectivamente. Asimismo, se administró dobutamina (6 µg/kg/min), como comparador activo, en forma abierta. La variable primaria de eficacia fue definida como la proporción de pacientes que, al menos, obtuvieron algunos de los siguientes valores: - Aumento del 15% o superior en el volumen del embolada a las horas. - Reducción del 25% o superior en la presión capilar pulmonar de enclavamiento (y al menos de 4 mm Hg a las h). - Reducción del 50% o superior en la presión capilar pulmonar de enclavamiento durante dos medidas consecutivas. - Aumento del 40% o superior del gasto cardiaco (con un incremento del ritmo cardiaco inferior al 20%). La tasa de respuesta al levosimendan osciló entre un 50% y un 88% (con las dosis inferior y superior, respectivamente), comparados con un 14% con placebo y un 70% con dobutami-

7 na. La incidencia de cefalea fue del 9%, náuseas (5%) e hipotensión (5%), siendo más comunes entre los pacientes tratados con las dosis superiores. En otro ensayo clínico multicéntrico, doblemente ciego, controlado con placebo y aleatorizado (2:1), realizado sobre 146 pacientes con insuficiencia cardiaca grave (clases II-IV de la NYHA), se les administró placebo o levosimendan (0,1-0,4 µg/kg/min) durante 6 horas. El levosimendan produjo un incremento del 28% en el volumen de embolada y del 39% en el índice cardiaco, mientras que el ritmo aumentó sólo un 8% con la máxima dosis. El tratamiento activo produjo reducciones dependientes de la dosis en las presiones capilar pulmonar de enclavamiento, auricular derecha, arterial pulmonar y arterial media, mejorando además los síntomas de disnea y fatiga de los pacientes. Asimismo, en otro ensayo clínico multicéntrico, doblemente ciego y aleatorizado, realizado sobre 203 pacientes con insuficiencia cardiaca grave de origen isquémico o con miocardiopatía dilatada idiopática, se les administró levosimendan (bolo IV de 24 µg/kg, seguido de infusión IV de 0,1-0,2 µg/kg/min) o dobutamina (5-10 µg/kg/min), durante 24 horas. Considerando como criterio primario de eficacia la mejora en más de un 30% en el gasto cardiaco y la reducción simultánea de la presión capilar pulmonar de enclavamiento dela menos un 25%, al final del tratamiento, las tasas de éxito fueron del 28% con levosimendan y del 15% con dobutamina. Considerando sólo la mejora sintomática de la disnea, las respectivas tasa de éxito fueron del 68% y 59%, mientras que para la fatiga fueron del 63% y 47%, respectivamente. La mortalidad por cualquier causa al mes fue del 7,8% con levosimendan y del 17% con dobutamina. ASPECTOS INNOVADORES El levosimendan forma parte de un nuevo tipo de agentes potencialmente útiles en el tratamiento de los cuadros graves de insuficiencia cardiaca, denominados genéricamente inodilatadores, atendiendo a su doble condición de estimulantes de la contractilidad cardiaca (inotrópicos) y de vasodilatadores (reducción de la resistencia vascular). La utilización puntual (sólo se emplea, por el momento en períodos muy cortos) del fármaco en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada es capaz de mejorar rápida y significativamente los principales parámetros hemodinámicos, acompañado de una mejoría de los síntomas (disnea y fatiga, principalmente) e incluso reducir la mortalidad a corto plazo, en comparación con placebo o con dobutamina. Todo ello, con un aceptable perfil e incidencia de efectos adversos, principalmente asociados a la acción vasodilatadora. Un aspecto interesante a destacar es la ausencia de interacciones farmacocinéticas clínicamente importates con otros fármacos potencialmente utilizables en este tipo de pacientes, tales como captoprilo, felodipina, betabloqueantes, digoxina, warfarina, nitratos, etc. Aunque todo este conjunto de características sugiere un cierto nivel de innovación terapéutica, es preciso matizar algunos extremos. Para empezar, los datos disponibles por ahora sobre la influencia de este tratamiento sobre la mortalidad a medio y largo plazo son muy limitados, si bien sugieren que, al menos a seis meses, no parece haber efectos deletéreos sobre la supervivencia en relación al placebo. Por otro lado, no puede olvidarse que se trata de un medicamento destinado sólo para su uso circunstancial en cuadros de descompensación aguda en pacientes insuficiencia cardiaca crónica. Por tanto, su objetivo primario no es reducir la mortalidad a largo plazo sino algo mucho más acuciante, permitir reconducir un cuadro descompensado. Queda por determinar, además, su potencial con relación a otros fármacos con indicaciones similares, como son los inhibidores de la fosfodiesterasa III (milrinona, amrinona), además de la dobutamina (simpaticomimético). Con todo, el levosimendan constituye una nueva opción terapéutica en una indicación muy específica, que plantea un mecanismo relativamente nuevo, aunque dista mucho de ser una aportación relevante para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, en la medida que no afecta a la supervivencia a largo de los pacientes, auténtico reto terapéutico de esta grave e importante patología.

8 VALORACIÓN LEVOSIMENDAN SIMDAX (Abbott) Grupo Terapéutico (ATC): C01CX. ESTIMUALNTES CARDIACOS. Otros Indicaciones autorizadas: Tratamiento a corto plazo de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca crónica grave. Sólo se debe utilizar como terapia añadida en situaciones en las que la terapia convencional con, por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA y digitálicos no es suficiente y cuando es necesario soporte inotrópico. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada. Cabeza de serie de una nueva línea molecular. BIBLIOGRAFÍA - Anónimo. SIMDAX. Ficha técnica. Abbott. Abril Figgitt DP, Gillies PS, Goa KL. Levosimendan. Drugs 2001; 61(5): Gomes UC, Cleland JG. Heart failure update. Eur J Heart Fail 1999; 1(3): Lehtonen LA. Levosimendan: a parenteral calcium -sensitising drug with additional vasodilatory properties. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10(5): Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G, et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36(6): Slawsky MT, Colucci WS, Gottlieb SS, et al. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Study Investigators. Circulation 2000; 102(18): Tamargo J. Insuficiencia cardiaca. En: Farmacología del aparato cardiovascular, riñón y hematología (Módulo 5). Plan Nacional de Formación Continuada en Farmacología y Farmacoterapia. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid, 1999; pp Ukkonen H, Saraste M, Akkila J, et al. Myocardial efficiency during levosimendan infusion in congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 2000; 68(5):