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1 1. DENOMINACIÓN DISTINTIVA: OXATECH 2. DENOMINACIÓN GENÉRICA: Olanzapina INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR AMPLIA IPPA 3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Tabletas Cada tableta contiene: Olanzapina.5 mg...10 mg Excipiente cbp..1 tableta...1 tableta 4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: OXATECH esta indicado para el tratamiento sintomático de los trastornos psicóticos (esquizofrenia). Además, se utiliza solo o en combinación con litio o divalproex para el tratamiento de episodios agudos o mixtos maníacos asociados con trastorno bipolar. OXATECH también se utiliza para la monoterapia de mantenimiento a largo plazo en pacientes con este trastorno. OXATECH está indicado en el tratamiento de la agitación aguda en pacientes con trastorno bipolar o esquizofrenia. La esquizofrenia es el trastorno psicótico más importante que con frecuencia tiene efectos devastadores en diversos aspectos de la vida del paciente y conlleva un alto riesgo de suicidio y otros comportamientos potencialmente mortales. OXATECH ha sido exitosamente utilizado para el tratamiento de la esquizofrenia de inicio infantil en un número limitado de niños y adolescentes. En estudio doble ciego, controlado con placebo de 6 semanas de duración realizado en adolescentes de años de edad con esquizofrenia, se demostró que la Olanzapina es eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia. OXATECH está indicado en el manejo de episodios maníacos agudos. 5. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: OXATECH es un agente antipsicótico derivado de la tienobenzodiazepina. Las acciones de este fármaco, y algunas de las acciones farmacológicas de otros agentes antipsicóticos, los han clasificado como agentes antipsicóticos atípicos o de segunda generación. Al igual que otros antipsicóticos atípicos o de segunda generación (por ejemplo, Aripiprazol, Clozapina, Quetiapina, Risperidona, Ziprasidona), OXATECH produce mínimos efectos adversos extrapiramidales, y es poco probable que cause discinesia tardía con el tratamiento crónico y es eficaz en el tratamiento de los síntomas positivos, negativos, depresivos y las manifestaciones de esquizofrenia.

2 Efectos en el Sistema Nervioso: El mecanismo exacto de acción antipsicótica de OXATECH y otros antipsicóticos atípicos, no ha sido completamente aclarado, pero parece ser más complejo de lo convencional, los antipsicóticos de primera generación pueden implicar antagonismo central de Serotonina tipo 2 (5- hidroxitriptamina [5- HT2A, 5- HT2C]), tipo 3 (5- HT3), y tipo 6 (5- HT6) y receptores de la dopamina. El mecanismo exacto de la acción antimaníaca de OXATECH no está totalmente definido. No obstante, se ha sugerido que la capacidad de OXATECH para bloquear y regular a la baja los receptores 5- HT2A puede jugar un papel en su actividad antimaniaca. Además, la acción estabilizadora del ánimo de OXATECH puede ser causada al menos en parte por el antagonismo de los receptores D2. Se necesitan más estudios para dilucidar con mayor claridad el mecanismo potencial de actividad antimaníaca del fármaco. OXATECH se absorbe bien en el tracto gastrointestinal después de una dosis oral, pero sufre un considerable metabolismo de primer paso. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 5 y 8 horas después de dosis orales y después de 15 a 45 después de una dosis vía intramuscular. OXATECH se une un 93% a las proteínas plasmáticas. Se metaboliza en el hígado, principalmente por glucuronidación directa y por la oxidación mediada por el citocromo P450 isoenzimas CYP1A2, y en menor medida CYP2D6. Los 2 principales metabolitos 10- N- glucurónido y 4'- N- desmetil Olanzapina, parecen estar inactivos. Alrededor del 57% de la dosis se excreta en la orina principalmente como metabolitos y alrededor del 30% aparece en las heces. La vida media de eliminación plasmática ha sido diversamente informada alrededor de 30 a 38 horas; las vidas medias tienden a ser más largas en mujeres que en varones. OXATECH se distribuye en la leche materna. 6. CONTRAINDICACIONES: OXATECH está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco. 7. PRECAUCIONES GENERALES: Deben ser observadas las precauciones asociadas con el uso de estos fármacos, así como los potenciales tóxicos de OXATECH y otros agentes antipsicóticos (acciones antipsicóticas atípicas de fenotiazinas). Cuando OXATECH se utiliza en combinación fija con Fluoxetina, deben considerarse las precauciones habituales y las contraindicaciones asociadas con Fluoxetina, además de las asociadas al tratamiento con OXATECH. Somnolencia: Se produjo somnolencia relacionada con la dosis en el 26% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en comparación con un 15% de los que recibieron placebo, y dio lugar a la supresión del fármaco en el 0.4% de los pacientes en la base de datos previa a la comercialización. Debido a los efectos sedantes y debido a que potencialmente puede alterar el juicio, el pensamiento y las habilidades motoras, los pacientes deben ser advertidos de que OXATECH puede perjudicar su capacidad de realizar actividades que requieran estar en alerta mental o coordinación física (por ejemplo, uso de maquinaria y conducción de un vehículo de motor) hasta el momento razonablemente seguro de que los efectos de OXATECH no los afecte. Convulsiones: Aunque se produjeron convulsiones en alrededor del 0.9% de los pacientes que recibieron

3 Olanzapina por vía oral en ensayos clínicos previos a la comercialización, cabe señalar que los factores de confusión que han contribuido a la aparición de convulsiones estaban presentes en muchos de estos casos. OXATECH se debe administrar con precaución a pacientes con historial de convulsiones, así como en pacientes con condiciones conocidas para bajar el umbral convulsivo (enfermedad de Alzheimer, pacientes geriátricos), y durante la terapia concomitante con fármacos que puedan disminuir el umbral convulsivo. Regulación de la temperatura: Debido a que la interrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central se ha asociado con el uso de antipsicóticos, se recomienda precaución cuando OXATECH se administra en pacientes expuestos a condiciones que puedan contribuir a una elevación de la temperatura corporal central. Estas condiciones incluyen el ejercicio vigoroso, exposición a calor extremo, el uso concomitante de fármacos con actividad anticolinérgica o deshidratación. Los pacientes que reciben OXATECH, deben ser aconsejados para evitar el sobrecalentamiento y la deshidratación. Efectos hepáticos: Debido a que fueron observadas elevaciones clínicamente importantes de ALT (3 o más veces el límite superior del rango normal) en un 2% de los pacientes expuestos a Olanzapina oral en estudios clínicos controlados con placebo, se recomienda que OXATECH se utilice con precaución en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática, en pacientes con condiciones preexistentes asociadas con reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados concomitantemente con fármacos potencialmente hepatotóxicos. Además, se recomienda evaluación periódica las transaminasas en pacientes con enfermedad hepática clínicamente importante. Disfagia: Debido a que se ha presentado dismotilidad esofágica y aspiración que a veces da como resultado la muerte, asociadas al uso de agentes antipsicóticos, OXATECH y otros antipsicóticos deben utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración. La neumonía por aspiración es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad en estado avanzado de Alzheimer. Suicidio: Debido a que la posibilidad de intentos de suicidio es inherente en los pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar, debe existir una supervisión estrecha de los pacientes de alto riesgo durante el tratamiento con OXATECH. Se recomienda que el medicamento sea recetado en la menor cantidad, consistente con el buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis. Pacientes con enfermedad concomitante: Existe experiencia clínica con Olanzapina en pacientes con ciertas enfermedades sistémicas concurrentes limitadas. OXATECH ha mostrado una actividad anticolinérgica in Vitro y pueden estar relacionados con los efectos anticolinérgicos del fármaco el estreñimiento, sequedad de boca y taquicardia, ya que se han producido en los ensayos clínicos previos a la comercialización. Aunque estos efectos adversos no suelen dar lugar a la supresión del fármaco, se indica que OXATECH se debe usar con precaución en pacientes con hipertrofia

