Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad del fingolimod para esclerosis múltiple

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1 Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad del fingolimod para esclerosis múltiple Evaluación de Tecnologías Sanitarias IERSESIS Marzo 2014

2 1. Información General del Informe 1.1. Título del proyecto de evaluación Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad del fingolimod para esclerosis múltiple Número de identificación IERSESIS Tipo de evaluación Informe de evaluación rápida de seguridad y efectividad de medicamento Entidad gubernamental que solicita la evaluación de la tecnología Hospital Arzobispo Loayza Equipo de trabajo 1. Marianela Silva Chicoma. Médico Supervisor. Gerencia de Riesgos y Evaluación de las Prestaciones. Datos de Contacto: Nombre: Marianela Silva Chicoma Dirección: Carlos Gonzáles 212 Urb. Maranga, San Miguel, Lima, Perú msilva@sis.gob.pe 2. Nilda Terrones Valera. Gerente de Riesgos y Evaluación de las Prestaciones. Datos de Contacto: Nombre: Nilda Terrones Valera Dirección: Carlos Gonzáles 212 Urb. Maranga, San Miguel, Lima, Perú nterrones@sis.gob.pe 1.6. Rol de funciones de los participantes 1. Marianela Silva Chicoma Función en el Proyecto: Líder de la ET. 2. Nilda Terrones Valera Función en el Proyecto: Revisor de la ET Declaración de conflictos de interés No se adjunta. 2

3 2. Resumen para el tomador de decisiones Los desarrolladores de la ET prepararon el siguiente marco de trabajo EtD para informar al tomador de decisión los resultados de la evaluación de seguridad y efectividad del fingolimod para la esclerosis múltiple Título: Informe de evaluación rápida de tecnología sobre la seguridad y efectividad del fingolimod para la esclerosis múltiple De la evidencia a las decisiones de cobertura resumen para el tomador de decisiones GRADE Decide. Interactive Evidence to Decision Framework. No author No date No version name Preguntas que orientaron esta evaluación de tecnología Problema: Cuál es la seguridad y efectividad del fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple? Población : Pacientes con eslerosis múltiple Intervención : Fingolimod 0.5 mg Comparador : Placebo Resultados : Efectividad Tasa anual de recaídas Seguridad Reacciones adversas Perspectiva : Financiador 2.3. Antecedentes Definición de la condición La esclerosis múltiple (EM), es una enfermedad autoinmune, crónica, inflamatoria, desmielinizante del sistema nervioso central (SNC) que se presenta en individuos genéticamente susceptibles y que involucra a factores inmunológicos como anticuerpos, complementos, mediadores de la respuesta innata. Es considerada dentro de las enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas, y constituye una de las causas más frecuentes de discapacidad neurológica en adultos jóvenes. El signo principal en la EM son las placas de desmielinización en la sustancia blanca del SNC, que son áreas bien delimitadas con pocas células y pérdidas de mielina, preservación relativa de los axones y gliosis, con una mayor predilección por los nervios ópticos, la sustancia periventricular, del tallo encefálico, cerebelo y medula espinal, que generalmente rodean a uno o varios vasos de mediano calibre. (1) 3