4 prostática clínicamente importante, glaucoma de ángulo cerrado, o una historia de íleo paralítico. Olanzapina no ha sido adecuadamente evaluado en pacientes con una historia reciente de infarto de miocardio o enfermedad cardiovascular inestable hasta la fecha, y los pacientes con estas condiciones eran excluidos de los ensayos clínicos previos a la comercialización. Debido al riesgo de hipotensión ortostática asociada con OXATECH, se indica que debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular o con el consumo de alcohol. Debido al potencial de interacciones farmacológicas adversas, se recomienda que los pacientes que recibieron OXATECH comuniquen a su médico si están tomando o piensan tomar cualquier prescripción, incluyendo medicamentos de libre venta (OTC). También se recomienda que a los pacientes se les aconseje evitar el alcohol durante el tratamiento con OXATECH. Síndrome neuroléptico maligno: Se ha informado en pacientes que reciben fármacos antipsicóticos, incluyendo OXATECH, del síndrome neuroléptico maligno (SNM), un síndrome potencialmente mortal que ha requerido suspensión inmediata del fármaco y el tratamiento sintomático intensivo. Si un paciente requiere un tratamiento antipsicótico después de la recuperación del SNM, la reintroducción potencial de la terapia con medicamentos debe ser cuidadosamente considerada. Si se vuelve a introducirse la terapia antipsicótica, en general debe aumentarse la dosis gradualmente, y debe elegirse un agente antipsicótico que no sea que se cree que haya precipitado el SNM. Además, estos pacientes deben ser cuidadosamente controlados debido a las recurrencias del SNM que se han reportado en algunos pacientes. Discinesia tardía: Debido a que el uso de agentes antipsicóticos puede estar asociado con discinesia tardía, que se define como un síndrome potencialmente irreversible, involuntario, con movimientos discinéticos, OXATECH se debe prescribir de una forma en la que sea más probable de se minimice su aparición. El tratamiento crónico con antipsicóticos generalmente debe reservarse para pacientes que sufren de una enfermedad crónica que se sabe responde a los agentes antipsicóticos, y para quienes alternativamente son igualmente eficaces pero potencialmente menos dañinos. En los pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y una duración más corta de tratamiento que produzca una respuesta clínica satisfactoria, y la necesidad de la continuación del tratamiento se debe reevaluar periódicamente. La American Psychiatric Association (APA) recomienda actualmente que los pacientes que reciben fármacos antipsicóticos de segunda generación, sean evaluados clínicamente por movimientos involuntarios anormales, cada 12 meses y que los pacientes considerados de mayor riesgo para discinesia tardía, sean evaluados cada 6 meses. Efectos cardiovasculares: Se ha informado de hipotensión ortostática asociada con mareos, taquicardia y/o síncope, en particular durante el período de ajuste de la dosis inicial en pacientes tratados con Olanzapina. El riesgo de hipotensión ortostática y síncope puede ser minimizado iniciando el tratamiento con una dosis de 5 mg por vía oral una vez al día. Se debe considerar una valoración más gradual a la dosis si se produce hipotensión. Los pacientes deben ser advertidos acerca del riesgo de hipotensión ortostática, especialmente durante el período de ajuste de la dosis inicial

5 y si el fármaco se administra concomitantemente con fármacos o sustancias que pueden potenciar el efecto ortostático de OXATECH, como Diazepam o alcohol. OXATECH se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (por ejemplo, antecedentes de infarto de miocardio o isquemia, daño cardiaco o alteraciones de la conducción), enfermedad cerebrovascular y/u otras condiciones que podrían predisponer a la hipotensión (por ejemplo, deshidratación, hipovolemia, terapia concomitante con antihipertensivos) donde la ocurrencia de síncope, hipotensión, y/o bradicardia podría poner al paciente en alto riesgo. Se afirma también que el fármaco debe utilizarse con precaución en pacientes que reciben otros fármacos que pueden inducir hipotensión, bradicardia, depresión de las vías respiratorias y del SNC. Si se considera el uso de OXATECH en combinación con benzodiazepinas parenterales, deberá evaluarse con cuidado el estado clínico del paciente para la sedación excesiva y depresión cardiorrespiratoria. Hiperglucemia y diabetes mellitus: Debido a que se ha reportado hiperglucemia grave, a veces asociada con cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte en pacientes que reciben ciertos antipsicóticos atípicos, incluido OXATECH, los pacientes con diabetes mellitus preexistente en quienes se inicie un tratamiento con un antipsicótico atípico, deben ser estrechamente vigilados para el deterioro en el control de la glucosa. Quienes tienen factores de riesgo para la diabetes (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares de diabetes) deben someterse a pruebas de glucemia en ayunas al iniciar la terapia y periódicamente a lo largo el tratamiento. Cualquier paciente que desarrolle manifestaciones de hiperglicemia (polidipsia, polifagia, poliuria, debilidad) durante el tratamiento con un antipsicótico atípico debe someterse a pruebas de glucemia en ayunas. En algunos casos, los pacientes que desarrollaron hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos, han requerido tratamiento contra la diabetes a pesar de la suspensión del fármaco sospechoso. En otros casos, la hiperglucemia se resuelve con la supresión de los antipsicóticos o con continuidad tanto del fármaco sospechoso y el inicio de antidiabéticos. Varios expertos han formulado recomendaciones adicionales para el manejo de la diabetes, como valorar riesgos en los pacientes que recibieron antipsicóticos atípicos, los cuales incluyen las primeras medidas de detección y la supervisión periódica (por ejemplo, la determinación de los factores de riesgo de la diabetes, la determinación con IMC peso y talla; circunferencia de la cintura, presión arterial, glucosa en sangre en ayunas, hemoglobina A1c [Hba1c]; perfil lipídico en ayunas), así como prestación de la educación del paciente y la derivación a médicos experimentados en el tratamiento de la diabetes, en su caso. Aunque algunos médicos establecen el cambio de un agente antipsicótico atípico a otro, en pacientes con un aumento sustancial de peso (igual o superior al 5% de su masa corporal) o diabéticos que desarrollen empeoramiento de glucemia o dislipidemia en cualquier momento durante la terapia, es controvertido debido a que el riesgo de desarrollar diabetes asociado con el uso de antipsicóticos atípicos, continua sin establecerse. Muchos médicos consideran la eficacia antipsicótica como un factor importante al tomar decisiones de tratamiento y sugieren que los efectos perjudiciales deben pasar a un régimen de tratamiento benéfico, además de considerar cualquier desarrollo potencial de una exacerbación o condición médica (por ejemplo, diabetes). La decisión de modificar la terapia con medicamentos debe hacerse en forma individual, sopesando los riesgos y beneficios potenciales del fármaco en cada paciente.

6 Precauciones geriátricas. Aunque la experiencia clínica en pacientes con esquizofrenia generalmente no ha revelado diferencias en la seguridad de Olanzapina, puede ser recomendable en algunos pacientes geriátricos la utilización de dosis iniciales más bajas y una titulación más lenta durante el intervalo de dosificación inicial. Estudios en pacientes con psicosis relacionada con demencia, han sugerido que puede haber un perfil de tolerabilidad diferente en pacientes de 65 años de edad o más con esta enfermedad en comparación con los pacientes más jóvenes con esquizofrenia. Pacientes geriátricos con demencia relativa a psicosis que reciben antipsicóticos atípicos, como OXATECH, parecen estar en un aumento de riesgo de muerte en comparación con aquellos que recibieron placebo. Algunos médicos recomiendan considerar cuidadosamente los riesgos potenciales, beneficios terapéuticos y las necesidades individuales de los pacientes antes de la prescripción de OXATECH y otros antipsicóticos atípicos para el manejo de problemas de conducta asociados con la enfermedad de Alzheimer. Si un médico decide tratar a los pacientes geriátricos con psicosis relacionada con demencia con OXATECH, se recomienda precaución y la obtención de información adicional sobre el uso de agentes antipsicóticos en el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia. 8. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Hasta la fecha, la experiencia ha sido limitada con la administración de Olanzapina durante el embarazo; no se han realizado pruebas alentadoras ni se han revelado riesgos teratogénicos obvios. Sin embargo, deben ser evaluados casos adicionales de exposición a Olanzapina durante el embarazo para determinar completamente la seguridad relativa de Olanzapina y otros antipsicóticos cuando son administrados durante el embarazo. Se afirma que ha habido siete embarazos notificados durante los ensayos clínicos con Olanzapina, incluyendo 2 que resultan en parto normal, un resultado de muerte neonatal debida a un defecto cardiovascular, 3 abortos terapéuticos, así como un aborto espontáneo. El fabricante y algunos médicos afirman que no existen estudios adecuados y bien controlados hasta la fecha con Olanzapina en mujeres embarazadas, y el medicamento debe ser usado durante el embarazo sólo cuando los beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto. Las mujeres deben comunicar a su médico si están embarazadas o planean quedar embarazadas durante el tratamiento con el fármaco. Lactancia: OXATECH Se distribuye en la leche materna. La media recibida por un niño se estima en alrededor de 1.8% de la dosis. Se recomienda que las mujeres que reciban OXATECH supriman la lactancia. 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El perfil de efectos adversos de OXATECH, en general es similar al de otros antipsicóticos atípicos de segunda generación (por ejemplo, aripiprazol, clozapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona). Aunque OXATECH difiere químicamente de las fenotiazinas, el fármaco también puede ser capaz de producir muchas de las manifestaciones tóxicas de los derivados de la fenotiazina. Entre los efectos adversos de OXATECH, otros antipsicóticos atípicos y las fenotiazinas son numerosos y pueden afectar a casi todos los sistemas de órganos. En estudios

7 controlados, los efectos adversos más comunes que ocurren con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral para la esquizofrenia o manía bipolar, a comparación de aquellos que recibieron placebo incluyeron efectos del sistema nervioso central y autónomo como somnolencia, astenia, sequedad de boca, mareos, temblor, trastornos de la personalidad y acatisia, efectos cardiovasculares tales como: hipotensión postural, efectos gastrointestinales tales como el estreñimiento, dispepsia y aumento del apetito y peso. No hay clara relación entre la incidencia de eventos adversos y la dosis en pacientes que reciben Olanzapina por vía oral para la esquizofrenia en ensayos controlados con placebo, a excepción de determinados síntomas extrapiramidales, astenia, sequedad de boca, náuseas, somnolencia y temblor. La interrupción del tratamiento con Olanzapina fue requerida en el 5% de los pacientes con esquizofrenia frente al 6% para el placebo en ensayos clínicos controlados, sin embargo, la interrupción a causa del aumento de las concentraciones de ALT (SGPT) se requería en el 2% de los tratados con Olanzapina en los pacientes comparados con los que recibieron placebo, y este efecto adverso fue considerado ser relacionado con el fármaco. Las tasas de interrupción fueron similares entre Olanzapina y placebo en los ensayos controlados de Olanzapina por vía oral para la manía bipolar (2% para la Olanzapina y 2% para el placebo). Los efectos adversos que ocurren en el 5% o más de los pacientes con esquizofrenia que reciben Olanzapina oral en los estudios clínicos a corto plazo y con una incidencia de al menos dos veces la del placebo incluyeron mareos (11%), estreñimiento (9%), trastorno de la personalidad (es decir, comportamiento agresivo (8%), aumento de peso (6%), hipotensión postural (5%), y acatisia (5%). Los efectos adversos que ocurren en el 6% o más de los pacientes con manía aguda asociada a Olanzapina oral en el trastorno bipolar, que reciben en los estudios clínicos y con una incidencia de al menos dos veces la del placebo incluyeron somnolencia (35%), sequedad de boca (22%), mareo (18%), astenia (15%), estreñimiento (11%), dispepsia (11%), aumento del apetito (6%), y temblor (6%). Cuando Olanzapina oral fue estudiado en conjunto con litio o divalproex sódico para el tratamiento de la manía aguda asociada al trastorno bipolar, los efectos adversos ocurren en el 5% o más de pacientes en estudios clínicos y con una incidencia de al menos dos veces la del placebo, incluyeron boca seca (32%), aumento de peso (26%), aumento del apetito (24%), mareos (14%), dolor de espalda (8%) constipación (8%), trastornos del lenguaje (7%), aumento de la salivación (6%), amnesia (5%) y parestesia (5%). Efectos del Sistema Nervioso: Convulsiones: Las convulsiones se produjeron en aproximadamente el 0.9% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en ensayos clínicos controlados previos a la comercialización durante la prueba. Factores de confusión que puede haber contribuido a la aparición de convulsiones, estaban presentes en muchos de estos casos. Estados mioclónicos, presuntamente ocurrieron poco después del comienzo de Olanzapina en un paciente con probable demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer), quien al mismo tiempo recibe Citalopram y donepezil, sacudidas mioclónicas en este paciente coincidieron con cambios en el EEG indicativos de actividad convulsiva (picos y polipunta/complejos de onda), y las convulsiones desaparecen tras la supresión de Olanzapina. Un ataque de nueva aparición se produjo en una paciente adulto femenino en la adición de quetiapina para el tratamiento de mantenimiento con Olanzapina y tras la supresión de la terapia de Clonazepam. Además, una aparente disminución del umbral de convulsiones ocurre en por lo menos 2 pacientes epilépticos que experimentaron ataques, y se incrementó actividad una vez iniciado el tratamiento con Olanzapina, que se resolvió en la

8 supresión del fármaco. Un estado epiléptico grave, también ha sido reportado en un paciente que había recibido tratamiento con Olanzapina durante 5 meses. OXATECH debe ser administrado con precaución a pacientes con un historial de convulsiones, con las condiciones conocidas para bajar el umbral convulsivo (por ejemplo, en pacientes geriátricos y con Alzheimer), y durante la terapia concomitante con medicamentos que pueden bajar el umbral convulsivo. Las reacciones extrapiramidales Al igual que otros antipsicóticos atípicos, OXATECH tienen un bajo potencial de causar ciertos efectos adversos extrapiramidales (por ejemplo, distonías). Resultados de ensayos clínicos controlados sugieren que las reacciones extrapiramidales asociadas al tratamiento con Olanzapina dependen de la dosis. Se informo temblor en un 4% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral, además se produjo acatisia en torno al 3% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral, se produjo hipertonía en aproximadamente el 3% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en ensayos clinicos controlados a corto plazo. Se han reportado Acinesia y rigidez en menos del 1% de los pacientes, los cuales no han sido definitivamente atribuidas al fármaco. Se han informado Crisis oculógiras también se han informado en un paciente que recibió Olanzapina, litio y Paroxetina al mismo tiempo. Síndrome neuroléptico maligno: El síndrome neuroléptico maligno (SNM), un complejo de síntomas potencialmente fatales, se ha informado en pacientes que reciben fármacos antipsicóticos, incluyendo Olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia general, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso, presión arterial, taquicardia, diaforesis y arritmias cardíacas). Los signos adicionales de SNM pueden incluir un aumento en suero de la creatinaquinasa (CK, creatina fosfoquinasa, CPK), mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. SNM atribuible a la terapia con Olanzapina, solo ha sido reportado en algunos pacientes, y también se han notificado casos de SNM en los pacientes tratados con Olanzapina que reciben concomitantemente otros fármacos, incluyendo agentes antipsicóticos, antidepresivos, litio o Valproato. Reacciones extrapiramidales: Estuvieron presentes en aproximadamente dos tercios de los pacientes tratados con Olanzapina diagnosticados con SNM. Presentaciones atípicas de SNM (ausencia de rigidez o disminuida, presentando como fiebre de origen desconocido) y presentaciones menos graves de SNM también se han reportado en algunos pacientes tratados con Olanzapina o otros antipsicóticos atípicos. La evaluación diagnóstica de pacientes con SNM es complicada. Para llegar a un diagnóstico de enfermedades graves (por ejemplo, neumonía, infección sistémica) no tratadas o tratadas inadecuadamente, deben ser excluidos los signos y síntomas extrapiramidales. Por otra parte, las características clínicas del SNM y de la serotonina a veces se superponen, y se ha sugerido que estos dos síndromes pueden compartir determinados mecanismos fisiopatológicos subyacentes. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial, incluyen toxicidad por anticolinérgicos, insolación, fiebre por fármacos y la patología primaria del SNC. El manejo del SNM debe incluir la supresión inmediata de los agentes antipsicóticos y otros fármacos no se consideran esenciales para la terapia concomitante, el tratamiento sintomático intensivo, la vigilancia médica y el tratamiento de cualquier problema grave concomitante para tratamientos específicos que estén disponibles. En este momento existe un tratamiento