4 Importancia del problema en términos de indicadores de frecuencia absoluta (número de casos por año) o relativos (prevalencia o incidencia). En el mundo existen aproximadamente 2.5 millones de personas con EM. Tiene una incidencia aproximada de 7 en habitantes por año, una prevalencia de 120 por habitantes y un riesgo de presentar EM a lo largo de la vida de 1 en 400. Se presenta predominantemente en individuos caucásicos. La edad promedio de inicio de la enfermedad es entre los 20 y 50 años presentando un pico alrededor de los 30. La sobrevida de los pacientes con EM es en promedio de 35 años después del inicio de la enfermedad, con 76.2% a los 25 años. El pico de mortalidad se ubica entre los 55 y 64 años de edad. Existen de fuertes elementos geográficos en la enfermedad y que la frecuencia de EM varía según regiones aumentando con la distancia entre el ecuador y ambos hemisferios. La EM se encuentra de media estimada en ratio de hombre/mujer en 0.5, es decir, 2 mujeres por cada hombre. La edad media de aparición de los primeros síntomas de EM es de 29,2 años de edad. Existen tres formas principales de EM: la recurrenteremitente (EMRR), la progresiva primaria (EMPP) y la progresiva secundaria (EMPS). El 80% de los pacientes presentan al inicio la EMRR y dentro de los 10 a 15 años el 50% aproximadamente desarrolla la forma SP de EM. En el 20% de los casos ocurre un curso progresivo desde el comienzo (EMPP) afectando la médula espinal, y con menor frecuencia, el nervio óptico, cerebro y cerebelo. Los pacientes con EMRR presentan una progresión de la discapacidad más lenta que los que comienzan la enfermedad con la forma progresiva primaria. A lo largo de su evolución, la EM produce un grado creciente de discapacidad con importantes repercusiones en la calidad de vida y productividad de los pacientes, estimándose que la mitad de los pacientes abandonan su trabajo al cabo de 10 años del diagnóstico. Incluso en fases iniciales la enfermedad tiene un impacto importante en los pacientes, afectando a su estado de ánimo y limitando su capacidad profesional y sus relaciones sociales y familiares. El pronóstico se relaciona habitualmente a la forma de EM con la que el individuo debuta y los síntomas acompañantes. Éste es relativamente bueno cuando los síntomas visuales y sensoriales dominan el curso de la enfermedad en adultos, y hay recuperación completa de episodios individuales. Por el contrario, el compromiso motor sobre todo la alteración de la coordinación o el equilibrio, presentan un pronóstico menos favorable. (2) Como se hace el diagnóstico de la condición. Generalmente se manifiesta por un inicio en brotes caracterizados por signos clínicos de disfunción neurológica de diversa localización: trastornos visuales, alteraciones de la deambulación, fatiga, trastornos sensitivos, problemas urinarios, y otros. Los pacientes presentan una recuperación total o parcial entre los ataques. Al cabo de los años, en aproximadamente la mitad de los pacientes, evoluciona de una forma en brotes a una fase progresiva caracterizada por una degeneración neurológica progresiva con o sin brotes añadidos. Un pequeño porcentaje de los pacientes puede presentar un cuadro progresivo desde el inicio de la enfermedad. (2) El diagnóstico de la esclerosis múltiple debe fundamentarse en el hallazgo de lesiones de la sustancia blanca que se diseminan a través del espacio y del tiempo, basados en criterio clínicos, radiológicos y de laboratorio, no existiendo otra explicación para tales 4

5 hallazgos. En el 85% de los casos, la enfermedad se inicia en forma recurrenteremitente, con síntomas localizados en el cerebro, nervio óptico o médula espinal. El más más reciente set de criterios diagnósticos para la esclerosis múltiple corresponde a la revisión del año 2005, de los criterios de Mc Donald. Los criterios de Mc Donald permiten el diagnóstico basado en la presentación clínica, sólo si hay evidencia de que al menos dos lesiones puedan ser identificadas. La definición de un ataque o brote es generalmente aceptado como el desarrollo de síntomas neurológicos, probablemente causados por una lesión desmielinizante inflamatoria, que duran al menos 24 horas y que son comprobables objetivamente. Dado que en etapas precoces de la enfermedad muchos pacientes no cumplen con estos criterios clínicos, los criterios de McDonald permiten la ayuda de test auxiliares, como la resonancia magnética, el estudio de líquido cefalorraquídeo y los potenciales evocados visuales. (3) Precio de la tecnología. Fingolimod es un modulador del receptor de la esfingosina 1fosfato. Es metabolizado por la enzima esfingosina quinasa dando lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. A concentraciones nanomolares ínfimas fingolimod fosfato se une al receptor 1 de la esfingosina 1fosfato (S1P) localizado en los linfocitos, y fácilmente atraviesa la barrerra hematoencefálica para unirse al receptor S1P1 localizado en las células neurales del sistema nervioso central (SNC). Al actuar como un antagonista funcional del receptor S1P en los linfocitos, fingolimod fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los ganglios linfáticos, causando una redistribución y no una disminución de los linfocitos. (4) Tabla 1 Precio reportado por DIGEMID N Nombre Comercial Presentación CÓDIGO SISMED Precio Fuente 1 Gilenya Cápsula 0.5 mg S/ Hospital Nacional Arzobispo Loayza Problema de política pública a resolver con el informe. La esclerosis múltiple tiene un profundo impacto en las funciones sociales de los pacientes y en el bienestar de sus familias. Diversos grados de menoscabo funcional acompañan generalmente a la EM. Debido a que la aparición es generalmente alrededor de los 30 años de edad, la pérdida de productividad en las personas puede ser significativa. Dicha declinación funcional a menudo interfiere con las oportunidades que tienen las personas con EM para desempeñar sus papeles tradicionales. Por ejemplo, la discapacidad física complicada por la fatiga, la depresión y posiblemente el deterioro cognitivo contribuye al desempleo, cuya tasa puede alcanzar hasta 70% entre las personas con EM. Estas, frecuentemente reciben beneficios por discapacidad y bienestar social en reemplazo de los ingresos perdidos. Los pacientes utilizan los recursos de atención médica con mayor frecuencia que la población general. Junto con los miembros de su familia, también soportan una carga financiera relacionada con los 5