9 específico farmacológico para la SNM, aunque Dantroleno, Bromocriptina, Amantadina y Benzodiacepinas se han utilizado en un número limitado de pacientes. Si un paciente requiere tratamiento antipsicótico después de la recuperación del SNM, la reintroducción potencial de la terapia con fármacos después de varias semanas debe ser considerada cuidadosamente. Si la terapia antipsicótica se vuelve a introducir, en general la dosis debe aumentarse gradualmente y un agente antipsicótico que no sea el agente que se cree que ha precipitado el SNM, debe elegirse. Por otra parte, estos pacientes deben ser cuidadosamente controlados desde las recidivas de SNM que han sido reportados en algunos pacientes. Discinesia tardía: El uso de antipsicóticos puede estar asociado con la discinesia tardía, un síndrome de movimientos potencialmente irreversibles, involuntarios, discinéticos. Aunque la incidencia de la discinesia tardía parece ser mayor entre los pacientes geriátricos, especialmente mujeres, no es posible predecir de forma fiable al principio de la terapia antipsicótica que los pacientes son propensos a desarrollar este síndrome. La discinesia tardía se ha reportado en menos del 1% de los pacientes. Aunque se indica que aún se desconoce si los agentes antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía, la evidencia disponible sugiere que el riesgo parece ser sustancialmente menor con los antipsicóticos de segunda generación, incluyendo Olanzapina, que con los antipsicóticos de primera generación convencionales. Análisis realizados a partir de ensayos controlados a largo plazo, han encontrado un riesgo aproximadamente 12 veces menor de discinesia tardía en el tratamiento con OXATECH en comparación con el tratamiento con Haloperidol. Además, la estabilización de, o la mejora en la discinesia tardía asociada con los antipsicóticos convencionales se ha informado en algunos pacientes cuando han sido cambiados a la terapia antipsicótica de segunda generación, incluyendo Olanzapina. Sin embargo, un aumento transitorio en los movimientos discinéticos (a veces conocido como disquinesia retirada- emergente) en ocasiones puede ocurrir cuando un paciente se cambia de un agente antipsicótico de primera generación a uno de segunda generación, o al reducir la dosis de un agente antipsicótico. El riesgo de desarrollar discinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible, se cree que aumentará a medida que la duración del tratamiento y la dosis total acumulada de los fármacos antipsicóticos se administren a los pacientes. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque con mucha menor frecuencia, tras períodos de tratamiento relativamente breve en dosis bajas. No se conoce ningún tratamiento para los casos establecidos de discinesia tardía, aunque el síndrome puede remitir parcial o totalmente, si el tratamiento antipsicótico se suspende. Sin embargo, la terapia antipsicótica puede suprimir o parcialmente suprimir los signos y síntomas del síndrome y posiblemente puede enmascarar el proceso subyacente. El efecto que la supresión sintomática tiene sobre la evolución a largo plazo de la discinesia tardía es desconocido. También hay evidencia de que la administración de vitamina E puede reducir el riesgo del desarrollo de la discinesia tardía. Por lo tanto, la Asociación Americana de Psiquiatría (APA) actualmente establece que a los pacientes que reciben fármacos antipsicóticos, se les puede aconsejar tomar 400 a 800 unidades de vitamina E diariamente para la profilaxis. OXATECH debe ser prescrito de una manera en la cual sea más probable que se minimice la aparición de la discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico en general se debe reservar para pacientes que sufren de una enfermedad crónica que se sabe que responde a los agentes antipsicóticos, y para quienes consiguen la misma eficacia pero con tratamientos potencialmente menos nocivos que no están disponibles o apropiados. En los pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y el menor

10 tiempo de tratamiento que produzca una respuesta clínica satisfactoria y la necesidad de continuar el tratamiento se debe reevaluar periódicamente. La APA actual, recomienda que todos los pacientes que reciben fármacos antipsicóticos de segunda generación sean evaluados clínicamente por movimientos involuntarios anormales cada 12 meses y que los pacientes considerados de mayor riesgo para la discinesia tardía, sean evaluados cada 6 meses. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente que está recibiendo OXATECH, debe considerarse la supresión del fármaco o una reducción en la dosis. Sin embargo, algunos pacientes pueden necesitar tratamiento con OXATECH u otro agente antipsicótico a pesar la presencia del síndrome. Otros efectos sobre el sistema nervioso, somnolencia o sedación que por lo general parecen ser moderados en gravedad, comparados con otro agente antipsicótico y relacionados con la dosis, es uno de los efectos más comunes de Olanzapina, que ocurre en aproximadamente el 29% de los pacientes que utilizaron Olanzapina oral en ensayos clínicos controlados. Somnolencia asociada con OXATECH y otros antipsicóticos, en general es más pronunciada al principio del tratamiento, ya que la mayoría de los pacientes desarrollan cierta tolerancia a los efectos sedantes con una administración continua. A pesar de que la sedación puede tener ventajas terapéuticas en algunos casos, la persistencia de somnolencia durante el día y el incremento de las horas de sueño, puede llegar a ser molesto en algunos pacientes y requieren una dosis más baja o su administración por la noche. Se produjo insomnio en un 12%, mareos en alrededor del 11%, astenia en el 10%, y trastornos de la marcha en un 6% de los pacientes que recibieron Olanzapina oral en ensayos clínicos controlados a corto plazo. La incidencia de astenia parece estar relacionada con la dosis. Además, se informa deterioro articular en un 2% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral a corto plazo en ensayos clínicos controlados. Sueños anormales, amnesia, ideas delirantes, labilidad emocional, euforia, reacción maniaca, parestesia y reacción esquizofrénica, cada uno ha sido reportado en al menos 1% los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral. Sin embargo, una relación causal con el medicamento no ha sido establecida. El mal uso de alcohol, reacción antisocial, ataxia, Estimulación del SNC, delirio, demencia y despersonalización, se han reportado en menos del 1% de los pacientes; estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos a la droga. Disartria, parálisis facial, hipoestesia, hipocinesia, hipotonía, falta de coordinación, aumento o disminución de la libido, migraña, síntomas obsesivo- compulsivos, fobias, somatización, uso indebido y estimulante se han reportado en menos del 1% de los pacientes que recibieron por vía oral Olanzapina, estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos al fármaco. Aunque una relación causal no ha sido establecida, estupor, tartamudez, vértigo y síndrome de abstinencia, también se han descrito hasta en un 1% de los pacientes que recibieron por vía oral Olanzapina Parestesia peribucal, coma, encefalopatía, neuralgia, neuropatía, nistagmo, parálisis, intento de suicidio, hemorragia subaracnoidea y mal uso del tabaco, se han reportado en menos del 0,1% de los pacientes que recibieron por vía oral Olanzapina. Sin embargo, una relación causal con el fármaco no se ha establecido claramente. Efectos cardiovasculares: Efectos hemodinámicas: OXATECH puede producir hipotensión ortostática que puede estar asociada con mareos, taquicardia y en algunos pacientes síncope, especialmente durante el período inicial de ajuste de la dosis. En ensayos clínicos controlados a corto plazo de Olanzapina por vía oral, se produjeron hipotensión postural y taquicardia en aproximadamente el 3% y la hipertensión se produjo en aproximadamente el 2% de los pacientes.