6 ajustes que hay hacer en el hogar, los arreglos para el transporte, y la necesidad de servicios personales adicionales. (5) 2.4. Marco de trabajo DECIDE EtD (evidencia para las decisiones) Los juicios que se presentan a continuación fueron elaborados mediante un consenso informal, empleando la herramienta ietd (interactive Evidence to Decisión frameworks), propuesta por el proyecto DECIDE (Developing and Evaluating Communication Strategies to Support Informed Decisions and Practices Based on Evidence) en el formato de decisiones de cobertura. EVALUACIÓN a. Problema Es éste problema una prioridad? Juicio Desconocido Varía No No X Sí Sí Búsqueda de la evidencia En el mundo existen aproximadamente 2.5 millones de personas con EM. Tiene una incidencia aproximada de 7 en habitantes por año, una prevalencia de 120 por habitantes y un riesgo de presentar EM a lo largo de la vida de 1 en 400. Se presenta predominantemente en individuos caucásicos. La edad promedio de inicio de la enfermedad es entre los 20 y 50 años presentando un pico alrededor de los 30. La expectativa de vida es de por lo menos 25 años desde el inicio de la enfermedad siendo la causa de la muerte, en la mayoría de los casos, no relacionada a la misma. La EM se encuentra de media estimada en ratio de hombre/mujer en 0.5, es decir, 2 mujeres por cada hombre. La edad media de aparición de los primeros síntomas de EM es de 29,2 años de edad. (2) Consideraciones adicionales: La información nacional sobre esta enfermedad es muy escasa, aunque en un estudio publicado por la Universidad Peruana Cayetano Heredia se describe a la forma Recurrente Remitente (RR) como la más frecuente y el predominio femenino en una relación 2 a 1. La prevalencia de esclerosis múltiple para la ciudad de Lima de 7.69 x habitantes (intervalo de confianza al 95 % 7,09 a 8,30). (6) b. Efectos Deseables: Qué tan sustanciales son los efectos anticipados deseables? Juicio X Desconocido Varía Trivial Pequeño Moderado Grande 6

7 Búsqueda de la evidencia La tasa anual de recaídas fue significativamente menor en ambos grupos que recibieron fingolimod 0,20 (intervalo de confianza del 95 % IC [0.16 a 0.26] en el grupo de 1,25 mg y 0,16 (95 % IC [ ] ) en el Tratado con 0,5 mg. Hallazgos de resonancia magnética apoyaron estos resultados. No se observaron diferencias entre los grupos de estudio con respecto a la progresión de la discapacidad. (7) c. Efectos indeseables Qué tan sustanciales son los efectos anticipados no deseables? Juicio X Desconocido Varía Grande Moderado Pequeño Trivial Búsqueda de la evidencia Dos infecciones fatales ocurrieron en el grupo que recibió dosis de 1,25 mg de fingolimod: varicela zoster diseminada primaria y encefalitis por herpes simple. Otros eventos adversos en los pacientes tratados con fingolimod fueron herpes virus no fatal, infecciones, bradicardia y bloqueo auriculoventricular, hipertensión, edema macular, elevación de niveles de enzimas hepáticas y cáncer de piel. Volumen macular aumentó en una media de mm 3 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,0170,033, p <0,001) en los pacientes con EM que iniciaron fingolimod durante un tiempo medio de seguimiento de 5 meses. Volumen macular no cambió significativamente durante un tiempo medio de seguimiento de 6 meses en un grupo de comparación de pacientes con EM no tratados con fingolimod (cambio de 0,003 mm 3, IC 95%: 0,009 a 0,004 significar, p = 0,47). En general, 74% de los ojos en el grupo tratado con fingolimod mostró un aumento en el volumen macular vs 37% de los ojos en el grupo de comparación. (7) (8) d. Confiabilidad de la evidencia Cuál es la confiabilidad de la evidencia sobre los efectos deseables? Juicio No se incluyen estudios Muy baja Baja Moderada Alta X Resultado Importancia Relativa Calidad de la evidencia Tasa anual de recaídas Crítico Moderada Reacciones adversas Crítico Moderada 7