11 Además, la hipotensión ha sido reportada en por lo menos el 1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en ensayos clínicos controlados a corto plazo. Bradicardia, insuficiencia cardiaca congestiva y vasodilatación, se han reportado en menos del 1% de los pacientes, estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos a la droga. Estos efectos probablemente se deban a la actividad de bloqueo α1- adrenérgica del fármaco. Efectos ECG: Análisis combinados de ensayos clínicos controlados, no revelaron diferencias estadísticamente significativas en la proporción de pacientes tratados con Olanzapina experimentando cambios ECG potencialmente importantes, incluyendo los intervalos QT, QT, y los intervalos PR. Olanzapina se asoció con un incremento medio de la frecuencia cardiaca de 2,4 latidos por minuto en comparación con ningún cambio entre los pacientes con placebo en ensayos clínicos controlados. Se indica que hay una ligera tendencia a causar taquicardia que puede estar relacionada con el potencial de Olanzapina para inducir cambios ortostáticos de la presión arterial. Al igual que algunos agentes antipsicóticos, Olanzapina se ha asociado con una prolongación del intervalo QTc en algunos pacientes y hay evidencia de que dosis más altas pueden aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc, sin embargo, la relevancia clínica de estos hallazgos todavía esta por determinar. Otros efectos cardiovasculares a corto plazo, en los ensayos clínicos controlados de Olanzapina por vía oral, reportan dolor en el pecho en aproximadamente el 3% de los pacientes. La fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, paro cardíaco, hemorragia, palidez, palpitaciones, y extrasístoles ventriculares se han reportado en menos del 1% de los pacientes, estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos al fármaco. Aunque una relación causal no ha sido establecida, la arteritis y la insuficiencia cardiaca, se han reportado en menos del 0.1% de los pacientes que recibieron Olanzapina. Por otra parte, efectos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar y trombosis venosa profunda, han sido reportados en pacientes tratados con Olanzapina durante la vigilancia post- comercialización. Efectos hepáticos: Durante los ensayos clínicos previos a la comercialización, la terapia con Olanzapina se asoció con elevaciones asintomáticas en las concentraciones de aminotransferasas séricas (transaminasas), incluyendo elevación de las concentraciones séricas de ALT (SGPT), AST (SGOT), y γ- glutamiltransferasa (GGT). Se observaron aumentos clínicamente importantes ALT (3 o más veces el límite superior del rango normal) en el 2% (6 de 243) de pacientes expuestos a Olanzapina en estudios clínicos controlados con placebo, ninguno de estos pacientes experimentaron ictericia. En 2 de estos pacientes, las transaminasas disminuyeron hacia los valores normales a pesar de descontinuar el tratamiento y en 2 pacientes la disminución de las transaminasas en la supresión de la terapia con Olanzapina. En los 2 pacientes restantes, un paciente, que era seropositivo para la hepatitis C, elevaciones persistentes de las transaminasas se mostraron durante 4 meses después de la interrupción de la terapia, y otros pacientes presentaban insuficiencia a continuación para determinar si la elevación de las transaminasas fue normalizada. Dentro de la base de datos previa a la comercialización mayor, en alrededor de 2400 pacientes con los valores basales de ALT de 90 UI/l o menos, la incidencia de elevación de SGPT fue superior a 200 UI/l 2% (50 de 2381 pacientes). Ninguno de estos pacientes experimentaron ictericia u otros síntomas atribuibles a la insuficiencia hepática, y en la mayoría había cambios transitorios que tendían a normalizar mientras que la terapia con Olanzapina fue continuada.

12 Entre 2500 pacientes que recibieron Olanzapina oral en ensayos clínicos, aproximadamente el 9% de los pacientes experimentaron elevaciones transitorias de niveles séricos de transaminasas, generalmente dentro de 1-2 semanas siguientes al inicio de la terapia, y la mediana de tiempo hasta niveles máximos en estos pacientes fue de aproximadamente 4 semanas, la terapia con Olanzapina se interrumpió en torno al 1% (23 de 2500) de los pacientes debido a la elevación de las transaminasas. Hepatitis: La Hepatitis raramente ha sido reportada en la experiencia post- comercialización, así como casos muy raros de lesión hepática colestásica o mixta. Además, se han informado depósitos de grasa en el hígado en menos del 0.1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en ensayos clínicos a corto plazo, aunque una relación causal con el medicamento aún está por establecerse. Efectos endocrinos y metabólicos: Aumento de Peso: al igual que algunos antipsicóticos convencionales (primera generación) y atípicos (de segunda generación), la terapia con OXATECH puede causar aumento de peso. En estudios controlados con placebo de una duración de 6 semanas, la ganancia de peso en aproximadamente el 6% los pacientes que recibieron OXATECH por vía oral y aumento del apetito ocurrió en el 3% de los pacientes tomando Olanzapina oral en ensayos controlados a corto plazo. Los pacientes que recibieron Olanzapina para 6- semanas, en los estudios controlados con placebo ganaron una media de 2.8 kg en comparación con una pérdida media de 0.4 kg en comparación con los que recibieron placebo, y el 29% de los pacientes tratados con Olanzapina adquieren mas del 7% de su peso inicial, frente al 3% de quienes recibieron placebo. Los pacientes con un bajo índice de masa corporal (IMC) en estos estudios parecen ser más susceptibles a aumento de peso inducido por Olanzapina, aunque el aumento de peso fue sustancialmente mayor en los 3 grupos en comparación con el placebo. Durante la continuación a largo plazo el tratamiento con Olanzapina, el 56% de los pacientes tratados con Olanzapina ganaron más de 7% de su peso inicial, el aumento de peso promedio observado durante el tratamiento a largo plazo fue de 5.4 kg. Aunque el mecanismo exacto (s) aún no se establece claramente, el aumento de peso puede ser provocado en parte por efectos bloqueadores serotoninergicos, histaminérgicos y adrenérgicos. El aumento de peso ha sido reportado como un problema para algunos pacientes durante el tratamiento a largo plazo con antipsicóticos atípicos, OXATECH y clozapina en particular pueden ser una causa importante de falta de cumplimiento ambulatorio. Algunos médicos sugieren ejercicio físico regular y asesoramiento nutricional en la prevención y tratamiento de ganancia de peso asociada con estos fármacos. En este momento hay tratamientos farmacológicos bien establecidos para el aumento de peso inducido por agentes antipsicóticos, sin embargo, una serie de drogas, incluyendo amantadina, bupropión, antagonistas de los receptores de histamina H2 (nizatidina) orlistat, metformina, sibutramina, y el topiramato, se han utilizado con éxito limitado hasta la fecha. Debido a que el riesgo potencial de efectos adversos en pacientes que reciben estos medicamentos puede compensan sus posibles efectos para perder peso que en algunos casos, el uso rutinario de la terapia farmacológica no se recomienda por la mayoría de los clínicos, aunque los pacientes individuales se pueden beneficiar.