8 e. Balance de efectos El balance entre efectos deseables y no deseables favorece a la intervención o la comparación? Juicio Desconocido Varía Favorece a la comparación favorece a la comparación No favorece a la intervención ni a la comparación X favorece a la intervención Favorece a la intervención De acuerdo a las medidas de eficacia reportadas se define el balance de efectos (esto con sustento en los efectos anticipados deseables para las condiciones evaluadas) como que probablemente favorece a la intervención. 8

9 3. Conclusiones a. Resumen de juicios a. Problema b. Efectos deseables c. Efectos no deseables d. Confiabilidad de la evidencia e. Balance de efectos Desconocido Desconocido Desconocido No se incluyen estudios Desconocido Varía Varía Varía Muy baja Varía No Trivial Grande Baja Favorece al comparador No Pequeño 3 Moderado 2 Moderada favorece al comparador 2 Sí 2 Moderado Pequeño Alta No favorece al comparador ni a la intervención Sí Grande Trivial 2 favorece a la intervención Favorece a la intervención b. Tipo de decisión Juicio No cubrir Cubrir con negociación de precios Cubrir con generación de evidencia Cobertura con restricciones x Cubrir Justificación x x Problema Efectos deseables Efectos indeseables Certeza de la evidencia Balance de efectos Efectos deseables Como resultado de la utilización de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple se observó mejoras la tasa anual de recaídas. Balance de efectos De acuerdo a las medidas de eficacia reportadas se define el balance de efectos (esto con sustento en los efectos anticipados deseables para la condición evaluada) como que probablemente favorece a la intervención. 9

10 Referencias 1. Nolan R, Gelfand JM, Green AJ. Fingolimod treatment in multiple sclerosis leads to increased macular volume. Neurology 2013; 80(2): (accessed Marzo 2014). 2. Grupo de trabajo de la Guía de práctica clínica sobre la atención a las personas con esclerosis múltiple. AIAQS y FEM/Cemcat, coordinadores. Guía de práctica clínica sobre la atención a las personas con esclerosis múltiple. Barcelona: Agència d Informació, Avaluació i Qualitat en Salut. Servei Català de la Salut. Departament de Salut. Generalitat de Catalunya; (accessed Marzo 2014). 3. Ministerio de Salud de Chile Subsecretaria de Salud Pública. Guía Clínica Esclerosis Múltiple. Santiago: Minsal; (accessed Marzo 2014). 4. European Medicines Agency. Gilenya. Ficha técnica o resumen de las características del producto. Londres: European Medicines Agency; Product_Information/human/002202/WC pdf (accessed Marzo 2014). 5. Organización Mundial de la Salud. Trastornos Neurológicos: Un Enfoque de Salud Pública. Estados Unidos de América: Organización Mundial de la Salud; (accessed Marzo 2014). 6. Vizcarra D, Kawano J, Castañeda C, Chereque A, Tipismana M, Bernabé A, Juárez A. Prevalencia de Esclerosis Múltiple en Lima Perú. Revista Médica Herediana 2009; 20(3): (accessed Marzo 2014). 7. Kappos L, Radue EW, O'Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, ZhangAuberson L, Burtin P. A PlaceboControlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. Engl J Med 2006; 355(11): (accessed Marzo 2014). 8. Nolan R, Gelfand JM, Green AJ. Fingolimod treatment in multiple sclerosis leads to increased macular volume. Neurology 2013; 80(2): (accessed Marzo 2014). 10