13 Se necesitan estudios adicionales controlados para determinar con mayor claridad el manejo óptimo de la ganancia de peso asociada a antipsicóticos durante el tratamiento a largo plazo con estos fármacos. Hiperglucemia y diabetes mellitus: Hiperglucemia grave, a veces asociada con cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte, Se ha informado en pacientes que reciben ciertos agentes antipsicóticos atípicos, incluyendo OXATECH. Debido a que existen factores de confusión como un mayor riesgo del incremento basal de diabetes mellitus en los pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en la población general hacen que sea difícil establecer con certeza la relación entre el uso de agentes en esta clase de fármacos y anormalidades en la glucosa, estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo de efectos adversos relacionados con hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos incluidos en los estudios (por ejemplo, Olanzapina, clozapina, quetiapina, risperidona). La estimación exacta de riesgo para eventos adversos relacionados con hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos en la actualidad no está disponible. Mientras que alguna evidencia sugiere que el riesgo para la diabetes puede ser mayor con algunos antipsicóticos atípicos (OXATECH, clozapina) que con otros (quetiapina, risperidona) en la clase, los datos disponibles son contradictorios e insuficientes para proporcionar estimaciones fiables del riesgo relativo asociado con el uso de los antipsicóticos atípicos diferentes. La diabetes mellitus se ha reportado en menos del 1% de los pacientes y acidosis diabética se ha reportado en menos del 0.1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en ensayos clínicos controlados a corto plazo. Hiperlipidemia: Al igual que con algunos agentes antipsicóticos, en especial la clozapina, la terapia con OXATECH se ha asociado con hiperlipidemia, incluyendo elevación de triglicéridos en suero y las concentraciones de colesterol. En los ensayos clínicos en pacientes tratados con OXATECH con concentraciones de triglicéridos aleatoria de menos de 150 mg/dl al inicio del estudio, el 0,5% de los pacientes experimentan concentraciones de triglicéridos de 500 mg/dl o más en cualquier momento, y severamente las concentraciones de triglicéridos de 1000 mg/ dl o más se han reportado raramente durante la vigilancia post- comercialización. Durante el mismo ensayo, los pacientes tratados con Olanzapina experimentaron un aumento medio de 20 mg/dl en concentraciones de triglicéridos desde un valor basal medio de 175 mg/dl. En ensayos controlados con placebo, los pacientes tratados con Olanzapina muestran al azar concentraciones de colesterol de menos de 200 mg/dl basal, y concentraciones de colesterol de 240 mg/dl o más en cualquier momento durante las pruebas con mayor frecuencia que aquellos que recibieron placebo (aproximadamente un 4% y 2% de los pacientes, respectivamente). En estos ensayos, los pacientes tratados con Olanzapina tuvieron un incremento promedio de 0.4 mg/dl en las concentraciones de colesterol en suero, mientras que los que recibieron placebo tuvieron una disminución promedio de 4.6 mg/dl, tanto desde un valor basal medio de 203 mg/dl. Hipercolesterolemia e hiperlipidemia se han reportado en menos del 1% de los pacientes tomando Olanzapina oral en ensayos a corto plazo. Además, la concentración del colesterol de 240 mg/dl o más se ha reportado raramente durante la vigilancia post- comercialización. Aunque el fabricante no recomienda actualmente la vigilancia rutinaria de los parámetros lipídicos en pacientes tratados con Olanzapina, la APA recomienda un panel de lípidos basales en todos los pacientes con esquizofrenia y recomienda que se repita al menos cada 5 años.

14 Además, algunos médicos recomiendan que los perfiles de lípidos puedan ser controlados al inicio del estudio y periódicamente (Cada 3-6 meses) en todos los pacientes que reciben terapia a largo plazo con agentes antipsicóticos atípicos. Existe una evidencia de un estudio en individuos con riesgo de hiperlipidemia, y en pacientes que reciben antipsicóticos atípicos pueden minimizarse o evitarse mediante un control estricto, tratamiento dietético, y actividad física adecuada. En pacientes que desarrollan hiperlipidemia persistente y clínicamente importante durante el tratamiento con OXATECH, sin medicamentos y terapias medidas (por ejemplo, el manejo de la dieta, control de peso, un programa adecuado de bienestar físico) y el tratamiento farmacológico (por ejemplo, agentes hipolipemiantes) pueden ser útiles. Podría examinarse también la posibilidad de cambiar a un agente antipsicótico que es alternativa con menor frecuencia asociada con la hiperlipidemia (como aripiprazol, risperidona o ziprasidona). Hiperprolactinemia: Al igual que con otros fármacos que antagonizan los receptores de dopamina D2, OXATECH puede elevar las concentraciones séricas de prolactina, y una ligera elevación puede persistir durante su administración crónica. Sin embargo, a diferencia de antipsicóticos convencionales (primera generación) y similares a muchos otros agentes antipsicóticos atípicos, la terapia con Olanzapina en dosis habitual, generalmente produce elevaciones leves y transitorias en el suero de las concentraciones de prolactina en el ser humano. Se ha sugerido que el efecto transitorio de antipsicóticos atípicos en la prolactina puede deberse a que estos medicamentos parecen disociarse de los receptores de la dopamina más rápidamente que los agentes antipsicóticos convencionales. Olanzapina es considerado por muchos expertos como bajo en su potencial para inducción de hiperprolactinemia, y se ha recomendado junto con otros ahorradores de prolactina entre los antipsicóticos atípicos (por ejemplo, el aripiprazol, clozapina, quetiapina, ziprasidona) en pacientes con esquizofrenia que están en riesgo de hiperprolactinemia. Aunque los trastornos clínicos tales como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia se han asociado con elevar la prolactina, la importancia clínica de las concentraciones de prolactina Se desconoce en la mayoría de los pacientes. Al igual que otros medicamentos que aumentan la prolactina, un aumento de neoplasias en glándula mamaria se observó con Olanzapina en estudios de carcinogenicidad realizados en ratones y ratas. Sin embargo, ni en estudios clínicos y epidemiológicos se ha demostrado una asociación entre la administración crónica de antagonistas de la dopamina y la formación de tumores en los seres humanos, la evidencia disponible se considera demasiado limitada para ser concluyente. En pacientes que presentan elevadas las concentraciones de prolactina durante el tratamiento con antipsicóticos, algunos médicos recomiendan reducir la dosis del antipsicótico actual o cambiar a un antipsicótico ahorrador de prolactina. Los Agonistas del receptor de dopamina (por ejemplo, bromocriptina) también pueden ser útiles y la terapia de reemplazo de estrógeno puede ser considerada en pacientes de sexo femenino. Otros efectos endocrinos y metabólicos como edema periférico, han sido reportados en aproximadamente el 3% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en los ensayos clínicos a corto plazo. Acidosis, aumento de las concentraciones de fosfatasa alcalina sérica, bilirrubinemia, deshidratación, hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia, edema de extremidades inferiores y edema de la extremidad superior, se han reportado en menos del 1% los pacientes que recibieron Olanzapina en ensayos a corto plazo, sin embargo, sigue siendo necesario que se establezca una relación causal. Se ha reportado Bocio, gota, hiperpotasemia, hipernatremia, hipoproteinemia, cetosis e intoxicación en menos del 0.1% de los pacientes con Olanzapina oral, estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos a la droga.

15 Los efectos adversos metabólicos que se han reportado en menos del 1% de los pacientes que recibieron Olanzapina intramuscular en ensayos clínicos a corto plazo, incluyen aumento de las concentraciones de creatina fosfoquinasa serica, deshidratación, e hiperpotasemia; Sin embargo, una relación causal resta para ser establecida. Efectos GI: Sequedad de la boca y estreñimiento, ocurren en cerca del 9%, dispepsia en 7%, vómitos en alrededor del 4%, y aumento del apetito en aproximadamente el 3% de los pacientes que utilizaron Olanzapina por vía oral a corto plazo en los ensayos clínicos controlados. Flatulencia, aumento de la salivación y sed se han notificado en al menos 1% de los pacientes que tomaron Olanzapina oral en ensayos clínicos a corto plazo. Disfagia: Esofagitis, impactación fecal, incontinencia fecal, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, melena, ulceración de la boca, náuseas y vómitos, moniliasis oral, absceso periodontal, hemorragia rectal, estomatitis, edema lingual y caries dental se han reportado en menos del 1% de los pacientes tratados con Olanzapina; estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos al fármaco. Aftas, enteritis, eructos, úlcera esofágica, glositis, íleo, obstrucción intestinal y decoloración de la lengua han sido reportados en menos del 0.1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en ensayos clínicos a corto plazo, aunque una relación causal con la droga todavía falta por determinar. Efectos respiratorios: La rinitis se produjo en torno al 7%, en el aumento de la tos en alrededor del 6%, y faringitis en un 4% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en un estudio a corto plazo. Se ha reportado disnea en al menos 1% de los pacientes que recibieron Olanzapina. Apnea, asma, epistaxis, hemoptisis, hiperventilación, hipoxia, laringitis y alteraciones de la voz, se han reportado en menos del 1% de los pacientes tratados con Olanzapina; estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos al fármaco. Además, disnea e hiperventilación que parecían estar relacionados con la dosis, se han reportado juntas en los pacientes tratados con Olanzapina. Se ha reportado atelectasia, hipoventilación, edema pulmonar y estridor en menos del 0.1% de los pacientes que recibieron Olanzapina, sin embargo, una relación causal con el fármaco no se ha establecido claramente. Se presenta Insuficiencia respiratoria en un individuo geriátrico con enfermedad pulmonar crónica, que recibía tratamiento con Olanzapina aunque no claramente establecido, Se sugirió que la insuficiencia respiratoria se debe al menos en parte, al efecto sedante del fármaco. Reacciones dermatológicas y reacciones de sensibilidad: Sudoración ha sido reportada en menos del 1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral. Alopecia, dermatitis por contacto, piel seca, eczema, erupción maculopapular, reacción de fotosensibilidad, prurito, seborrea, decoloración de piel (hiperpigmentación), úlcera, urticaria y erupción vesículosa, se han reportado en menos del 1% de los pacientes tratados con Olanzapina; estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos al fármaco. Hirsutismo y erupción pustular, fueron comunicados en menos del 0.1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral, sin embargo, una relación causal con el fármaco no se ha establecido claramente. Reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción

16 anafiláctica, angioedema, prurito, urticaria) han sido informados durante la vigilancia post- comercialización de Olanzapina. Además, un síndrome de hipersensibilidad que consiste en una erupción pruriginosa severa y generalizada, fiebre, eosinofilia y hepatitis tóxica, ha sido reportada en al menos un paciente en tratamiento con Olanzapina, las manifestaciones mejoran después de la supresión de la droga. Los resultados de la biopsia hepática y de la piel, sugieren síndrome de hipersensibilidad causado por Olanzapina. Xantomas eruptivos, que se asocian con hiperlipidemia, se han producido en varios pacientes que reciben tratamiento con Olanzapina. Vasculitis leucocitoclástica también ha sido reportada en un paciente geriátrico que recibe Olanzapina y warfarina al mismo tiempo, la vasculitis mejora después de la supresión de Olanzapina en este paciente, no obstante, recurrió cuando el fármaco se volvió a introducir posteriormente. Efectos genitourinarios: Incontinencia urinaria e infección del tracto urinario, han sido notificadas en aproximadamente el 2% y vaginitis se ha reportado en al menos 1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en ensayos clínicos controlados a corto plazo. Eyaculacion anormal, amenorrea, dolor en los senos, cistitis, disminución de la menstruación, disuria, lactancia femenina, glucosuria, ginecomastia y hematuria se han reportado en menos del 1% de los pacientes tratados con Olanzapina; estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos al fármaco. Impotencia, menorragia, metrorragia, poliuria, síndrome premenstrual, piuria, frecuencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, micción alterada, fibromas uterinos y hemorragia vaginal se han reportado en menos del 1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en estudios clínicos a corto plazo, sin embargo, una relación causal con el medicamento aún está por establecerse. Albuminuria, agrandamiento de las mamas, mastitis y oliguria se han reportado en menos del 0.1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral, sin embargo, estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos a la droga. El priapismo también se ha descrito en varios pacientes del sexo masculino y al menos un caso de priapismo del clítoris se ha informado en un paciente de sexo femenino. El efecto bloqueador α- adrenérgico de Olanzapina, parece ser responsable de este efecto adverso poco frecuente pero potencialmente grave que requiere atención médica inmediata para prevenir las consecuencias a largo plazo, tales como la disfunción eréctil. Efectos músculo- esqueléticos: Se ha reportado dolor en las articulaciones, dolor de espalda y extremidades (que no es común) en el 5%, y rigidez en las articulaciones y espasmos musculares en más del 1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral; también se han reportado contracciones musculares en menos del 1% de los pacientes que recibieron Olanzapina en ensayos clínicos controlados a corto plazo. Se han reportado artritis, artrosis, calambres en las piernas y miastenia en menos del 1% de los pacientes tratados con Olanzapina; estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos al fármaco. Se han reportado dolor en los huesos, bursitis, miopatía, osteoporosis y artritis reumatoide en menos del 0.1% de los pacientes que toman Olanzapina por vía oral, sin embargo, no ha sido claramente establecida una relación causal con el fármaco. Rabdomiólisis: También se ha descrito raramente en los pacientes tratados con Olanzapina y puede ser vista como una de las manifestaciones clínicas del SNM.

17 Efectos oculares y óticos: Ambliopía Se ha informado en un 3% de los pacientes, y la conjuntivitis ha sido reportada en por lo menos el 1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en ensayos clínicos a corto plazo. Sin embargo, un relación causal con el fármaco para estos efectos todavía esta por determinarse. Defectos de acomodación, blefaritis, catarata, sordera, diplopía, ojos secos, dolor de oído, Hemorragia del Ojo, inflamación de los ojos, dolor ocular, anomalía del músculo ocular y tinnitus se han reportado en menos del 1% de los pacientes tratados con Olanzapina; estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos al fármaco. Además, la lesión corneal, glaucoma, queratoconjuntivitis, hipopigmentación macular, miosis, midriasis y depósitos de pigmento en el cristalino del ojo se han reportado en menos del 0.1% de los pacientes con Olanzapina por vía oral, sin embargo, una relación causal con el fármaco no se ha establecido claramente. Efectos hematológicos: Debido a la preocupación acerca de la neutropenia asociada con otros agentes psicotrópicos (por ejemplo, clozapina) y el hallazgo de leucopenia asociada con la administración de Olanzapina en varios modelos animales, los parámetros hematológicos fueron evaluados cuidadosamente durante ensayos clínicos previos a la comercialización con Olanzapina. No hubo indicios de un riesgo de neutropenia clínicamente importante en los pacientes tratados con Olanzapina en la base de datos previa a la comercialización de la droga. Equimosis ha sido reportada en el 5% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en ensayos clínicos a corto plazo. Sin embargo, una relación causal con el medicamento aún está por establecerse. Leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía y trombocitopenia se han reportado en menos del 1% los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral, sin embargo, una relación causal con el medicamento queda por establecerse. Durante los ensayos clínicos previos a la comercialización, la elevación asintomática del recuento de eosinófilos en aproximadamente el 0.3% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral. Además, la anemia normocítica y trombocitemia se han reportado en menos del 0.1% de los pacientes que recibieron por vía oral Olanzapina, sin embargo, una relación causal con el fármaco no se ha establecido claramente. Otros efectos adversos: Lesiones accidentales han sido reportadas en aproximadamente 12% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en ensayos controlados a corto plazo. Fiebre ha sido reportada en aproximadamente 6% de los pacientes tomando Olanzapina por vía oral. Dolor dental y síndrome gripal se han notificado en al menos 1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral en ensayos clínicos a corto plazo, sin embargo, una relación causal con la droga todavía esta por determinarse. Agrandamiento del abdomen, escalofríos, edema facial, lesiones intencionales, malestar general, moniliasis, dolor de cuello, rigidez de cuello, dolor pélvico y alteración del gusto se han reportado en menos del 1% de los pacientes tratados con Olanzapina por vía oral; estos efectos adversos no han sido definitivamente atribuidos a la droga. Además, escalofríos con fiebre, efecto de resaca y muerte súbita se han reportado en menos del 0.1% de los pacientes que recibieron Olanzapina por vía oral. Sin embargo, una relación causal con el fármaco no se ha establecido claramente. La pancreatitis, la cual ha sido fatal en algunos casos, rara vez ha ocurrido en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo Olanzapina, clozapina y risperidona. En la mayoría de estos casos, la pancreatitis se