11 Anexos. Anexo 1. Formulario de declaración de intereses Anexo 2. Condiciones de uso de tecnología 11

12 Anexo 1. Formulario de declaración de intereses Tiene usted o alguien de su familia algún interés financiero o de otro tipo en cualquier fabricante o proveedor de productos farmacéuticos que pueda constituir un conflicto de intereses, ya sea real, potencial o aparente? Señale por favor la respuesta pertinente: Sí No Ha trabajado en los últimos cuatro años o ha tenido algún otro tipo de relación profesional con alguna organización que sea fabricante o proveedor de productos farmacéuticos o que represente a este tipo de organizaciones? Señale por favor la respuesta pertinente: Sí No Si contestó Sí a cualquiera de las dos preguntas anteriores, describa por favor su situación en el recuadro siguiente: Tipo de interés: por ejemplo, patentes, acciones, empleo, asociación, pagos Nombre de la entidad comercial: Es propiedad suya, de su familia o de su unidad de trabajo? Se trata de un interés en vigor? (En caso contrario, señale el año en que dejó de tener vigencia) *No es necesario declarar las cantidades. Existe alguna otra circunstancia que pueda afectar, o que pueda percibirse que afecta a su objetividad o independencia en el desempeño de sus funciones en el CFT? Declaro por la presente que la información proporcionada es cierta y que no tengo conocimiento de ninguna otra circunstancia que constituya un conflicto de intereses, ya sea efectivo, potencial o aparente. Me comprometo a informarles de cualquier cambio en las anteriores circunstancias. Firma Fecha

13 Tipo de intereses financieros o de otro tipo Cualquier pago por el resultado del trabajo o de una investigación o de subvenciones para formación recibido en los últimos cuatro años de cualquier entidad comercial que tenga interés comercial en este trabajo. Derechos en vigor sobre una sustancia, técnica o proceso (por ejemplo, la propiedad de una patente) que en este trabajo se esté analizando. Intereses financieros en vigor (por ejemplo, acciones o bonos) correspondientes a una entidad comercial que tenga interés comercial en las reuniones o actividades de este trabajo. Está exenta la propiedad de acciones gestionadas por medio de fondos mutuos de inversión y otros tipos de fondos de inversión colectiva en los que el propietario no controla la selección de las acciones. Cualquier empleo, consultoría, cargo de dirección, u otro cargo ejercido en los últimos cuatro años o que esté negociando actualmente, sea o no remunerado, en cualquier entidad comercial (por ejemplo, una empresa farmacéutica) que tenga interés comercial en las actividades de trabajo.

14 Anexo 2 CONDICIONES DE USO DE TECNOLOGÍA El asegurado SIS a ser considerado para recibir fingolimod, debe cumplir con las siguientes condiciones 1,2, las cuales serán acreditadas por el profesional responsable de la atención de salud en cada caso específico y serán verificadas por el supervisor SIS: Previo al uso de la tecnología Diagnóstico/condición de salud (CIE10) Grupo etario y sexo Criterio para emplear la tecnología (clínico, laboratorial, imagenológico u otro de considerar) Posterior al uso de la tecnología Criterios de seguimiento a la evolución del paciente (clínico, laboratorial, imagenológico u otro de considerar) Esclerosis múltiple (G35) Todas las edades y ambos sexos. En pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente que no responde a tratamiento primario y en pacientes con formas de esclerosis múltiple remitente recurrente agresicas que no han recibido ningún tratamiento modificador del curso de la enfermedad previamente, se recomienda el tratamiento con fingolimod. Antes de administrar la primera dosis de fingolimd, se debe realizar un electrocardiograma, mediciones de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca. Si el paciente no presenta síntomas de alteración de la frecuencia cardiaca durante la monitorización se puede dar de alta, de lo contrario, se de prolongar el tiempo de monitorización. Se ha reportado casos de infección primaria por el virus varicela zoster en pacientes sin historia de infección pasada ni de vacunación previa, lo cual hace recomedable la comprobación del estado inmune previo al inicio del tratamiento. En pacientes con esclerosis múltiple que presentan un brote discapacitante, se recomienda el tratamiento con metilprednisolona durante 3 o 5 días consecutivos para disminuir su duración, que permira un mejor control de los síntomas. Valorar la persistencia de actividad clínica y radiológica de tratamiento y revisar la eficacia del tratamiento. En pacientes con esclerosis múltiple que presentan un brote discapacitante, se recomienda valorar la conveniencia de iniciar tratamiento rehabilitador multidisciplinar si persisten síntomas tras el tratamiento farmacológico. Tiempo de reevaluación del paciente Debe realizarse un seguimiento cada 3 meses.

15 Resultados esperados Disminución de frecuencia de brotes y enlentecer el aumento de la discapacidad. 1 Ministerio de Salud. Guía Clínica. Esclerosis Múltiple Recurrente. Santiago: Minsal; (accessed Setiembre 2016). 2 Ministerio de Salud y Protección Social Colciencias. Guía de Práctica Clínica para la prevención, diagnóstico, tratamiento y rehabilitación de Fibrosis Quística. Bogotá: Ministerio de Salud y Protección Social Colciencias; df (accessed Agosto 2016).