18 desarrolla dentro de los 6 meses de iniciar el tratamiento antipsicótico atípico. Aunque el mecanismo exacto de este efecto aún está por establecerse, se ha sugerido que podría deberse al menos en parte a los efectos adversos y efectos metabólicos asociados con estos medicamentos. 10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO. Medicamentos que afectan las enzimas microsomales hepáticas: OXATECH es un sustrato del citocromo P- 450 (CYP) y la isoenzima 1A2. La administración concomitante de fármacos que inducen las enzimas CYP1A2 o Glucuronil transferasa (Carbamazepina, Omeprazol, Rifampicina) pueden causar un aumento de las concentraciones de OXATECH. Los inhibidores del CYP1A2 (Fluvoxamina) pueden inhibir potencialmente la depuración de OXATECH. A pesar de que OXATECH es metabolizado por múltiples sistemas enzimáticos, la inducción o la inhibición de una sola enzima, puede alterar sensiblemente la depuración de OXATECH. Por lo tanto, un aumento o disminución de la dosis de OXATECH puede ser necesario durante la administración concomitante de OXATECH con medicamentos específicos que induzcan o inhiben el metabolismo de OXATECH, respectivamente. Carbamazepina: La terapia con Carbamazepina (200 mg dos veces al día durante 2 semanas) causa un aumento de aproximadamente el 50% en la depuración de una sola dosis de 10 mg de Olanzapina. Se establece que dosis más altas de Carbamazepina pueden causar un incremento aún mayor en la depuración de Olanzapina. El aumento de la depuración de Olanzapina, es probablemente causado por la Carbamazepina inducida por la actividad CYP1A2. Inhibidores selectivos de recaptura de serotonina: La administración concomitante de Fluoxetina (60 mg como dosis única o de 60 mg al día durante 8 días) con una sola dosis de 5 mg de Olanzapina por vía oral provocó un pequeño aumento en las concentraciones pico plasmáticas de Olanzapina (un promedio de 16%) y un ligero descenso (un promedio de 16%) en la eliminación de Olanzapina, la vida media de eliminación no se vio afectada considerablemente. Fluoxetina Es un inhibidor del CYP2D6, y por lo tanto puede afectar al metabolismo de Olanzapina. Aunque los cambios en la farmacocinética son estadísticamente significativos cuando OXATECH y Fluoxetina se dan al mismo tiempo, es poco probable que los cambios sean clínicamente importantes en comparación con la variabilidad global observada entre los individuos, por lo tanto, la dosis de rutina y el ajuste de la dosis no es recomendable. Fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2, ha demostrado que disminuye la apuración de Olanzapina, que es metabolizada por el CYP1A2, hay alguna evidencia de que la fluvoxamina inducida por la inhibición de CYP1A2 depende de la dosis. En un estudio farmacocinético, las concentraciones máximas en el plasma de Olanzapina aumentaron en un promedio de 54 y el 77% y el área bajo la curva de concentración plasmática- tiempo (AUC) se incrementó en un promedio de 52 y 108% en mujeres no fumadoras y fumadores de sexo masculino, respectivamente, cuando fluvoxamina y Olanzapina se administraron de forma concomitante. Los síntomas de toxicidad por Olanzapina también han sido reportados en al menos un paciente durante el tratamiento combinado.

19 Se ha llegado a determinar que una dosis de Olanzapina inferior, debe considerarse en pacientes que reciben tratamiento concomitante con fluvoxamina. Datos preliminares indican que la administración concurrente de fluvoxamina, podría utilizarse en beneficio terapéutico a través de la reducción de la dosis diaria de Olanzapina y con ello el costo de la terapia; más estudios controlados son necesarios para evaluar más a fondo este planteamiento. Aunque la terapia combinada con OXATECH y fluvoxamina en general, ha sido bien tolerada y puede estar asociada con un beneficio clínico, algunos médicos recomiendan que deba tenerse precaución y vigilancia en las concentraciones plasmáticas de OXATECH en pacientes que reciben estos fármacos simultáneamente. Los resultados preliminares de un servicio de monitorización terapéutica sugieren que la administración concomitante de Sertralina y OXATECH, no afecta sustancialmente a la farmacocinética de la Olanzapina. Warfarina: La administración concomitante de una dosis única de 20 mg de warfarina (que tiene una potencial interacción CYP2C9) y una sola dosis oral de 10 mg de OXATECH no altera de manera importante la farmacocinética de Olanzapina. Fármacos metabolizados por las enzimas microsomales hepáticas: Los estudios in Vitro utilizando microsomas de hígado humano sugieren que Olanzapina tiene poco potencial para inhibir el metabolismo de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A sustratos. Por lo tanto, las interacciones clínicamente importantes entre Olanzapina y fármacos que se metabolizan por estas isoenzimas, se considera poco probable. Levodopa y agonistas de la dopamina: OXATECH puede antagonizar los efectos de la Levodopa y los agonistas de la dopamina. Lamotrigina: En un estudio de dosis múltiples en individuos sanos, la farmacocinética de Olanzapina y lamotrigina no se vieron afectados considerablemente cuando los fármacos se administran de forma concomitante. En otro estudio de dosis múltiple realizado en voluntarios sanos, Olanzapina no altera de manera importante la farmacocinética de lamotrigina cuando los fármacos se administraron al mismo tiempo. Sin embargo, el tiempo para alcanzar concentraciones plasmáticas máximas de lamotrigina se prolongó considerablemente en este estudio, posiblemente debido a la actividad anticolinérgica de Olanzapina. La tolerabilidad de esta combinación resultó ser similar a la de Olanzapina sola, con leves efectos sedantes reportados en algunos pacientes tratados con medicamentos al mismo tiempo. A pesar de que un ajuste de dosis de rutina no parece ser necesario cuando Olanzapina y lamotrigina se dan al mismo tiempo, el ajuste en dosis de lamotrigina puede ser necesario en algunos pacientes por razones terapéuticas, cuando La terapia con OXATECH se inicia o se suspende. Además, la supervisión cuidadosa de los pacientes que recibieron altas dosis de Olanzapina y lamotrigina ha sido recomendada por algunos clínicos.

20 Otros agentes del SNC y alcohol: Debido a las acciones prominentes del SNC producidas por OXATECH, se debe tener precaución cuando se administra de forma concomitante con otros fármacos de acción central y el alcohol. Se afirma también que el uso concomitante de Olanzapina con agentes del SNC que se asocian con hipotensión (por ejemplo, diazepam) puede potenciar la hipotensión ortostática asociada con Olanzapina. Las benzodiazepinas: Debido a las acciones prominentes del SNC producidas por OXATECH, se indica que debe tenerse precaución cuando OXATECH se administre concomitantemente con benzodiazepinas. Se afirma también que el uso concomitante de OXATECH y diazepam u otras benzodiazepinas que se asocian con hipotensión, Olanzapina puede potenciar la hipotensión ortostática, sin embargo la administración de dosis múltiples de Olanzapina no modificó sustancialmente la farmacocinética de diazepam o su metabolito activo metabolito N- desmetildiazepam. La farmacocinética de Olanzapina, Lorazepam no conjugado, y lorazepam total no fueron afectados de manera sustancial al lorazepam IM (2 mg) que se administró una hora después de Olanzapina (5 mg), sin embargo, se observo un incremento de la somnolencia en la presente combinación. El uso concomitante de OXATECH en relación con las benzodiazepinas parenterales, no ha sido adecuadamente estudiado hasta la fecha y por lo tanto no es recomendable. Si se considera la terapia con Olanzapina en combinación con una benzodiazepina parenteral, el estado clínico del el paciente debe ser evaluado cuidadosamente para la sedación excesiva y depresión cardiorrespiratoria. Antidepresivos tricíclicos: La administración de dosis únicas de Olanzapina no afecta sustancialmente a la farmacocinética de Imipramina o su metabolito activo desipramina. Litio: Múltiples dosis de Olanzapina (10 mg durante 8 días) no afectó la farmacocinética de una sola dosis de litio. Aunque Olanzapina y la terapia combinada de litio por lo general ha sido bien tolerada en estudios clínicos controlados, se han reportado casos raros casos de toxicidad por litio aparente y los efectos adversos extrapiramidales, incluyendo crisis oculógiras en los pacientes que reciben estos medicamentos al mismo tiempo, el mecanismo (s) para este fármaco y su potencial interacción, esta todavía por determinarse. El ajuste de la dosis de litio no es necesario durante la administración de OXATECH concurrente. Ácido valproico: En estudios in Vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican que Olanzapina tiene poco potencial para inhibir la principal vía metabólica (glucuronidación) de ácido valproico. Además, Acido valproico tiene poco efecto potencial sobre el metabolismo de Olanzapina in Vitro. En un estudio farmacocinético, la administración de Olanzapina (10 mg al día durante 2 semanas) no afectó las concentraciones plasmáticas del ácido valproico. Sin embargo, se han reportado disminuciones importantes de las concentraciones plasmáticas de Olanzapina en algunos pacientes tras el inicio de valproato en pacientes que están recibiendo Olanzapina, se sugirió que la inducción de las enzimas hepáticas responsables del metabolismo de Olanzapina por valproato pueden haber sido responsables de estos hallazgos.